Фармакокинетика долутегравира сходна у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Степень вариабельности параметров фармакокинетики долутегравира колеблется от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации в группе испытуемых (CVb%) для площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и для максимальной концентрации (Сmах) варьировал от ~ 20 до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (Сԏ) - от 30 до 65 %. Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев.
Внутрииндивидуальная вариабельность (CVw%) была ниже, чем вариабельность между участниками.
Всасывание
Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (Тmах) после приема препарата в форме таблеток составляет 2- 3 ч.
В случае приема препарата вместе с пищей повышается степень и снижается скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUQ(0- ∞) долутегравира повышалась на 33%, 41 % и 66%, Сmах повышалась на 46 %, 52 % и 67 %, Тmах удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак, соответственно. Данное увеличение показателей не считается клинически значимым. Тем не менее, данное увеличение показателей может быть клинически значимым при наличии резистентности определенным препаратам класса ингибиторов интегразы. Поэтому ВИЧ-инфицированным пациентам с резистентностью ингибиторам интегразы рекомендуется принимать препарат Тивикай вместе с пищей.
Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.
Распределение
Кажущийся объем распределения долутегравира у ВИЧинфицированных пациентов составляет 17— 20 л, согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от его концентрации. Соотношение общей концентрации радиоактивно меченого препарата в крови и плазме составляло в среднем 0,441—0,535, что указывает на минимальную степень связывания радиоактивно меченого препарата с клеточными компонентами крови. Фракция несвязанного долутегравира в плазме крови повышается при низкой концентрации сывороточного альбумина (менее 35 г/л), по результатам наблюдения пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.
Долутегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У 13 ранее не получавших лечение пациентов, получающих стабильную терапию долутегравиром и абакавиром + ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ составляла в среднем 18 нг/мл (что сопоставимо с концентрацией несвязанного долутегравира в плазме крови и превышает ИК50).
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервиковагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составила 6—10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составила 7%, а в тканях прямой кишки — 17 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.
Метаболизм
Долутегравир главным образом метаболизируется путем глюкуронирования с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ)1А1 и незначительным участием изофермента СYРЗА. Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, выведение через почки в неизмененном виде незначительно (< 1 % дозы). 53 % общей дозы при приеме внутрь выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, обусловлено ли это явление, полностью или частично, неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который может подвергаться дальнейшему распаду с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32% общей дозы при приеме внутрь выводится почками в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3,0 % общей дозы).
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
In vitro долутегравир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования или слабое ингибирование (ИК50 > 50 мкмоль) изоферментов системы цитохрома Р450 (СYP)1А2, СYP2А6, СYP2В6, СYP2С8, СYP2С9, СYP2С19, CYP2D6, СYP3А, уридиндифосфати глюкуронозилтрансферазы (УДФ-ГТ)1А1 или (УДФ-ГТ)2В7, либо переносчиков P-gp, ВСRP, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСT1, МАТЕ2-К, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты СYP1A2, СYP2В6 или СYPЗА4. На основании этих данных не ожидается влияние долутегравира на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами основных ферментов или переносчиков.
In vitro долутегравир не являлся субстратом ОАТР1В1, ОАТР1IВЗ или ОСT1 у человека.
Выведение
Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 ч. Кажущийся общий клиренс (CL/F) составляет примерно 1 л/ч у ВИЧ-инфицированных пациентов на основании результатов популяционного фармакокинетического анализа.
Линейность/нелинейность
Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы препарата. После приема внутрь таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в целом долутегравир проявлял нелинейную фармакокинетику с менее чем пропорциональным дозе увеличением экспозиции в плазме крови от 2 до 100 мг; однако увеличение экспозиции долутегравира представляется пропорциональным дозе в диапазоне от 25 мг до 50 мг для таблеток, покрытых пленочной оболочкой. При приеме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 50 мг два раза в сутки экспозиция в течение 24 ч была примерно в два раза выше по сравнению с приемом в дозе 50 мг один раз в сутки.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
В рандомизированном исследовании с подбором доз у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, получавших монотерапию долутегравиром (ING11521), была продемонстрирована быстрая, дозозависимая противовирусная активность со средним снижением количества РНК ВИЧ-1 на 2,5 log10 на 11-й день при приеме в дозе 50 мг. Этот противовирусный ответ поддерживался в течение 3-4 дней после приема последней дозы в группе пациентов, получавшей таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в дозе 50 мг.
Фармакокинетическое/ фармакодинамическое моделирование с использованием объединенных данных клинических исследований у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы позволяет предположить, что увеличение дозы с 50 мг два раза в сутки до 100 мг два раза в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, может повысить эффективность долутегравира у пациентов с резистентностью к ингибиторам интегразы и ограниченными возможностями лечения в связи с прогрессирующей множественной лекарственной резистентностью. Было спрогнозировано увеличение доли пациентов с ответом на терапию (РНК ВИЧ-1 <50 клеток/мл) на 24-й неделе примерно на 4-18 % среди пациентов с мутацией Q148 в сочетании с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, ЕВ8АК/Т, L741. Хотя эти смоделированные результаты не были подтверждены в клинических исследованиях, применение данной высокой дозы может быть рассмотрено при наличии мутации Q148 в сочетании с двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, ЕВ8А/К/Т, L741 у пациентов с ограниченными вариантами лечения в связи с прогрессирующей множественной лекарственной резистентностью. Клинические данные по безопасности или эффективности применения таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 100 мг два раза в сутки отсутствуют. При одновременном применении с атазанавиром существенно повышается экспозиция долутегравира, поэтому в данном случае не следует одновременно применять долутегравир в указанной высокой дозе, поскольку безопасность получаемой при этом экспозиции долутегравира не установлена.
Особые группы пациентов
Дети
Фармакокинетика долутегравира была изучена у 10 детей в возрасте от 12 до 18 лет. Было показано, что применение долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки приводило к экспозиции, сопоставимой с таковой у взрослых пациентов, которые принимали 50 мг долутегравира один раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста
Популяционный фармакокинетический анализ применения долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.
Данные по фармакокинетике долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Пациенты с нарушением функции почек
Долутегравир в незначительной степени выводится почками в неизмененном виде. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетических параметров между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Доступные данные о применении долутегравира у пациентов, находящихся на диализе, ограничены; тем не менее, различия в экспозиции не ожидаются.
Пациенты с нарушением функции печени
Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали данные 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, экспозиция после приема однократной дозы 50 мг долутегравира была сходной для этих двух групп. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не изучено.
Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты
Отсутствуют доказательства того, что часто встречающиеся полиморфизмы ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, влияют на фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В мета-анализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у лиц с генотипами УДФ-ГТ1А1 (n = 7), у которых отмечался незначительный метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был на 32 % ниже, a AUC была на 46 % выше, чем у лиц с генотипами с нормальным метаболизмом посредством УДФ-ГТ1А1 (n = 41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR1I2 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.
Пол
На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины: n=17, женщины: n = 24), обнаружено, что среди здоровых добровольцев экспозиция долутегравира несколько выше у женщин, чем у мужчин (примерно на 20 %). Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы Нb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравира.
Раса
Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы Нb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимого влияния расовой принадлежности на экспозицию долутегравира. Фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь у пациентов японского происхождения аналогична фармакокинетике у западных народностей (жители США).
Коинфекция ВИЧ и вируса гепатита В или С
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вирусом гепатита С не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Фармакокинетические данные по пациентам с коинфекцией вирусом гепатита В ограничены.