Sovaldi - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50 % ингибицию (IC₅₀).

Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.

Фармакодинамика:

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1а, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения EC₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014 - 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС₅₀± SD софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068 ± 0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11 ± 0,029 мкмоль для генотипа 1b; 0,035 ± 0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085 ± 0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282Т в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282Т в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282Т, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях

По данным объединенного анализа из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ) Фазы 3, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неудачи или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) были получены у 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни методом популяционного секвенирования. Замена S282T в регионе NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию препаратом Совальди® в исследовании Фазы 2. У этого пациента исходно замены S282T составляли <1% и увеличились до >99% через 4 недели после окончания лечения, что привело к 13,5- кратному изменению значения ЕС50 софосбувира и снижению способности вируса к репликации. Замена S282T возвратилась к дикому типу в течение последующих 8 недель и больше уже не определялась методом глубокого секвенирования через 12 недель после прекращения терапии.

Две замены в регионе NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ Фазы 3. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими заменами не было обнаружено. Кроме того, замены S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения

Взрослые

Исходные последовательности NS5B определялись методом популяционного секвенирования у 1292 пациентов, принимавших участие к КИ Фазы 3. Замена S282T не определялась ни у одного пациента с имеющейся исходной последовательностью. При анализе влияния исходных полиморфизмов ВГС на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС и эффективностью лечения.

Дети

Наличие вариантов NS5B, ассоциированных с резистентностью, не влияло на исход лечения. Все пациенты, у которых исходно определялись ассоциированные с резистентностью варианты в регионе нуклеозидной полимеразы NS5B, достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО) после лечения софосбувиром.

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с заменами L159F и L320F в регионе полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении замен, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B, ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов 1 - 6.

Дети 12 лет и старше

Эффективность софосбувира у пациентов с ХГС в возрасте 12 лет и старше оценивали в открытом клиническом исследовании Фазы 2, в которое было включено 52 пациента с ВГС генотипа 2 (n = 13) или генотипа 3 (n = 39). Пациенты с ВГС 2 или 3 генотипа в рамках клинического исследования получали софосбувир с рибавирином в течение 12 или 24 недель соответственно.

У 100% (13/13) пациентов с генотипом 2 и у 97% (38/39) пациентов с генотипом 3 был достигнут УВ012. Ни у одного пациента не было зафиксировано вирусологической неудачи или рецидива. Один пациент с генотипом 3 достиг УВ04, однако не явился на визит, соответствующий УВ012.

Фармакокинетика:

Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.

Всасывание

После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (С_max) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С_maxнеактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под кривой "концентрация- время" (АUС_0-24) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии была равна 1010 нг∙час/мл и 7200 нг∙час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, АUС_0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно.

Влияние пищи

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на С_max. Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение

Софосбувир не является субстратом транспортных белков захвата в печени, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 или 1В3, а также транспортного белка органических катионов (ОСТ) 1. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является субстратом почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или ОСТ 2, белки множественной лекарственной резистентности (MRP2), Р-гликопротеин (Р- gp), белок резистентности рака молочной железы (BCRP) или белок-переносчик МАТЕ1. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортных белков лекарственных препаратов P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности ¹⁴С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro. Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

После однократного, перорального приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение

После однократного перорального приема 400 мг [¹⁴С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92 %, при этом приблизительно 80 %, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.

Линейностъ/нелинейностъ

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) для софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети 12 лет и старше

Экспозиция софосбувира и неактивного метаболита GS-331007 после применения софосбувира (400 мг) у детей 12 до 18 лет была сравнима с экспозицией у взрослых в исследованиях Фазы 2/3. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей до 12 лет не установлены.

Пожилые пациенты

У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) . В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и раса

Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию софосбувира и его метаболита GS-331007 по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в Таблице 1.

Таблица 1: Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира и его метаболита GS-331007 по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

			Пациенты без ВГС				Пациенты, инфицированные ВГС
	Почечная недостаточность легкой степени тяжести (рСКФ ≥50 и <80 мл/мин/ 1,73 м²)	Почечная недостаточность средней степени тяжести (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/ 1,73 м²)		Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин /1,73 м²)	Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа		Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин /1,73 м²)	Терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа
					Прием дозы препарата за 1 час до проведения диализа	Прием дозы препарата через 1 час после проведения диализа
Софосбувир	↑ в 1,6 раз	↑ в 2.1 раз		↑ в 2,7 раз	↑ в 1,3 раз	↑ в 1,6 раз	↑ в ~2 раза	↑ в 1,9 раз
GS-331007	↑ в 1,6 раз	↑ в 1,9 раз		↑ в 5,5 раз	↑ в ≥10 раз	↑ в ≥20 раз	t в ~7 раз	↑ в 21 раз

