Ciclosporin - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Иммунодепрессивное средство, циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, реакция "трансплантат против хозяина", а также зависимое от T-лимфоцитов образование антител. Блокирует покоящиеся лимфоциты в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляет запускаемую антигеном продукцию и секрецию цитокинов (включая интерлейкин-2, фактор роста T-лимфоцитов) активированными T-лимфоцитами за счет блокады фосфатазы кальциневрина, индуцирующей экспрессию цитокинов. Действует на лимфоциты обратимо. Не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток.

Фармакокинетика:

Биодоступность - 30%, увеличивается при повышении дозы и продолжительности лечения. Абсорбция снижается после пересадки печени, при заболеваниях печени или патологии ЖКТ (диарея, рвота, паралитической кишечной непроходимости). Интенсивно связывается с белками и форменными элементами крови (концентрация в цельной крови в 2-9 раз выше, чем в плазме). Связь с белками плазмы - 90% (преимущественно с липопротеинами). Распределяется главным образом вне кровяного русла; присутствует в плазме - 33-47%, в лимфоцитах - 4-9%, в гранулоцитах - 5-12%, в эритроцитах - 41-58%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1.5-3.5 ч (для капсул и раствора для приема внутрь), 1.5-2 ч (для модифицированных капсул и раствора для приема внутрь - Сандиммун Неорал) после перорального приема.

Метаболизируется в печени, в меньшей степени в стенке ЖКТ и почках. В метаболизме препарата участвуют изоферменты CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7. Выводится с желчью; почками - 6% введенной пероральной дозы (0.1% - в неизмененном виде). Период полувыведения - 19 ч (10-27 ч) у взрослых и 7 ч (7-19 ч) - у детей, независимо от дозы или пути введения.

Выделяется с грудным молоком. Не выводится в ходе гемодиализа.

Показания:

В комбинации с др. иммуносупрессивными ЛС и ГКС - для профилактики реакции отторжения при пересадке костного мозга, почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы.

Болезнь "трансплантат против хозяина" (профилактика и лечение), отторжение трансплантата у больных, ранее получавших др. иммунодепрессанты.

Аутоиммунные заболевания, эндогенный увеит (активный, угрожающий зрению увеит среднего или заднего участка глаза неинфекционной этиологии, если обычная терапия не дает результата или приводит к тяжелым побочным эффектам), увеит Бехчета (с рецидивирующими приступами воспаления, затрагивающего сетчатку; атопический дерматит (в тяжелой форме, в случаях, когда показана системная терапия); нефротический синдром (в стадии ремиссии, стероидзависимая и стероидрезистентная форма); псориаз (тяжелое упорное течение, недостаточный ответ на системное лечение); ревматоидный артрит (тяжелые формы активного течения в случаях, когда классические медленно действующие противоревматические ЛС неэффективны или их применение невозможно).

МКБ-10

Y43.4 Immunosuppressive agents

H30 Chorioretinal inflammation

L20.8 Other atopic dermatitis

L40 Psoriasis

M05 Seropositive rheumatoid arthritis

M35.2 Beh?et disease

N04 Nephrotic syndrome

Z94 Transplanted organ and tissue status

Противопоказания

Гиперчувствительность (особенно для лекарственных форм, содержащих полиоксиэтилированное касторовое масло; Cremophor EL); злокачественные новообразования, предраковые заболевания кожи; младенческий возраст (до 1 года), период лактации, детский возраст (при лечении псориаза и ревматоидного артрита). Комбинация с лекарственными препаратами - субстратами для р-гликопротеина или транспортера органических анионов, увеличение концентрации которых в плазме крови может привести к опасным для жизни осложнениям (босентан, дабигатран, алискирен).

С осторожностью:

Ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная, включая недавний контакт с больным), Varicella zoster (риск генерализации процесса) и др. вирусные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность, гиперкалиемия, артериальная гипертензия, инфекции, синдром мальабсорбции.

Беременность и лактация:

Категория по FDA - C.

Противопоказан при лактации.

Способ применения и дозы:

В/в капельно: взрослым при пересадке костного мозга в день, предшествующий пересадке - 2-6 мг/кг/сут. Введение этой дозы продолжают во время непосредственного посттрансплантационного периода в течение 2 нед, затем переходят на поддерживающую пероральную терапию. В случаях, когда нарушено всасывание, может потребоваться применение в/в введения. При пересадке солидных органов за 4-12 ч перед операцией вводят однократно 3-5 мг/кг. В течение 1-2 нед после операции - ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 0.7-2 мг/кг/сут.

При назначении в комбинации с ГКС или др. иммунодепрессантами используют меньшие дозы (например, 1 мг/кг/сут в/в, в начальной фазе лечения).

Детям в возрасте старше 1 года назначают в тех же дозах, что и взрослым (из расчета на 1 кг).

