Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Препарат Тримбоу® содержит три активных вещества - беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний - в дозируемом аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы со средним аэродинамическим диаметром около 1,1 микрометра, содержащие одновременно три активных вещества. Частицы аэрозоля препарата Тримбоу® в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту беклометазона дипропионата, по сравнению с лекарственными формами с неэкстромелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в препарате Тримбоу® с экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсными частицами).
Беклометазона дипропионат (БДП)
Беклометазона дипропионат, принимаемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.
Формотерол [формотерола фумарат] (ФФ)
Формотерол является селективным β2-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.
Гликопирроний [гликоперрония бромид] (Г)
Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве бронхорасширяющей терапии. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних. Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по отношению к М3-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.
Клиническая эффективность и безопасность
Клинические исследования препарата Тримбоу® 3-ей фазы при ХОБЛ включала два 52-недельных исследования, контролеируемых активным лечением. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY (1368 пациентов) препарат Тримбоу® сравнивали с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100мкг/6мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки. В клиническом рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациентов) сравнили препарат Тримбоу® с тиотропием 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции 1 раз в сутки; кроме этого, препарат Тримбоу® сравнивался со свободной тройной комбинацией: состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ 100мкг/6мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки и тиотропия 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций в режиме по 1 ингаляции 1 раз в сутки.
Оба исследования были проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжелое или очень тяжелое снижение воздушного потока [с OФB1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) менее 50% от его расчетного значения], с оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ, составляющему 10 баллов или выше и, по крайней мере, с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих двух исследованиях приблизительно 20% пациентов использовали спейсерное устройство АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).
Кроме этого, для подтверждения клинической эффективности и безопасности препарата Тримбоу® были проведены два исследования фазы IIIb.
Исследование TRISTAR представляло собой 26-недельное открытое исследование, контролируемое активным лечением, в котором сравнивали препарат Тримбоу® с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами флутиказон/вилантерол (доставляемая доза 92/22 мкг ингаляционного порошка), 1 ингаляция 1 раз в сутки плюс тиотропий 18 мкг ингаляционного порошка в твердых капсулах 1 ингаляция 1 раз в сутки (1157 рандомизированных пациентов). Исследование TRIBUTE представляло собой 52-недельное исследование, в котором сравнивали препарат Тримбоу® с комбинацией с фиксированными дозами индакатерола/гликопиррония (доставляемая доза 85/43 мкг в твердых капсулах с порошком) по 1 ингаляции 1 раз в сутки (1532 рандомизированных пациента). Оба исследования были проведены на популяции пациентов с ХОБЛ, подобной той, что и в исследованиях TRILOGY и TRINITY.
Уменьшение обострений ХОБЛ
По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу® уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 23% (частота обострений: 0,41 против 0,53 случая на пациента в год, р = 0,005). По сравнению с ингаляционным приемом лиотропия препарат Тримбоу® уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 20% (частота обострений: 0,46 против 0,57 случаев на одного пациента в год, р = 0,003). Также по сравнению с ингаляционным приемом лиотропия препарат Тримбоу® уменьшал частоту тяжелых обострений (при исключении среднетяжелых обострении) на 32% (частота обострений: 0,067 против 0,098 случаев на одного пациента в год, р = 0,017). Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ при сравнении препарата Тримбоу® с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ плюс тиотропий (частота среднетяжелых/тяжелых обострений: 0,46 против 0,45 случаев на одного пациента в год).
Кроме этого, по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ и тиотропием, препарат Тримбоу® достоверно увеличивал время до развития первого обострения ХОБЛ [отношение рисков 0,80 (р = 0,020) и 0,84 (р = 0,015), соответственно], при этом не наблюдалось каких-либо различий между препаратом Тримбоу® и экстемпорально составленной тройной комбинацией из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ плюс тиотропий (отношение рисков 1,06).
Влияние на легочную функцию
Влияние на ОФВ1 на фоне остаточного действия препарата (до приема очередных доз)
По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу® увеличивал ОФВ1 до приема очередных доз на 81 мл после 26 недель лечения и на 63 мл после 52 недель лечения. По сравнению с ингаляциями тиотропия препарат Тримбоу® после 26 недель лечения достоверно увеличивал ОФВ1 до приема очередных доз на 51 мл, а после 52 недель лечения - на 61 мл (р < 0,001).
По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний препарат Тримбоу® увеличил среднее значение ОФВ1 перед приемом очередных доз через 52 недели лечения на 22 мл (р =0,018). Сопоставимые улучшения, хотя и не статистически значимые, наблюдались на 26 и 52 неделе лечения. Не наблюдалось каких-либо различий при сравнении препарата Тримбоу® и экстемпорально составленной тройной комбинации, состоящей из фиксированной комбинации БДП/ФФ плюс тиотропий (различие в ОФВ1 до приема очередных доз составляло 3 мл после 52 недель лечения).
