Teduglutide - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Глюкагон и его аналоги

Входит в состав препаратов

Gattestive

лиофилизат п/к

ШАЙЕР ФАРМАСЬЮТИКАЛС АЙЕРЛЕНД ЛТД Ирландия

Gattestive

лиофилизат п/к

ТАКЕДА ФАРМАСЬЮТИКАЛС ИНТЕРНЕШНЛ АГ АЙЕРЛЕНД БРЕНЧ Ирландия

АТХ:

A16AX08 Teduglutide

Фармакокинетика:

Всасывание

Тедуглутид быстро всасывается из места подкожной (п/к) инъекции; максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) достигается примерно через 3-5 часов после введения препарата во всех дозах. Абсолютная биодоступность тедуглутида для п/к введения высокая (88 %). Не наблюдалось кумуляции тедуглутида после повторного п/к введения.

Распределение

После п/к введения кажущийся объем распределения тедуглутида составляет 26 литров у пациентов с синдромом короткой кишки.

Метаболизм

Метаболизм тедуглутида изучен не полностью. Так как тедуглутид является пептидом, его метаболизм, вероятно, соответствует основному механизму метаболизма пептидов.

Выведение

Терминальный период полувыведения тедуглутида составляет примерно 2 часа. После внутривенного введения плазменный клиренс тедуглутида составил примерно 127 мл/час/кг, что эквивалентно скорости клубочковой фильтрации. В ходе исследования фармакокинетики препарата было подтверждено выведение тедуглутида почками у пациентов с почечной недостаточностью.

Дозовая линейность

Скорость и степень абсорбции тедуглутида пропорциональны дозе при однократном и повторном п/к введении в дозах до 20 мг.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Дети

После п/к введения тедуглутида сходные значения С_mах продемонстрированы во всех возрастных группах с помощью метода популяционного фармакокинетического моделирования. Однако более низкая экспозиция (AUC) и более короткий период полувыведения отмечены у пациентов в возрасте от 1 года и до 17 лет по сравнению со взрослыми пациентами. Фармакокинетический профиль тедуглутида у этой популяции детей (согласно значениям клиренса и объема распределения) отличался от такового у взрослых пациентов после коррекции на массу тела. В частности, клиренс снижается с увеличением возраста от 1 года и по мере взросления. Отсутствуют данные пациентов детского возраста с почечной недостаточностью средней тяжести или тяжелой степени, или терминальной стадией почечной недостаточности.

Пол

В КИ не наблюдалось значимых различий в зависимости от пола пациентов.

Пожилые пациенты

В КИ 1 фазы не выявлены различия в параметрах фармакокинетики тедуглутида у здоровых добровольцев моложе 65 лет в сравнении с добровольцами старше 65 лет. Опыт применения тедуглутида у добровольцев в возрасте от 75 лет и старше ограничен.

Нарушение функции печени

В КИ 1 фазы оценивали влияние печеночной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 20 мг. Максимальная экспозиция и общая величина экспозиции тедуглутида после однократного п/к введения дозы 20 мг были ниже (10-15 %) у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек

В КИ 1 фазы оценивали влияние почечной недостаточности на параметры фармакокинетики тедуглутида после его п/к введения в дозе 10 мг. По мере прогрессирования почечной недостаточности до терминальной стадии значения основных параметров фармакокинетики тедуглутида увеличивались в 2,6 (AUC_inf) и 2,1 (С_mах) раза по сравнению со значениями у здоровых добровольцев.

Показания:

Препарат показан для лечения пациентов в возрасте от 1 года и старше с синдромом короткой кишки (СКК). Пациенты должны быть в стабильном состоянии после периода адаптации кишечника после перенесенной операции.

МКБ-10

K91.2 Postsurgical malabsorption, not elsewhere classified

Противопоказания

Гиперчувствительность к тедуглутиду и/или любому вспомогательному веществу в составе препарата.
Диагностированное или подозреваемое злокачественное новообразование.
Пациенты с наличием в анамнезе (в течение последних 5 лет) злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта, в том числе гепатобилиарной системы и поджелудочной железы.
Детский возраст до 1 года (в связи с отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата: пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, сердечно-сосудистой недостаточностью или артериальной гипертензией (см. раздел "Особые указания"); пациентам, принимающим одновременно препараты, требующие титрации дозы или имеющие узкий терапевтический индекс (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"); пациентам с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердца и сосудов, легких, почек, печени, центральной нервной или эндокринной системы, а также инфекционными заболеваниями) в связи с недостаточными клиническими данными.

Беременность и лактация:

Беременность

Нет данных о применении препарата у беременных женщин. В исследованиях на животных не выявлено прямой или косвенной репродуктивной токсичности препарата (см. раздел "Особые указания"). В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата у беременных женщин.