Правила приготовления и введения инфузионного раствора: концентрат следует разбавлять 0.9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы в соотношении от 1:20 до1:100 и вводить в течение примерно 2-6 ч. Неиспользованный готовый раствор через 48 ч следует выбрасывать.

Внутрь: взрослым при пересадке солидных органов лечение должно быть начато за 12 ч до операции в дозе 10-15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 нед после операции - ежедневно, в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают (5%/нед) до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут.

При назначении в комбинации с ГКС или др. иммунодепрессантами используют меньшие дозы (3-6 мг/кг/сут в начальной фазе лечения).

При пересадке костного мозга - в день, предшествующий пересадке, и в трансплантационном периоде, в течение 2 нед, в суточной дозе 12.5-15 мг/кг, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе около 12.5 мг/кг/сут (при нарушенном всасывании могут потребоваться более высокие пероральные дозы или переход на в/в введение). Поддерживающее лечение продолжают не менее 3-6 мес. (предпочтительно 6 мес.), после чего дозу постепенно снижают таким образом, чтобы через 1 год после пересадки лечение было прекращено.

У некоторых больных после прекращения лечения развивается реакция отторжения, в этом случае лечение следует возобновить.

При эндогенных увеитах для индукции ремиссии применяют в начальной суточной дозе 5 мг/кг однократно или в несколько приемов, до затихания воспаления и улучшения остроты зрения. В тяжелых случаях дозу можно увеличить до 7 мг/кг/сут на ограниченный срок. В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.

При нефротическом синдроме для индукции ремиссии принимают в суточной дозе 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг - для детей (в 2 приема), при условии, что не отмечено снижения функции почек (за исключением случаев протеинурии). Для больных с нарушением функции почек начальная суточная доза не должна превышать 2.5 мг/кг.

Если при монотерапии циклоспорином не удается достичь желаемого эффекта, возможно комбинирование с малыми дозами ГКС, внутрь. Если через 3 мес лечения положительного эффекта не наблюдается, терапию следует прекратить. Для поддерживающего лечения дозу следует медленно уменьшить до минимальной эффективной.

При ревматоидном артрите в течение первых 6 нед. лечения суточная доза - 3 мг/кг за 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить при условии удовлетворительной переносимости (не выше 5 мг/кг/сут). Курс лечения - до 12 нед. Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости (можно назначать в комбинации с малыми дозами ГКС и/или НПВП).

При псориазе для индукции ремиссии, суточная доза - 2.5 мг/кг в 2 приема. В тяжелых случаях заболевания, когда требуется быстрое достижение эффекта, начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг. Если не удалось достичь адекватного эффекта при применении в суточной дозе 5 мг/кг в течение 6 нед., препарат следует отменить. Доза для поддерживающего лечения псориаза должна быть минимально эффективной (не должна превышать 5 мг/кг/сут).

При атопическом дерматите начальная доза 2.5 мг/кг/сут. В тяжелых случаях доза может быть увеличена до 5 мг/кг/сут. При достижении положительного результата дозу необходимо постепенно снижать до полной отмены.

Побочные эффекты:

Лимфопролиферативные заболевания (лимфома), злокачественные болезни кожи, опухоли внутренних органов.

Анафилактические реакции (кожная сыпь, острый респираторный дистресс-синдром, "приливы" крови к коже лица и верхней части туловища, бронхоспазм, изменение АД, тахикардия; в тяжелых случаях - анафилактический шок), возникновение которых связано с полиоксиэтилированным касторовым маслом.

Нефротоксичность, проявляющаяся увеличением концентрации креатинина и мочевины, зависит от дозы препарата и является обратимой. При длительной терапии возможно развитие интерстициального фиброза.

Повышение АД, гипомагниемия, гиперкалиемия, гипертрихоз,гиперплазия десен снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея; панкреатит, боль в животе, гепатотоксичность (повышение активности трансаминаз, билирубина), повышенное чувство усталости, жжение в кистях рук и ступнях ног, отеки, увеличение массы тела.

Тремор, головная боль, парестезии, гиперестезия, мышечные спазмы, миастения, миопатия; энцефалопатия, проявляющаяся судорогами, спутанным сознанием, нарушениями зрения, включая слепоту, двигательными и психическими нарушениями. Отек зрительного диска является проявлением доброкачественного повышения внутричерепного давления и встречается крайне редко.

Дисменорея, аменорея; анемия; тромбоцитопения, на фоне микроангиопатической гемолитической анемии и почечной недостаточности - гемолитикоуремический синдром: аритмии, бронхоспазм, слабость; аллергические реакции. Гиперлипидемия.

Передозировка:

Симптомы: нарушение функции почек.

Лечение: при наличии показаний проводят симптоматическую терапию. Циклоспорин практически не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля. Необходимо снижение дозы на 25-50% у пациентов, у которых на фоне лечения отмечается повышение АД, гиперкреатининемия (более чем на 30% от исходного значения). При невозможности проконтролировать побочный эффект или в случае тяжелого нарушения функции почек препарат отменяют.