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] >50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ >30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) степени тяжести, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n = 10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n = 10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n = 18) была сопоставима с фармакокинетикой у взрослых пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 изучалась у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших комбинацию ледипасвир/софосбувир (n = 94) в течение 8, 12 или 24 недель, или комбинацию велпатасвир/софосбувир (n = 59) в течение 12 недель, и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях комбинаций ледипасвир/софосбувир и велпатасвир/софосбувир 2/3 фазы.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика софосбувира изучалась в исследовании с участием взрослых пациентов, инфицированных ВГС, с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт), которые принимали софосбувир в дозе 400 мг в течение 7 дней. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, a AUC_0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/ фармакодинамики

Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВO12) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Показания:

Препарат Совальди® показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 до 18 лет.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата;
Беременность;
Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
Декомпенсированный цирроз печени, если препарат Совальди® применяют в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином или с рибавирином (безопасность и эффективность не установлены); см. также противопоказания к применению пэгинтерферона альфа и рибавирина в инструкциях по медицинскому применению соответствующих препаратов;
У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]). Одновременное применение может значительно снижать плазменную концентрацию софосбувира и приводить к снижению эффективности препарата Совальди® (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

С осторожностью:

- У пациентов с ВГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (прогрессирующий фиброз/цирроз печени, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28B).

- У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (препарат может применяться у данных групп пациентов без коррекции дозы, когда другие подходящие варианты лечения недоступны).

- У пациентов с сахарным диабетом (см. раздел «Особые указания»).

- У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).

- В комбинации с амиодароном.

- В сочетании с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, модафинил, окскарбазепин и рифапентин).

Беременность и лактация:

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения препарата Совальди® во время беременности.

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Применение препарата Совальди® в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероиом альфа/рибавирииом

Однако если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероиом альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел "Особые указания"). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.

Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат Совальди® не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность:

Данные о влиянии препарата Совальди® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В доклинических исследованиях не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

Способ применения и дозы:

Для приема внутрь.

Лечение препаратом Совальди® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.

Рекомендуемая доза препарата Совальди® для взрослых и детей от 12 до 18 лет составляет одну таблетку, 400 мг, для приема внутрь один раз в сутки во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества.

Если опоздание в приеме препарата Совальди® составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.

Если опоздание в приеме препарата Совальди® составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.

Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.

Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Совальди®, необходимо принять еще одну дозу препарата.

Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата Совальди®, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).

Препарат Совальди® должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Монотерапия препаратом Совальди® не рекомендуется. Также см. инструкции по медицинскому применению на лекарственные препараты, применяемые совместно с препаратом Совальди®. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди®, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди®, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов и пациентов детского возраста от 12 лет и старше

Популяция пациентов*	Терапия	Длительность
Взрослые пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1,4, 5 или 6	Совальди® + рибавирин^с + пэгинтерферон альфа	12 недель^a,b
	Совальди + рибавирин^с Только для применения у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии пэгиитерфероном альфа (см. раздел "Особые указания")	24 недели
Взрослые пациенты и пациенты детского возраста от 12 лет и старше с хроническим гепатитом С генотипа 2	Совальди® + рибавирин^с,d	12 недель^b
Взрослые пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Совальди® + рибавирин^с + пэгинтерферон альфа	12 недель^b
Взрослые пациенты с хроническим гепатитом С генотипа 3	Совальди® + рибавирин^с	24 недели
Пациенты детского возраста от 12 лет и старше с хронические гепатитом С генотипа 3	Совальди® + рибавирин^d	24 недели
Взрослые пациенты с хроническим гепатитом С, ожидающие трансплантацию печени	Совальди® + рибавирин^с	До трансплантации печени^е

* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

a. Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Совальди, рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел "Особые указания"),

b. Следует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 недель до 24 недель, особенно для подгрупп пациентов, у которых имеются один ши несколько факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена 1L28B, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

c. Для взрослых пациентов доза рибавирина определяется исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000мг и ≥75 кг = 1200 мг); препарат принимают внутрь во время еды в два приема

d. Рекомендованные дозы рибавирина для детей 12 лет и старше см. в Таблице 3.

е. См. ниже раздел «Особые группы пациентов» - пациенты, ожидающие трансплантацию печени.