Влияние на ОФВ1 через 2 часа после приема очередных доз
В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ препарат Тримбоу® достоверно увеличивал ОФВ1 через 2 часа после приема очередных доз на 117 мл после 26 недель лечения и на 103 мл после 52 недель лечения (р < 0,001).
Влияние на емкость вдоха
В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу® достоверно улучшал емкость вдоха на 39 мл (р = 0,025) и на 60 мл (р = 0,001) после 26 недель и 52 недель лечения, соответственно. При сравнении препарата Тримбоу® с экстемпорально составленной тройной комбинацией эффекты на емкость выдоха были сопоставимыми.
Клинические результаты лечения
В клиническом исследовании TRILOGY препарат Тримбоу® после 26 недель лечения достоверно улучшал показатели, характеризующие одышку, определяемые по динамическому индексу одышки (ДИО) – фокальный показатель (на 1,71 единиц; р< 0,001) по сравнению с исходом, при этом скорректированные средние значения различий при сравнении с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (на 0,21 единиц; р = 0,160) не были статистически достоверными. Анализ данных, полученных у пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ДИО (фокальный показатель больше или равен 1) через 26 недель лечения препаратом Тримбоу® по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (у 57,4 % против 51,8% пациентов; р = 0,027). ДИО определялся только в клиническом исследовании TRILOGY.
Препарат Тримбоу® также обладал статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией БДП/ФФ и над тиотропием, а также над комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний в отношении улучшения качества жизни (определялось по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия - суммарный индекс). При сравнении препарата Тримбоу® и экстемпорально состоящей из комбинации с фиксированными дозами флутиказон/вилантерол плюс тиотропий, различий не наблюдалось. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с исходными значениями более или равное 4) после 26 недель и 52 недель лечения препаратом Тримбоу®, чем при применении комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ или чем при применении тиотропия.
Бронхиальная астма
Программа клинической разработки 3 фазы при бронхиальной астме включала два рандомизированных, двойных слепых, контролируемых активным лечением исследования, продолжительностью 52 недели, одно из которых было проведено с препаратом Тримбоу® со средней дозой беклометазона дипропионата (БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг) исследование TRIMARAN) и другое - с препаратом Тримбоу® с высокой дозой беклометазона дипропионата (БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг [препарат в Российской Федерации не зарегистрирован] - исследование TRIGGER).
Оба исследования были проведены у взрослых пациентов с клиническим диагнозом бронхиальной астмы, которая не контролировалась двойной терапией с использованием комбинации иГКС/β2-адреномиметик длительного действия (БАДД) со средней дозой иГКС (исследование TRIMARAN) или с высокой дозой иГКС (исследование TRIGGER) (количество баллов по шкале ACQ-7 >1,5). В исследование включались только пациенты, перенесшие в течение предыдущего года, по крайней мере, одно обострение бронхиальной астмы, потребовавшее лечение системными глюкокортикостероидами, обращение в отделение оказания неотложной помощи или госпитализации.
В исследовании TRIMARAN проводилось сравнение препарата Тримбоу®.
БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=579) с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=576). В исследовании TRIGGER проводилось сравнение препарата Тримбоу® БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=573) с применением только одной фиксированной комбинации БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=576) или с добавлением к ней 2,5 мкг тиотропия 1 раз в сутки (N = 288) в качестве открытой группы с тройной терапией. Основная цель исследований состояла в том, чтобы продемонстрировать превосходство препаратов Тримбоу® БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг или БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг (по 2 ингаляции 2 раза в сутки) над соответствующей двойной комбинацией с фиксированными дозами (со средними или высокими дозами иГКС/БАДД) в отношении комбинированных первичных конечных точек оценки эффективности (изменение ОФВ1 перед приемом очередной дозы на 26 неделе по сравнению с его исходными значениями и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 недель).
Исследование TRIGGER не имело достаточной мощности для оценки сравнительной эффективности препарата Тримбоу® БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг и БДП/ФФ + 2,5 мкг тиотропия. Описательные результаты представлены в таблице 1. Средний возраст пациентов, включенных в два основных исследования, составлял 54 года. Менее 20% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и примерно 60% пациентов составляли женщины. Во время исследования около 16% (исследование TRIMARAN) и 23% (исследование TRIGGER) пациентов использовали спейсер АэроЧамбер Плюс.
Уменьшение количества обострений бронхиальной астмы
В исследовании TRIMARAN препарат Тримбоу®
БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг достоверно уменьшал частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100мкг/6 мкг (скорректированный относительный риск 0,846, 95%ДИ [0,725; 0,987]). В исследовании TRIGGER препарат Тримбоу® БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг также уменьшал частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг, но этот эффект не достигал статистической достоверности (скорректированный относительный риск 0,880, 95%ДИ [0,751:1,030], р=0,11). Данные исследований TRIMARAN и TRIGGER свидетельствуют об увеличении времени до первого среднетяжелого/тяжелого обострения (вторичная конечная точка) в группе пациентов, принимавших тройную комбинацию, по сравнению пациентами, принимавшими соответствующую двойную комбинацию.
