Во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут.) или ингибиторов изофермента СУРЗА4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Ингибиторы изофермента CYP3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента CYP3A4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент CYP3A4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента CYP3A4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.
Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе рабдомиолиз, касающиеся скелетно- мышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.
Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетно-мышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4
раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента CYP3A4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента цитохрома CYP3A4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови (см.раздел «Фармакокинетика»).
Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел «Фармакокинетика»).
Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводит к увеличению значения AUC аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»),
Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4, его чрезмерное употребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»),
Ингибиторы транспортного белка
Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел «Фармакокинетика»).
Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут. приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел «Фармакокинетика»). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1В1 (ОАТР1В1), ОАТР1ВЗ, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовира в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. раздел «Фармакокинетика»). Летермовир является ингибитором транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, ОАТ2 и печеночного транспортера ОАТР1В1/1ВЗ, таким образом, он усиливает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Величина опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и ОАТР1В1/1ВЗ на совместное применение препаратов может отличаться при одновременном назначении летермовира с циклоспорином. Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермовиром совместно с циклоспорином.
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Индукторы изофермента CYP3A4
Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОАТР1В1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.
Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и
алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0,66), однако степень снижения концентрации ХС-ЛПНП при этом не менялась.
Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.
Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0,74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не меняются. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут. концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC: 1,15). Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз/сут. и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз/сут. концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэтистерона (изменение AUC: 1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC: 1,19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.
Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протроминового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии, контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.
Колхицин
Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.
Амлодипин
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина 10 мг привело к клинически незначимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1,18).
Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.
Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено, исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавира, фосампренавира с ритонавиром и нелфинавира), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.
Влияние других препаратов на фармакокинетику аторвастатина
| Препарат, дозировка | Аторвастатин |
| Доза (мг) | Изменение AUC& | Изменение Сmах& |
| Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут., постоянная доза | 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней | ↑ в 8,7 раза | ↑ в 10,7 раза |
| Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней | 10 мг, однократно | ↑ в 9,4 раза | ↑ в 8,6 раза |
| Глекапревир 400 мг 1 раз сутки/пибрентасвир 120 мг 1 раз в сутки, в течение 7 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 7 дней | ↑ в 8,3 раза | ↑ в 22,00 раза |
| Телапревир 750 мг каждые 8 ч, в течение 10 дней | 20 мг, однократно | ↑ в 7,9 раза | ↑в 10,6 раза |
| Элбасвир в дозе 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки, в течение 13 дней | 10 мг,однократно | ↑в 1,95 раза | ↑ в 4,3 раза |
| Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, в течение 7 дней | 40 мг, однократно | ↑ в 2,3 раза | ↑ в 2,7 раза |
| Симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней | 40 мг, однократно | ↑в 2,12 раза | ↑ в 1,7 раза |
| Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | 20 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | ↑ в 5,9 раза | ↑ в 4,7 раза |
| ***Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 400 мг 2 раза в сутки, в течение 15 дней | 40 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | ↑ в 3,9 раза | ↑ в 4,3 раза |
| Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней | 80 мг один раз в сутки, в течение 8 дней | ↑ в 4,5 раза | ↑ в 5,4 раза |
| Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 9 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | ↑в 3,4 раза | ↑ в 2,2 раза |
| Итраконазол 200 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | 40 мг, однократно | ↑ в 3,3 раза | ↑ в 1,20 раза |
| Летермовир 480 мг один раз в сутки, в течение 10 дней | 20 мг, однократно | ↑ в 3,29 раза | ↑ в 2,17 раза |
| Фосампренавир 700 мг два раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | ↑ в 2,5 раза | ↑ в 2,8 раза |
| Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | ↑ в 2,3 раза | ↑в 4,0 раза |
| Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 28 дней | ↑ в 1,74 раза | ↑ в 2,2 раза |
| Грейпфрутовый сок, 240 мл один раз в сутки* | 40 мг, однократно | ↑ в 1,37 раза | ↑ в 1,16 раза |
| Дилтиазем 240 мг один раз в сутки, в течение 28 дней | 40 мг, однократно | ↑ в 1,51 раза | ↑ в 1,00 раза |
| Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, в течение 7 дней | 10 мг, однократно | ↑ в 1,33 раза | ↑ в 1,38 раза |
| Амлодипин 10 мг, однократно | 80 мг, однократно | ↑ в 1,18 раза | ↑ в 0,91 раза |
| Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, в течение 2 недель | 10 мг один раз в сутки, в течение 2 недель | ↓ в 1,00 раза | ↓ в 0,89 раза |
| Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, в течение 24 недель | 40 мг один раз в сутки, в течение 8 недель | Не установлено | ↓ в 0,74** раза |
| Маалокс ТС® 30 мл один раз в сутки, в течение 17 дней | 10 мг один раз в сутки, в течение 15 дней | ↓ в 0,66 раза | ↓ в 0,67 раза |
| Эфавиренз 600 мг один раз в сутки, в течение 14 дней | 10 мг, в течение 3 дней | ↓, в 0,59 раза | ↓в 1,01 раза |
| Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 7 дней (одновременное применение)**** | 40 мг, однократно | ↑в 1,12 раза | ↑ в 2,9 раза |
| Рифампицин 600 мг один раз в сутки, в течение 5 дней (раздельный прием)**** | 40 мг, однократно | ↓в 0,20 раза | ↓1 в 0,60 раза |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней | 40 мг, однократно | ↑ в 1,35 раза | ↓ в 1,00 раза |
| Фенофибрат 160 мг один раз в сутки, в течение 7 дней | 40 мг, однократно | ↑ в 1,03 раза | ↑ в 1,02 раза |
& Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина)
* При значительном потреблении грейпфрутового сока (> 750 мл — 1,2 л в сутки) отмечали большее увеличение AUC (до 2,5) и/или Сmах (до 1,71);
** На основании образца, взятого однократно через 8-16 часов после приема препарата;
***Дозы саквинавира/ритонавира, применявшиеся в данном исследовании, отличаются от дозировок, которые используются в клинической практике. Следует учитывать, что повышение экспозиции аторвастатина при клиническом применении скорее всего выше, чем наблюдаемое в данном исследовании. В связи с этим следует применять наиболее низкую дозу аторвастатина.
****Так как рифампицин обладает двойным механизмом взаимодействия, рекомендуется вводить аторвастатин и рифампицин одновременно. Более поздний прием аторвастатина после рифампицина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику других препаратов
| Аторвастатин | Препарат, применяемый одновременно с аторвастатином, дозировка |
| Препарат/Доза (мг) | Изменение AUC& | Изменение Сmах& |
| 80 мг один раз в сутки, в течение 15 дней | Антипирин, 600 мг, однократно | ↑ в 1,03 раза | ↓ в 0,89 раза |
| 80 мг один раз в сутки, в течение 10 дней | Дигоксин 0,25 мг один раз в сутки, в течение 20 дней | ↑ в 1,15 раза | ↑ в 1,20 раза |
| 40 мг один раз в сутки, в течение 22 дней | Пероральные контрацептивы один раз в сутки, в течение 2 месяцев - норэтиндрон 1 мг
- этинилэстрадиол 35 мкг
| ↑ в 1,28 раза | ↑в 1,23 раза |
| 10 мг, однократно | Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней | ↑ в 1,08 раза | ↑ в 0,96 раза |
| 10 мг один раз в сутки, в течение 4 дней | Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | ↑ в 0,73 раза | ↓ в 0,82 раза |
| 10 мг один раз в сутки,в течение 4 дней | Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки / ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, в течение 14 дней | ↑ в 0,99 раза | ↑ в 0,94 раза |
&Представлено отношение типов терапии (совместное применение препарата вместе с аторвастатином в сравнении с применением только аторвастатина).