Пациентам детского возраста 12 лет и старше рекомендуется принимать рибавирин внутрь во время еды в два приема следующим образом.

Таблица 3: Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с препаратом Совальди® у детей, инфицированных ВГС, от 12 лет и старше

Масса тела, кг	Суточная доза рибавирина*
<47	15 мг/кг/сут.
47-49	600 мг/сут.
50-65	800 мг/сут.
66-80	1000 мг/сут.
>81	1200 мг/сут.

* Суточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.

Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания».

Корректировка дозы у взрослых пациентов

Не рекомендуется снижать дозу препарата Совальди®.

Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с этим лекарственным препаратом, пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа см. инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа.

Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 4 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 4: Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Совальди® у взрослых пациентов

Лабораторные значения	Снизить дозу рибавирина до 600 мг/сутки если:	Отменить прием рибавирина если:
Концентрация гемоглобина у пациентов без заболевания сердца	<10 г/дл	<8.5 г/дл
Концентрация гемоглобина у пациентов с заболеванием сердца в анамнезе в стабильном состоянии	снижение концентрации гемоглобина на ≥2 г/дл в течение любых 4 недель терапии	<12 г/дл, несмотря на применение препарата в течение 4 недель в пониженной дозе

После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг - 1200 мг в сутки).

Корректировка дозы у детей 12 лет и старше

Снижение дозы препарата Совальди® не рекомендуется.

Если у пациента наблюдается серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с применением рибавирина, следует скорректировать дозу рибавирина или отменить препарат, если применимо, до прекращения нежелательной реакции или уменьшения степени тяжести реакции. Рекомендации по коррекции дозы рибавирина или его отмене см. в инструкции по применению рибавирина.

Отмена терапии у взрослых и детей 12 лет и старше

Если полностью прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Совальди®, то следует отменить и терапию препаратом Совальди® (см. раздел «Особые указания»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Не требуется изменять дозу препарата у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

Не требуется корректировать дозу препарата Совальди® у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Данные по безопасности применения препарата Совальди® у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, ограничены. Препарат Совальди® может применяться у данных групп пациентов без коррекции дозы, когда другие подходящие варианты лечения недоступны (см. разделы «Фармакокинетика», «Побочное действие» и «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

Не требуется корректировать дозу препарата Совальди® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Совальди® у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

При определении длительности применения препарата Совальди у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы-риска для конкретного пациента.

Взрослые пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Терапия препаратом Совальди® в комбинации с рибавирином в течение 24 недель показана к применению у пациентов, перенесших трансплантацию печени. Рекомендуется принимать рибавирин в начальной дозе, соответствующей 400 мг для приема внутрь, в два приема во время еды. При хорошей переносимости начальной дозы, ее можно увеличить вплоть до максимальной - 1000-1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг). При плохой переносимости начальной дозы рибавирина ее необходимо снизить в соответствии с клиническими показателями, на основании значения уровня гемоглобина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Дети до 12 лет

Безопасность и эффективность терапии препаратом Совальди® у детей до 12 лет не установлены. Данные о применении у пациентов до 12 лет отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Побочные эффекты:

Обзор профиля безопасности у взрослых

Оценка нежелательных реакций проводилась на основании объединенных данных, полученных в ходе пяти клинических исследований Фазы 3 (как контролируемых, так и не контролируемых).

Препарат Совальди® изучался при применении в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не было идентифицировано нежелательных реакций, специфичных для софосбувира. Наиболее частыми нежелательными реакциями, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Обзорная таблица нежелательных лекарственных реакций, связанных с препаратом, основанная на клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения

Следующие нежелательные реакции были идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (Таблица 5). Нежелательные реакции сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 5: Нежелательные реакции, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Частота	софосбувир + рибавирин	софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Инфекционные и паразитарные заболевания:
Часто	назофарингит
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
Очень часто	снижение концентрации гемоглобина	анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов
Часто	анемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Очень часто		снижение аппетита
Часто		снижение массы тела
Нарушения психики:
Очень часто	бессонница	бессонница
Часто	депрессия	депрессия, тревожность, возбуждение
Нарушения со стороны нервной системы:
Очень часто	головная боль	головокружение, головная боль
Часто	нарушение внимания	мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания
Нарушения со стороны органа зрения:
Часто		неясное зрение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Очень часто		одышка, кашель
Часто	одышка, одышка при физической нагрузке, кашель	одышка при физической нагрузке
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Очень часто	тошнота	диарея, тошнота, рвота
Часто	дискомфорт в животе, запор, диспепсия	запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Очень часто	повышение концентрации билирубина в крови	повышение концентрации билирубина в крови
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Очень часто		сыпь, зуд
Часто	алопеция, сухость кожи, зуд	алопеция, сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:
Очень часто		артралгия, миалгия
Часто	артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия	боль в спине, мышечные спазмы
Системные нарушения и осложнения в месте введения:
Очень часто	утомляемость, раздражительность	озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка
Часто	лихорадка, астения	боль в груди, астения

Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций

Брадикардия и блокада сердца

Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении режимов, содержащих софосбувир в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи

Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

Другие особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Пациенты с почечной недостаточностью

В открытом клиническом исследовании софосбувир в виде фиксированной комбинации с ледипасвиром применялся в течение 12 недель у 18 пациентов с ХГС генотипа 1 и почечной недостаточностью тяжелой степени. Безопасность софосбувира в виде фиксированной комбинации с ледипасвиром или велпатасвиром оценивалась в клинических исследованиях, включавших 154 пациента с терминальной стадией почечной недостаточности, когда требуется проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Взрослые пациенты, ожидающие трансплантацию печени

Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантацию печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, перенесших пересадку печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе Фазы 3 клинических исследований. В клиническом исследовании 0126 (Фаза 2) очень частым явлением, отмеченным у 32,5% пациентов (у 13 из 40 пациентов), было снижение уровня гемоглобина <10 г/дл во время лечения, причем у одного пациента снижение уровня гемоглобина составило <8,5 г/дл. Восьми пациентам (20%) были назначены эритропоэтин и/или препараты крови. Прием исследуемых препаратов был прекращен, модифицирован или прерван в связи с нежелательными явлениями у пяти пациентов (12,5%).

Дети 12 лет и старше

Безопасность и эффективность препарата Совальди® у детей от 12 до 18 лет основаны на данных, полученных у 52 пациентов, получавших лечение препаратом Совальди® и рибавирином в течение 12 недель (пациенты с генотипом 2) и в течение 24 недель (пациенты с генотипом 3) в открытом клиническом исследовании Фазы 2. Наблюдаемые нежелательные реакции были сопоставимы с таковыми, наблюдаемыми в клинических исследованиях комбинированного лечения препаратом Совальди® и рибавирином у взрослых (см. таблицу 5).

Передозировка:

Симптомы

Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Лечение

Специфический антидот для препарата Совальди® отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности. Лечение передозировки препаратом Совальди® включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% принятой дозы препарата.

Взаимодействие:

Софосбувир - нуклеотидное пролекарство. После приема препарата Совальди®, софосбувир быстро абсорбируется и подвергается выраженному пресистемному метаболизму в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление пролекарства катализируется ферментами, включая карбоксилэстеразу 1; последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводит к формированию фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата. Преимущественным неактивным метаболитом, циркулирующим в крови, является GS-331007, составляющий более 90% связанной с препаратом системной экспозиции и образующийся в результате последовательных биохимических путей, идущих параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4% связанной с препаратом системной экспозиции (см. раздел «Фармакокинетика»). В исследованиях клинической фармакологии в целях фармакокинетического анализа исследовали как софосбувир, так и GS-331007.

Софосбувир, в отличие от GS-331007, является субстратом переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), могут значительно снижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди®, поэтому их применение одновременно с препаратом Совальди® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Лекарственные препараты, относящиеся к умеренным индукторам Р-гликопротеина в кишечнике (например, модафинил, окскарбазепин и рифапентин) могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта Совальди®. Совместное применение таких лекарственных препаратов с препаратом Совальди® не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).

Совместное применение препарата Совальди® с лекарственными препаратами - ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP - может повышать концентрацию софосбувира в плазме крови без одновременного повышения концентрации GS-331007. Таким образом, препарат Совальди® можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не предполагается повышение экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.

Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Совальди® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменение функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия для выведения ВГС из организма может оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина).

