Препарат Циклофоцил должен назначаться врачом, имеющим опыт применения других противоопухолевых препаратов.
Рекомендации по дозированию в основном применимы при назначении циклофосфамида в качестве монотерапии.
Для каждого пациента решение о дозировании принимается индивидуально. Если не предписано иначе, рекомендуются следующие режимы дозирования:
- для непрерывного лечения у взрослых и детей в суточной дозе от 3 до 6 мг/кг массы тела (эквивалентно от 120 до 240 мг/м2 площади поверхности тела (ППТ)) ежедневно;
- для периодического лечения у взрослых и детей в дозе от 10 до 15 мг/кг массы тела (эквивалентно от 400 до 600 мг/м2 ППТ) с интервалами от 2 до 5 дней;
- для периодического лечения у взрослых и детей в высоких дозах, например, от 20 до 40 мг/кг массы тела (эквивалентно от 800 до 1600 мг/м2 ППТ) и в более высоких дозах (например, для кондиционирования перед трансплантацией костного мозга) с интервалами от 21 до 28 дней.
Индукция ремиссии и консолидирующая терапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ):
Циклофосфамид используется для лечения детей и взрослых в зависимости от группы риска в различных вариантах комплексной полихимиотерапии. В типичных случаях доза препарата для индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых составляет 650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно, например, в комбинации с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого многоцентрового исследования лечения ОЛЛ у взрослых пациентов, 1978-1983 годы). Более детальные инструкции по подбору дозы препарата представлены в специализированной литературе.
Хронический лимфоцитарный лейкоз:
600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно на 6 день в комбинации с винкристином и преднизолоном или 400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни с 1 по 5 также в комбинации с винкристином и преднизолоном один раз в 3 недели.
Лимфома Ходжкина:
650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном («протокол СОРР»).
Неходжкинская лимфома:
Циклофосфамид может использоваться для лечения неходжкинской лимфомы (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в качестве средства монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Ниже представлена стандартная схема лечения НХЛ низкой и средней/высокой степени злокачественности:
НХЛ низкой степени злокачественности: 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в качестве средства монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели.
НХЛ средней или высокой степени злокачественности: 750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («протокол CHOP»); повторять каждые 3-4 недели.
Множественная миелома:
1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.
Так называемый «протокол VBMCP», как указано ниже, является примером полихимиотерапии с доказанной эффективность при лечении плазмоцитомы:
400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.
Рак молочной железы:
Циклофосфамид используется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в рамках адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы. Ниже представлены примеры двух протоколов полихимиотерапии с доказанной эффективностью:
«Протокол CMF»: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.
«Протокол CAF»: 500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.
Распространенный рак яичников:
750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.
500-600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день I в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.
Мелкоклеточный рак легкого:
Циклофосфамид используется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Так называемый «протокол CAV», как указано ниже, является примером эффективной схемы полихимиотерапии: 1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.
Саркома Юинга:
«Протокол VACA» Международного исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, эффективной при саркоме Юинга:
500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в неделю в комбинации с доксорубицином, и винкристином и актиномицином Д. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.
Остеосаркома:
Циклофосфамид используется при проведении неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии в составе комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол, разработанный при проведении многоцентрового исследования остеосаркомы (MIOS), является примером адъювантной терапии: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение двух дней на 2-ой, 13-ой, 26-ой и 42-ой неделях лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином Д, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.
Нейробластома:
В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид используется в различных протоколах химиотерапии. «Протокол ОРЕС», как указано ниже, является примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы:
600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.
Рабдомиосаркома у детей:
Циклофосфамид используется в различных протоколах комплексной полихимиотерапии, в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа опухоли. В типичных случаях доза препарата для пациентов с заболеванием в стадии 111 (остаточная макроскопическая опухоль после операции) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней, курс многократно повторяется в комбинации с винкристином и актиномицином D («протокол VAC» международного исследования-П рабдомиосаркомы). Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.
Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе:
60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана.
Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с циклофосфамидом требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии.
Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе:
60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана.
При хроническом миелоидном лейкозе использование обеих комбинаций с циклофосфамидом приводит к сходным результатам лечения.
Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии:
Представленные ниже инструкции по выбору дозы препарата применимы к случаям кондиционирования без облучения всего организма, которое обычно не выполняется при тяжелой апластической анемии:
50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 4 последовательных дней в качестве средства монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином.
В случае анемии Фанкони суточная доза препарата должна быть снижена с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение 4 последовательных дней.
Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера:
При внутривенном введении первоначальная доза составляет 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно.
Рекомендации по применению
Восстановленные и разбавленные растворы следует использовать сразу после разведения. Для приготовления раствора для внутривенного введения препарат растворяют в соответствующем количестве 0,9 % раствора натрия хлорида:
Препарат Циклофоцил 200 мг - 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида
Препарат Циклофоцил 500 мг - 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида
Препарат Циклофоцил 1000 мг - 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
Препарат растворяется быстрее, если после добавления растворителя флаконы интенсивно встряхивают. Если препарат сразу и полностью не растворяется, рекомендуется оставить флакон на несколько минут.
Раствор предназначен для внутривенного применения, которое желательно осуществлять в виде инфузий. Для кратковременного внутривенного введения приготовленный раствор препарата Циклофоцил добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствора натрия хлорида или раствору декстрозы, доводя общий объем в соответствии с рекомендациями врача, например до 500 мл.
Продолжительность введения может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема.
Применение гемопоэз-стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и эритропоэз-стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или способствующее переходу на планируемую дозу.
До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.
Во время терапии препаратом Циклофоцил необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка (см. раздел «Особые указания»).
Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта.
Во время применения или сразу после применения препарата требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует применять утром (см. раздел «Особые указания»).
Длительность лечения
В случае прерывистого режима циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей, а также восстановления количества клеток крови.
Особые рекомендации по дозированию
Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией
Количество лейкоцитов (мкл) | Количество тромбоцитов (мкл) | Дозы циклофосфамида |
>4000 | > 100000 | 100 % от планируемой дозы |
4000 - 2500 | 100000 - 50000 | 50 % от планируемой дозы |
< 2500 | < 50000 | Откладывание до нормализации или решение по отдельному случаю |
Комбинированное применение с другими миелосупрессивными средствами может потребовать коррекции дозы. Особо рекомендуется изменение доз цитотоксических средств до адекватного минимального значения. В случаях одновременно назначаемых цитотоксических препаратов, пожалуйста, используйте таблицу, в которой представлена коррекции доз в зависимости от соответствующих количеств клеток крови в начале цикла.
Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. При сывороточной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25 %.
Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением функции почек, в частности, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, пониженное выведение циклофосфамида с мочой может привести к увеличению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышению токсичности и должно учитываться при подборе дозы для таких пациентов.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту) рекомендуется снижение дозы на 50 %.
Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе, несмотря на возможные различия в клиренсе в зависимости от используемой диализной системы. У пациентов, которым необходим диализ, следует предусмотреть соответствующий интервал между применением циклофосфамида и проведением диализа.
Дети и подростки
Исходя из общепринятых планов лечения, у детей и подростков следует применять дозы, аналогичные тем, которые рекомендованы для взрослых.
Пожилые и ослабленные пациенты
Как правило, выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов. Вследствие этого необходимо более тщательное наблюдение за токсическим действием препарата и коррекция дозы в случае необходимости.