Период грудного вскармливания

Данных об экскреции тедуглутида с грудным молоком нет. У крыс среднее значение концентрации тедуглутида в молоке составило менее 394 от значения их плазменной концентрации после однократного п/к введения препарата в дозе 25 мг/кг. Нельзя исключать риск для новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата у женщин в период грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Препарат предназначен только для подкожного введения.

Лечение необходимо начинать под контролем врача, который имеет опыт лечения пациентов с СКК.

Терапию не следует начинать до тех пор, пока пациент не достигнет стабильного состояния после периода адаптации кишечника. До начала терапии следует провести оптимизацию и стабилизацию внутривенно вводимой жидкости и парентерального питания.

По результатам оценки клинического состояния пациента врач должен определить индивидуальные задачи терапии и предпочтения пациента. Терапию следует прекратить, если не достигнуто общее улучшение состояния пациента. Эффективность и безопасность терапии у всех пациентов следует непрерывно контролировать в соответствии с клиническими рекомендациями.

Режим дозирования

Взрослые пациенты

Рекомендуемая доза препарата составляет 0,05 мг/кг массы тела 1 раз в сутки ежедневно..

Эффективность терапии следует оценивать через 6 месяцев лечения. Ограниченные данные КИ показали, что некоторые пациенты могут отреагировать на терапию спустя более длительный период времени (т.е. те, у кого ещё сохраняется толстая кишка или дистальный/терминальный отдел подвздошной кишки); если через 12 месяцев терапии не достигнуто общее улучшение, то необходимо повторно оценить потребность в продолжении лечения.

Продолжение терапии рекомендуется и для пациентов, которые отказались от парентерального питания.

Побочные эффекты:

Частота Класс систем и органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии	инфекции дыхательных путей*	гриппоподобное заболевание
Нарушения со стороны иммунной системы				гиперчувствительность
Нарушение со стороны обмена веществ и питания		снижение аппетита, гиперволемия
Нарушения психики		тревога, бессонница
Нарушения со стороны нервной системы	головная боль
Нарушения со стороны сердца		хроническая сердечная недостаточность
Нарушения со стороны сосудов			обморок
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		кашель, одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	вздутие живота, боль в животе, тошнота, рвота	колоректальный полип, стеноз толстой кишки, метеоризм, непроходимость кишечника, стеноз протока поджелудочной железы, панкреатит⁺ стеноз тонкой кишки	полип двенадцати -перстной кишки	желудочный полип
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		холецистит, острый холецистит
Общие расстройства и нарушения в месте введения	реакция в месте инъекции^:	периферические отеки		задержка жидкости
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций	осложнения со стороны желудочно-кишечной стомы
включает следующие предпочтительные термины: назофарингит, грипп, инфекции верхних дыхательных путей и инфекции нижних дыхательных путей. ⁺включает следующие предпочтительные термины: панкреатит, острый панкреатит* и хронический панкреатит. ^:включает следующие предпочтительные термины: гематома в месте инъекции, эритема в месте инъекции, боль в месте инъекции, припухлость в месте инъекции и кровотечение в месте инъекции.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммунногенность

В соответствии с потенциально иммуногенньтми свойствами лекарственных препаратов, содержащих пептиды, применение препарата может инициировать выработку антител. Согласно объединенным данным 2 КИ, проведенных у взрослых пациентов с СКК (6-месячное рандомизированное, плацебо-контролируемое КИ с последующим 24-месячным открытым КИ), которые получали п/к инъекции тедуглутида в дозе 0,05 мг/кг 1 раз в сутки, антитела к тедуглутиду были обнаружены у 3 % (2/60) пациентов через 3 месяца, у 17 % (13/77) пациентов через 6 месяцев, у 24 % (16/67) пациентов через 12 месяцев, у 33 % (11/33) пациентов через 24 месяца, и у 48 % (14/29) пациентов через 30 месяцев лечения. В ходе КИ 3 фазы у 28 % пациентов с СКК, которые получали тедуглутид в течение ≥2 лет, были обнаружены антитела к белку Е. coli (остаточные белки штамма-продуцента). Продукция антител не ассоциировалась с клинически значимыми данными по безопасности, снижением эффективности или изменением фармакокинетики тедуглутида.

Реакции в месте инъекций

Реакции в месте инъекции развивались у 26 % пациентов с СКК, получавших лечение тедуглутидом, по сравнению с 5 % пациентов в группе плацебо. Реакции включали гематому, эритему, боль, припухлость и кровотечение в месте инъекции (см. также раздел "Особые указания"). Большинство реакций были умеренными по своей тяжести и не приводили к отмене препарата.