Другие взаимодействия

В Таблице 6 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии препарата Совальди® с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен "↔", увеличен "↑", или уменьшен "↓", по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 6: Взаимодействия между препаратом Совальди® и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)	Влияние на концентрации препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, C_max, C_min^a,b	Рекомендация при совместном применении с препаратом Совальди®
АНАЛЕПТИКИ
Модафинил	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 (Индукция Р-гликопротеина)	Предполагается, что при совместном применении препарата Совальди® с модафинилом снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди®. Такое совместное применение не рекомендуется.
АНТИАРИТМИКИ
Амиодарон	Влияние на концентрации амиодарона и софосбувира неизвестно.	Совместное применение амиодарона с софосбувир-содержащими режимами может приводить к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный препарат применяется одновременно с препаратом Совальди® (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не изучалось.	Рекомендуется тщательный контроль значений МНО при совместном применении с антагонистами витамина К. Это связано с изменением функции печени в ходе терапии препаратом Совальди®.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенитоин Фенобарбитал	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 (Индукция Р-гликопротеина)	Препарат Совальди® противопоказан одновременно с фенобарбиталом и фенитоином (см. раздел «Противопоказания»).
Карбамазепин	Софосбувир ↓ Сmах 0,52 (0,43, 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmах 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (NA) (Индукция Р-гликопротеина)	Препарат Совальди® противопоказан одновременно с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»).
Окскарбазепин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007 (Индукция Р-гликопротеина)	Предполагается, что при совместном применении препарата Совальди® с окскарбазепином снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди® Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин^f (600 мг однократная доза)	Софосбувир ↓ Сmах 0,23 (0,19, 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmах 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) Cmin (NA) (Индукция Р-гликопротеина)	Препарат Совальди® противопоказан одновременно с рифампицином (см. раздел «Противопоказания»).
Рифабутин	Софосбувир ↓ Сmах 0,64 (0,53, 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Сmах 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (NA) (Индукция Р-гликопротеина)	Не требуется коррекция дозы препарата Совальди® при одновременном применении с рифабутином.
Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↔ GS-331007 (Индукция Р-гликопротеина)	Предполагается, что при совместном применении препарата Совальди® с рифапентином снижается концентрация софосбувира, что приводит к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди®. Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «С осторожностью»).
ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↓ Софосбувир ↓ GS-331007	Препарат Совальди® противопоказан одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный(см. раздел «Противопоказания»).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХГС: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВГС
Боцепревир (ВОС) Телапревир (TPV)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается: ↑ Софосбувир (TPV) ↔ Софосбувир (ВОС) ↔ GS-331007 (TPV или ВОС)	Отсутствуют данные о лекарственном взаимодействии препарата Совальди® с боцепревиром или телапревиром.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон^f(Поддерживающая терапия метадоном [от 30 до 130 мг/сутки])	R-метадон ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14) S-метадон ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22) Софосбувир ↓ Cmax 0,95^c (0,68, 1,33) ↑ AUC 1,30^c (1,00, 1,69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,73^c (0,65, 0,83) ↔ AUC 1,04^c (0,89, 1,22) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с метадоном не требуется корректировать дозу софосбувира или метадона.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин^е (600 мг однократная доза)	Циклоспорин ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14) C_min (NA) Софосбувир ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с циклоспорином корректировать дозу софосбувира или циклоспорина на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы циклоспорина и тщательный мониторинг.
Такролимус^е (5 мг однократная доза)	Такролимус ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84, 1,40) Cmin (NA) Софосбувир ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с такролимусом корректировать дозу софосбувира или такролимуса на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы такролимуса и тщательный мониторинг.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренз^f (600 мг один раз в сутки)^d	Эфавиренз ↔ Cmax 0,95 (0,85, 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91, 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93, 0,98) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60, 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76, 1,16) Cmin(NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70, 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76, 0,92) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с эфавирензом не требуется корректировать дозу софосбувира или эфавиренза.
Эмтрицитабин^f (200 мг один раз в сутки)^d	Эмтрицитабин ↔ Cmax 0.97 (0.88, 1.07) ↔ AUC 0.99 (0.94, 1.05) ↔ Cmin 1.04 (0.98, 1.11) Софосбувир ↓ Cmax 0.8 1 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin(NA) GS-331007 ↓ Cmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином не требуется корректировать дозу софосбувира или эмтрицитабина.
Тенофовир^f(300 мг один раз в сутки)^d	Тенофовир ↑ Cmax 1.25 (1.08, 1.45) ↔ AUC 0.98 (0.91, 1.05) ↔ Cmin 0.99 (0.91,1.07) Софосбувир ↓ Cmax 0.81 (0.60, 1.10) ↔ AUC 0.94 (0.76, 1.16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0.77 (0.70, 0.84) ↔ AUC 0.84 (0.76, 0.92) Cmin(NA)	При совместном применении софосбувира с тенофовиром не требуется корректировать дозу софосбувира или тенофовира.
Рилпивирин^f(25 мг один раз в сутки)	Рилпивирин ↔ Cmax 1.05 (0.97, 1.15) ↔ AUC 1.06(1.02, 1.09) ↔ Cmin 0.99 (0.94, 1.04) Софосбувир ↑ Cmax 1.21 (0.90, 1.62) ↔ AUC 1.09(0.94, 1.27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1.06(0.99, 1.14) ↔ AUC 1.01 (0.97, 1.04) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с рилпивирином не требуется корректировать дозу софосбувира или рилпивирина.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Дарунавир, усиленный ритонавиром ^f (800/100 мг один раз в сутки)	Дарунавир ↔ Cmax 0.97 (0.94, 1.01) ↔ AUC 0.97 (0.94, 1.00) ↔ Cmin0.86 (0.78, 0.96) Софосбувир ↑ Cmax 1.45 (1.10, 1.92) ↑ AUC 1.34 (1.12, 1.59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0.97 (0.90, 1.05) ↔ AUC 1.24 (1.18, 1.30) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с дарунавиром не требуется корректировать дозу софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром).
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир^f (400 мг один раз в сутки)	Ралтегравир ↓ Cmax 0.57 (0.44, 0.75) ↓ AUC 0.73 (0.59, 0.91) ↔ Cmin0.95 (0.81,1.12) Софосбувир ↔ Cmax 0.87 (0.71, 1.08) ↔ AUC 0.95 (0.82, 1.09) Cmin(NA) GS-331007 ↔ Cmax 1.09 (0.99, 1.20) ↔ AUC 1.03 (0.97, 1.08) Cmin(NA)	При совместном применении софосбувира с ралтегравиром не требуется корректировать дозу софосбувира или ралтегравира.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат/этинилэстрадиол	Норгестромин ↔ Cmax 1.06 (0.93, 1.22) ↔ AUC 1.05 (0.92, 1,20) Cmin(NA) Норгестрел ↔ Cmax 1.1(0.99, 1.41) ↔ AUC 1.19(0.98, 1.44) Cmin (NA) Этинилэстрадиол ↔ Cmax 1.14 (0.96, 1.36) ↔ AUC 1.08 (0.93, 1.25) Cmin (NA)	При совместном применении софосбувира с норгестиматом/ этилэстрадиолом не требуется корректировать дозу норгестимата/ этинилэстрадиола.