Взаимодействие:

Усиливает действие хинидина, теофиллина, вальпроевой кислоты.

При лечении циклоспорином следует избегать избыточного поступления K+ в организм (с пищей, с калийсодержащими ЛС), а также не следует назначать калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пенициллины, гепарин, ингибиторы АПФ, блокаторы ангитотензиновых рецепторов, бета-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, суксаметоний.

При применении циклоспорина совместно с др. иммунодепрессивными ЛС (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, меркаптопурин) существует риск развития избыточной иммунодепрессии, которая может приводить к повышению чувствительности к инфекциям и развитию лимфопролиферативных заболеваний.

Повышает риск развития нефротоксичности аминогликозидов, амфотерицина В, фторхинолонов, мелфалана, колхицина, триметоприма, НПВП (необходимо снижать дозу обоих ЛС).

Снижает клиренс преднизолона, лечение высокими дозами преднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови.

Ингибиторы изофермента CYP3A или р-гликопротеина аллопуринол, бромокриптин, циметидин, кларитромицин, андрогены, эстрогены, даназол, некоторые макролидные антибиотики (в т.ч. эритромицин и джозамицин), доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон, некоторые БМКК (в т.ч. верапамил, дилтиазем, никардипин), миконазол, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеаз ВИЧ, метоклопрамид, иматиниб, колхицин, а также грейпфрутовый сок могут увеличивать концентрацию циклоспорина, повышая риск возникновения гепато- и нефротоксичности.

Индукторы изофермента CYP3A и/илир-гликопротеина барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол натрия, производные бензодиазепина, аминоглутетимид, орлистат, тербинафин, сульфинпиразон, препараты на основе зверобоя, эстроген-гестагенные ЛС, прогестерон, изониазид, рифампицин, нафциллин, а также сульфадимидин и триметоприм ускоряют снижают содержание циклоспорина в плазме крови (необходима коррекция дозы).

Статины (ловастатин и симвастатин) повышают риск возникновения рабдомиолиза и острой почечной недостаточности. Колхицин увеличивает риск развития миалгии и слабости; нифедипин - гиперплазии десен.

НПВП (индометацин, диклофенак, напроксен) повышают риск возникновения почечной недостаточности и гиперкалиемии.

Активированный уголь, метоксален, триоксален, ПУВА-терапия (псориаз) повышают риск развития злокачественных новообразований кожи.

НПВП потенциально могут снижать величину клубочковой фильтрации, их добавление или увеличение дозы должно сопровождаться строгим контролем за функцией почек (особенно на начальных этапах лечения).

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной (использования живых ослабленных вакцин следует избегать).

Особые указания:

Лечение следует проводить только в специализированных лечебных учреждениях. Для приготовления инфузионного раствора желательно использовать стеклянные контейнеры. Пластмассовые емкости можно применять только в том случае, когда они соответствуют спецификациям для "Пластмассовых контейнеров для крови" Европейской фармакопеи (полиоксиэтилированное касторовое масло, содержащееся в концентрате, может вызвать экстракцию фталата из поливинилхлорида). Контейнеры и их пробки не должны содержать силиконовое масло и др. жирные вещества.

Больные, получающие циклоспорин, должны находиться под непрерывным наблюдением в течение по крайней мере первых 30 мин после начала вливания и через частые промежутки времени в последующем.

При появлении первых признаков анафилактической реакции вливание следует прекратить. Для профилактики анафилактических реакций показано введение блокаторов Н1 и Н2 гистаминовых рецепторов перед в/в инфузией циклоспорина. В связи с риском возникновения анафилактических реакций в/в введение циклоспорина применяют только в тех случаях, когда пациент не может принимать циклоспорин внутрь. Рекомендуется как можно быстрее перейти на пероральный прием циклоспорина.

Больные, получающие лечение циклоспорином, менее подвержены инфекциям по сравнению с теми, которые получают др. иммунодепрессивную терапию.

У больных, перенесших пересадку печени, для определения концентрации циклоспорина с целью подбора доз, дающих достаточный иммунодепрессивный эффект, следует применять специфические моноклональные антитела или проводить параллельное определение с использованием как специфических, так и неспецифических моноклональных антител.

В процессе лечения циклоспорином показан систематический контроль функционального состояния почек и печени, контроль АД; K+, Mg2+ в плазме (особенно у пациентов с нарушением функции почек); концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина, "печеночных" ферментов, амилазы и липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после 1 мес. лечения). Если повышение концентрации липидов, мочевины, креатинина, билирубина, "печеночных" ферментов в крови имеет стойкий характер, следует снизить дозу циклоспорина.

В случае развития артериальной гипертензии необходимо начать гипотензивное лечение.

Инструкции

Циклоспорин (Ciclosporin)