С-реактивный белок

В течение первых 7 дней терапии тедуглутидом наблюдали умеренное повышение концентрации С-реактивного белка примерно до 25 мг/л, которое непрерывно уменьшалось по мере продолжения ежедневного введения препарата. Через 24 недели применения тедуглутида у пациентов отмечалось небольшое общее повышение концентрации

С-реактивного белка, в среднем на 1,5 мг/л. Эти изменения не сопровождались изменениями других лабораторных показателей или клиническими симптомами. Не наблюдалось клинически значимого среднего увеличения концентрации С-реактивного белка от исходного значения после продленной терапии тедуглутидом в течение до 30 месяцев.

Дети

В 2 завершённых КИ 87 детей (в возрасте от 1 года до 17 лет) получали тедуглутид в течение периода до 6 месяцев. Ни один пациент не завершил преждевременно исследование из-за развития нежелательного явления. В целом, профиль безопасности тедуглутида (включая тип и частоту НР, а также иммуногенность) у детей и подростков (в возрасте 1-17 лет) был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Длительные данные по безопасности ещё отсутствуют для детской популяции.

Отсутствуют данные и для детей младше 1 года.

Передозировка:

Максимальная доза тедуглутида, которую изучали во время программы клинической разработки препарата, составляла 86 мг/сутки в течение 8 дней. Неожидаемых системных НР не наблюдалось (см. раздел "Побочное действие").

В случае передозировки врач должен тщательно контролировать состояние пациента.

Взаимодействие:

Исследований лекарственного взаимодействия тедуглутида не проводилось. Результаты исследования in vitro показали, что тедуглутид не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Учитывая фармакодинамический эффект тедуглутида существует возможность повышения абсорбции одновременно принимаемых лекарственных препаратов (см. раздел "Особые указания").

Особые указания:

Следует регистрировать каждый случай введения препарата пациенту, записывая ФИО пациента и номер серии препарата, чтобы сохранить связь между пациентом и введенным препаратом.

Взрослые пациенты

Колоректальные полипы

До начала терапии препаратом необходимо выполнить колоноскопию с удалением полипов. В течение первых 2 лет терапии препаратом рекомендуется ежегодно выполнять колоноскопию (или альтернативный метод визуализации). Далее колоноскопию рекомендуется выполнять не реже, чем 1 раз в 5 лет. Потребность в увеличении частоты наблюдения определяется по данным индивидуальной оценки пациентов (например, возраст, основное заболевание). При обнаружении полипа, следует придерживаться текущих рекомендаций по наблюдению за полипами. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом следует прекратить.

Желудочно-кишечная неоплазия, включая печень и желчевыводящие протоки

В исследовании канцерогенности препарата на крысах, доброкачественные опухоли были обнаружены в тонкой кишке и внепеченочных желчных протоках. Эти результаты не были подтверждены в КИ длительностью более одного года. При обнаружении неоплазии, её следует удалить. В случае развития злокачественной опухоли терапию препаратом Гэтгестив следует прекратить.

Желчный пузырь и желчевыводящие протоки

В ходе КИ зарегистрированы случаи развития холецистита, холангита и желчекаменной болезни. При появлении симптомов заболевания желчного пузыря или желчных протоков необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом.

Заболевания поджелудочной железы

В ходе КИ зарегистрированы нежелательные явления со стороны поджелудочной железы, такие как хронический и острый панкреатит, стеноз протока поджелудочной железы, инфекция поджелудочной железы и повышение активности амилазы и липазы в крови. При развитии нежелательных реакций со стороны поджелудочной железы, необходимо С повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом.

Мониторинг тонкого кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы

В соответствии с руководствами по терапии необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами с СКК. Как правило, это мониторинг признаков и симптомов нарушения функции тонкой кишки, желчного пузыря и желчных протоков, поджелудочной железы, и, если потребуется, проведение дополнительных лабораторных исследований и соответствующих методов визуализации.

Непроходимость кишечника

В КИ зафиксированы случаи непроходимости кишечника. В случае рецидива непроходимости кишечника, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом.

Гиперволемия и электролитный баланс

Чтобы избежать гиперволемии или обезвоживания, у пациентов, получающих терапию препаратом, требуется тщательная корректировка парентеральной поддержки. Электролитный баланс и водный баланс следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения, особенно во время первоначального терапевтического ответа и прекращения лечения.

Гиперволемия:

В КИ наблюдались случаи гиперволемии. Гиперволемия наиболее часто развивалась в первые 4 недели терапии и уменьшалась со временем.

