Thiotepa - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Алкилирующие средства

Входит в состав препаратов

Tepadina

лиофилизат д/инфузий

АДИЕННЕ С.р.л.С.У. Италия

АТХ:

L01AC01 Thiotepa

Фармакодинамика:

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение из группы азотистого иприта. Относят к трифункциональным алкилирующим соединениям. Действие не связано с клеточным. Активность препарата обусловлена образованием нестабильного этилениминового радикала, алкилирующего многие внутриклеточные молекулярные структуры, включая нуклеиновые кислоты (связывается с цепями ДНК и РНК, нарушая обмен нуклеиновых кислот и синтез белка, блокирует митоз). Угнетает гемопоэз.

Фармакокинетика:

В некоторой степени всасывается при местном применении. Абсорбция через слизистую оболочку мочевого пузыря варьирует от 10 до 100% (в зависимости от дозы, времени контакта с эпителием мочевыводящих путей; повышается при выраженной опухолевой инфильтрации тканей, воспалении слизистой оболочки, пузырно-мочеточниковом рефлюксе, перенесенных трансуретральных оперативных вмешательствах или лучевой терапии). Быстро метаболизируется в печени с образованием активного и стойкого метаболита - триэтилен-иминофосфамида. Период полувыведения 1,5-2 ч, метаболита - 3-24 ч. Элиминация почками - 85% (преимущественно в виде метаболитов; 60% - в течение 24-72 ч).

Показания:

Рак яичников, рак молочной железы, злокачественная меланома, рак мочевого пузыря.

Экссудативный перикардит, экссудативный перитонит, экссудативный плеврит при злокачественных новообразованиях (для внутриполостного введения).

МКБ-10

C43.9 Malignant neoplasm: Malignant melanoma of skin, unspecified

C50-C50 Malignant neoplasm of breast

C56 Malignant neoplasm of ovary

C67 Malignant neoplasm of bladder

I30 Acute pericarditis

J91 Pleural effusion in conditions classified elsewhere

K65.0 Acute peritonitis

Противопоказания

Гиперчувствительность, терминальные состояния, кахексия, лейкопения (менее 4×109/л до начала лечения), тромбоцитопения (менее 150×109/л до начала лечения), эритроцитопения (менее 3×1012/л), алейкемическая форма хронического лейкоза.

Беременность, кормление грудью.

С осторожностью:

Угнетение функции костного мозга (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии.

Беременность и лактация:

Возможно развитие у плода побочных эффектов, наблюдаемых у взрослых. Тиотепа тератогенен для человека, но описаны случаи рождения здоровых новорожденных при назначении препарата матери во время беременности. Рекомендовано избегать использования противоопухолевой, тем более комбинированной, химиотерапии при беременности, особенно в I триместре. При наличии показаний необходимо соотносить риск и пользу и принимать во внимание мутагенный и канцерогенный потенциал этих средств. Ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам детородного возраста во время лечения тиотепой рекомендовано использовать контрацептивы.

Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду экскреции других противоопухолевых препаратов молоком и потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка во время лечения тиотепой кормление грудью рекомендовано прекратить.

Категория рекомендаций FDA не определена.

Способ применения и дозы:

Способ применения - внутривенно капельно. Дозы устанавливают в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии. Продолжительность внутривенного вливания должна составлять 2-4 часа.

Взрослые:

При аутологической трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК):

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м2/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 300 мг/м2/сутки (8,10 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-4 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 900 мг/м2 (24,32 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лимфома

Лимфома центральной нервной системы

Рекомендуемая доза: 185 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Множественная миелома

Рекомендуемая доза: от 150 мг/м2/сутки (4,05 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3-х дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м2 (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Солидные опухоли

Рекомендуемая доза: от 120 мг/м2/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 2-5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м2 (21,62 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Рак молочной железы

Рекомендуемая доза: от 120 мг/м2/сутки (3,24 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3-5 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 800 мг/м2 (21,62 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Опухоли центральной нервной системы

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м2/сутки (3,38 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 3-4 дней перед проведение аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 750 мг/м2 (20,27 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Рак яичников

Рекомендуемая доза: 250 мг/м2/сутки (6,76 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-х дней перед проведением аутологической ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 500 мг/м2 (13,51 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Герминогенные опухоли

При аллогенной ТГСК:

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 185 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м2/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведение аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мгм2 (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лимфома

Рекомендуемая доза: 370 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки) разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Множественная миелома