Влияние на показатели функции легких
В обоих исследованиях применение препаратов Тримбоу® БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг и БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг после 26 недель лечения улучшали показатели функции легких: ОФВ1 до приема очередной дозы (первичная конечная точка), максимальный ОФВ1 за период 0-3 ч после приема очередных доз и утреннюю пиковую скорость выдоха (ПСВ) (главные вторичные конечные точки) по сравнению с комбинациями с фиксированными дозами БДГТ/ФФ 100 мкг/6 мкг и 200 мкг/6 мкг, соответственно. Все улучшения были статистически достоверными (см. Таблицу 1).
Таблица 1 - Результаты первичных и вторичных конечных точек (показателей эффективности)
Исследование | TRIMARAN | TRIGGER |
Сравниваемые виды лечения N = рандомизированные пациенты в группах | БДП/Г/ФФ 100/12,5/6 (N=579) против БДП/ФФ1 100/6 N=576) | БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 (N=573) против БДП/ФФ1 200/6 | БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 (N=573) против БДП/ФФ1 200/6 + тнотропин 2,52 (N=288) |
Главные конечные точки (показатели эффективности) |
ОФВ1 перед приемом очередной дозы через 26 недель лечения (комбинированная первичная конечная точка) |
Различие на фоне лечения | +57 мл | +73 мл | -45 мл |
Значение р | р=0,008 | р=0,003* | р=0,125* |
Среднетяжелые/тяжелые обострения за 52 недели лечения (комбинированная первичная конечная точка) |
Скорректированная частота на пациента в год | 1,83 против 2,16 | 1,73 против 1,96 | 1,73 против 1,63 |
Изменение частоты | -15,4% | -12,0% | +7,0% |
Значение р | р = 0,033 | р = 0,110 (н.д.) | р = 0,502* |
Главные вторичные и другие вторичные конечные точки (показатели эффективности) |
Максимальный ОФВ1 за период времени 0-3 ч после приема очередных доз через 26 недель (главная вторичная конечная точка) |
Различие на фоне лечения | +84 мл | +105 мл | -33 мл |
Значение р | р < 0,001 | р < 0,001* | р = 0,271* |
Утренняя пиковая скорость выдоха (ПСВ) через 26 недель (главная вторичная конечная точка) |
Различие на фоне | +8 л/мин | +8 л/мин | -0,2 л/мин |
Значение р | р < 0,001 | р = 0,001* | р = 0,951* |
Частота тяжелых обострений за 52 недели, объединенный анализ (главная вторичная конечная точка) |
Скорректированная частота на пациента в год | 0,24 против 0,31 | н.п. |
Изменение частоты | -23,0 % | |
Значение р | р = 0,008* | |
Время до развития первого среднетяжелого/тяжелого обострения за 52 недели лечения (вторичная конечная точка) |
Отношение рисков | 0,84 | 0,80 | 1,03 |
Значение р | р = 0,022* | р = 0,003* | р = 0,777* |
Время до развития первого тяжелого обострения за 52 недели лечения (вторичная конечная точка) |
Отношение рисков | 0,79 | н.п. |
Значение р | р = 0,011* | |
Комбинированные первичные конечные точки оценки эффективности (ОФВ1 перед приемом очередной дозы к 26 неделе и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 недель) и главные вторичные конечные точки оценки эффективности (максимальный ОФВ1 за период времени 0-3 ч после приема очередных доз на 26 неделе, утренняя ПСВ через 26 недель и частота тяжелых обострений [объединенный анализ исследований TRIMARAN и TRIGGER] за 52 недели лечения) были частью понижающей, закрытой подтверждающей стратегии тестирования, контролируемого таким образом по множественности.
Поскольку тест на превосходящую эффективность по одной из первичных конечных точек в исследовании TRIGGER не достиг статистической достоверности, результаты для конечных точек эффективности в исследовании TRIGGER и частоты тяжелых обострений (объединенный анализ) имеют номинальные p-значения и представлены описательно.
Поскольку исследование TRIGGER не имело достаточной мощности для оценки сравнительной эффективности препарата Тримбоу® БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг с БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг плюс тиотропий 2,5 мкг, неясно, являются ли наблюдаемые различия реальными или случайными результатами.
н.п. = не применимо
н.д. = статистически недостоверно
1 = комбинация с фиксированными дозами БДП+ФФ
2 = группа открытой экстемпорально составленной комбинации
* = номинальные значения р (в связи с иерархическим тестированием все значения р были выражены номинальными значениями для конечных точек эффективности в исследовании TRIGGER и запланированного анализа тяжелых обострений [данные, объединенные из исследований TRIMARAN и TRIGGER]).