NA = отсутствует/не применимо

а. Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/ без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/ без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1.00;

b. Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах;

c. Сравнение на основе исторического контроля;

d. Применялся в виде препарата Атрипла;

е. Граница биоэквивалентности 80-125%;

f. Граница эквивалентности 70-143%.

Особые указания:

Общие

Препарат Совальди® не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с препаратом Совальди®, препарат Совальди® также должен быть отменен. Перед началом применения препарата Совальди® следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Совальди®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 часов после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения.

Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Совальди®.

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно, обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ

Сообщалось о реактивации вируса гепатита В (ВГВ) в ходе терапии противовирусными препаратами прямого действия или после ее проведения, в некоторых случаях с летальным исходом. До начала терапии всем пациентам необходимо проводить скрининг на ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и, в связи с этим, им необходимы наблюдение и терапия, соответствующие текущим национальным рекомендациям.

Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение

Не проводилось клинических исследований Фазы 3 препарата Совальди® у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому, не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения таких пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении увеличения продолжительности лечения с 12 недель до 24 недель, особенно для подгрупп пациентов, у которых имеются один или несколько факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28B).

Пациенты с ХГС генотипов 5 или 6

Объем данных клинических исследований в поддержку применения препарата Совальди® у пациентов с ХГС генотипов 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС генотипов 1 , 4, 5 и 6 без интерферона

Режимы терапии препаратом Совальди® без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения ХГС

Препарат Совальди® следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения препарата Совальди® и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Беременность и одновременное применение рибавирина

В случаях, когда препарат Совальди® применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Одновременное применение с умеренными индукторами Р-гликопротеина

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, модафинил, окскарбазепин и рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата Совальди®. Совместное назначение таких лекарственных препаратов с препаратом Совальди® не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения препарата Совальди® у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, ограничены. Препарат Совальди® может применяться у данных групп пациентов без коррекции дозы, когда другие подходящие варианты лечения недоступны (см. разделы «Фармакокинетика» и «Побочное действие»). При применении препарата Совальди® в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин смотрите также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин (раздел «Фармакокинетика»).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат Совальди® оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов, пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.

Упаковка:

По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми, содержащий контейнер или саше с силикагелем, с надписью (латинскими буквами) “DO NOT EAT” и вкладку из полиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»:

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности:

5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-003527

Дата регистрации:2016-03-25