Рекомендуемая доза: 185 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) один раз в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 185 мг/м2 (5 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лейкемия

Рекомендуемая доза: от 185 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) до 481 мг/м2/сутки (13 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки в течение 1-2 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 555 мг/м2 (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Талассемия

Рекомендуемая доза: 370 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 370 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Дети:

При аутологической ТГСК

Солидные опухоли

Рекомендуемя доза: от 150 мг/м2/сутки (6 мг/кг/сутки) до 350 мг/м2/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 2-3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м2 (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Опухоли центральной нервной системы

Рекомендуемя доза: от 250 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки) до 350 мг/м2/сутки (14 мг/кг/сутки) один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аутологической ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 1050 мг/м2 (42 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

При аллогенной трансплантации ТГСК:

Гематологические заболевания

Рекомендуемая доза: от 125 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки) до 250 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки), один раз в сутки или разделенная на 2 инфузии в сутки, в течение 1-3 дней перед проведением аллогенной ТГСК, в зависимости от выбранной комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м2 (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Лейкемия

Рекомендуемя доза: 250 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Талассемия

Рекомендуемая доза: 200 мг/м2/сутки (8 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки, перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Рефракторная цитопения

Рекомендуемая доза: 125 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 3 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 375 мг/м2 (15 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Наследственные заболевания

Рекомендуемая доза: 125 мг/м2/сутки (5 мг/кг/сутки), один раз в сутки, в течение 2 дней перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Серповидно-клеточная анемия

Рекомендумая доза: 250 мг/м2/сутки (10 мг/кг/сутки), разделенная на 2 инфузии в сутки перед проведением аллогенной ТГСК. Подобранная доза не должна превышать максимальную кумулятивную дозу 250 мг/м2 (10 мг/кг) за весь период подготовительной терапии.

Побочные эффекты:

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия (возможно, отсроченные на месяц и более).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, стоматит, нарушения функции печени.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок.

Прочие: дерматит, конъюнктивит; при внутрипузырном введении - нарушение функции почек.

Передозировка:

Не описана; предполагается развитие выраженных побочных эффектов (миелосупрессия).

Специфического антидота нет.

Лечение симптоматическое: колониестимулирующие факторы, антибактериальные препараты, гемотрансфузии и трансфузии тромбоцитарной массы.

Взаимодействие:

Аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон - применение тиотепы способствует повышению концентрации мочевой кислоты в крови, что может потребовать коррекции дозы противоподагрического препарата. Ввиду риска развития мочекислой нефропатии при применении противоподагрических средств для предупреждения и лечения тиотепаобусловленной гиперурикемии предпочтительнее назначение аллопуринола.

Суксаметония хлорид - тиотепа может снижать концентрацию псевдохолинэстеразы (фермента, метаболизирующего суксаметония хлорид) в плазме крови. Рекомендовано определение концентрации псевдохолинэстеразы в плазме крови перед назначением суксаметония хлорида пациентам, получающим тиотепу. Возможно удлинение времени паралича дыхательной мускулатуры (апноэ), что имеет небольшое клиническое значение, поскольку такие пациенты находятся на искусственной вентиляции легких. Тем не менее, ввиду возможности неполного восстановления нейромышечной блокады, требуется тщательный мониторинг пациента в послеоперационном периоде.

Урокиназа - возможно повышение эффективности тиотепы при лечении рака мочевого пузыря (урокиназа - активатор плазминогена, повышающий накопление тиотепы в опухолевой ткани).

Раствор тиотепы с концентрацией 1 мг/мл в 5% растворе декстрозы химически несовместим с цисплатином и миноциклином.

Особые указания:

Не рекомендуют применять тиотепу у пациентов с ветряной оспой (в т.ч. недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями.

Во время лечения необходимо через день (или ежедневно) контролировать содержание лейкоцитов в периферической крови и 2 раза/нед. - содержание тромбоцитов. Клинический анализ крови проводят 1 раз/нед. в процессе терапии и в течение 2-3 недель после окончания курса лечения. В случае резкого угнетения костномозгового кроветворения введение тиотепы немедленно прекращают; назначают переливание крови (тромбоплазмы или тромбоконцентрата), а также стимуляторы кроветворения (ленограстим, молграмостим, филграстим), витамины.

Во время проводимой терапии следует контролировать активность печеночных трансаминаз, уровень билирубина и мочевой кислоты.

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие тиотепы.

Инструкции

Тиотепа (Thiotepa)