В связи с повышенным всасыванием жидкости необходимо контролировать пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, такими как сердечная недостаточность и артериальная гипертензия, в отношении развития гиперволемии, особенно в начале терапии. Пациенты должны сообщать своему врачу о внезапной прибавке массы тела, отеке лица и области голеностопных суставов и/или одышке. В целом, гиперволемию можно предотвратить, своевременно выполнив соответствующую оценку потребности в парентеральном питании. Эту оценку необходимо проводить чаще в первые месяцы терапии.

В КИ зарегистрированы случаи хронической сердечной недостаточности. При выраженном ухудшении заболевания сердечно-сосудистой системы, необходимо повторно оценить необходимость продолжения терапии препаратом.

Обезвоживание:

Пациенты с СКК подвержены обезвоживанию, которое может привести к острой почечной недостаточности.

Пациентам, получающим препарат, следует осторожно уменьшать парентеральное питание и не прекращать его применение резко. После уменьшения парентерального питания необходимо оценить объем жидкости у пациента и, если потребуется, провести соответствующую коррекцию.

Сопутствующая терапия

Необходимо осуществлять тщательный контроль за пациентами, получающими сопутствующую терапию пероральными лекарственными препаратами, требующими титрования дозы или с узким терапевтическим индексом, из-за возможного увеличения абсорбции.

Особые клинические состояния

Препарат не изучали у пациентов с тяжелыми, клинически нестабильными сопутствующими заболеваниями (например, заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, эндокринной, печеночной систем, ЦНС или инфекционными заболеваниями). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата этим пациентам.

Препарат не изучали у пациентов со злокачественными новообразованиями за последние 5 лет.

Печеночная недостаточность

Исследований препарата у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности не проводилось. Согласно полученным данным не требуется ограничивать применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести.

Прекращение терапии

Из-за риска развития дегидратации необходимо осторожно прекращать терапию препаратом.

Дети

Смотрите также общие предостережения, указанные для взрослых пациентов в этом разделе.

Колоректальные полипы/Неоплазия

До начала применения препарата всем детям и подросткам необходимо выполнить анализ кала на скрытую кровь. При наличии крови в стуле неясной этиологии следует провести колоноскопию/сигмоидоскопию. Последующее исследование кала на скрытую кровь следует выполнять ежегодно у всех детей и подростков на фоне применения препарата Гэтгестив.

Проведение колоноскопии/сигмоидоскопии рекомендуется всем детям и подросткам после 1 года лечения, а затем не реже, чем 1 раз в 5 лет по мере продолжения терапии препаратом Гэтгестив, а также в случае нового или необъяснимого желудочно-кишечного кровотечения.

Доклинические данные по безопасности

В исследованиях субхронической и хронической токсичности отмечали гиперплазию желчного пузыря, желчных протоков и протоков поджелудочной железы. Эти наблюдения потенциально ассоциировались с ожидаемыми фармакологическими свойствами тедуглутида и были обратимыми в разной степени в течение 8-13 недель после длительного применения.

Канцерогенность / мутагенность

Результаты стандартного набора тестов на генотоксичность тедуглутида были отрицательными.

В исследовании канцерогенности у крыс доброкачественные опухоли, связанные с терапией, включали опухоли эпителия желчного протока у самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 32 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе (частота: у 1 из 44 и у 4 из 48, соответственно). Аденому слизистой оболочки тощей кишки наблюдали у 1 из 50 самцов и у 5 из 50 самцов, у которых плазменные концентрации тедуглутида были примерно в 10 и 155 раз выше, чем у пациентов, получавших препарат ежедневно в рекомендуемой дозе. Кроме того, аценокарцинома тощей кишки отмечена у самца крысы, получавшего препарат в наименьшей из исследуемых доз

(величина плазменной экспозиции животного: человека различалась примерно в 10 раз).

Токсичное влияние на репродуктивную систему и развитие плода

Исследования токсичного влияния тедуглутида на репродуктивную систему и развитие плода проводили на крысах и кроликах, которым препарат вводили в дозах 0; 2; 10 и 50 мг/кг/сутки. тедуглутид не оказывал влияния на репродуктивную функцию или параметры развития плода, определяемые в исследованиях фертильности, эмбриофетального развития, пре- и постнатального развития. Данные исследования фармакокинетики показали, что экспозиция тедуглутида у плода кролика и крыс-сосунков очень низкая.

Фертильность

Данных о влиянии тедуглутида на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных не выявили нарушения фертильности.

Реакции в месте инъекций

В ходе доклинических исследований выявлены очаги выраженного гранулематозного воспаления в местах инъекций.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, что практически означает отсутствие натрия в препарате.

Инструкции

Тедуглутид (Teduglutide)