Всасывание
Абсолютная биодоступность вилантерола и флутиказона фуроата при ингаляционном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата составила в среднем 15,2 % и 27,3 % соответственно. Пероральная биодоступность обоих веществ была низкой и в среднем составляла 1,26 % и < 2 % соответственно. Принимая во внимание низкую пероральную биодоступность, системное действие вилантерола и флутиказона фуроата после ингаляционного приема в первую очередь обусловлено всасыванием части ингаляционной дозы, поступившей в легкие.
Распределение
После внутривенного введения вилантерол и флутиказона фуроат активно распределяются в организме, при этом средние объемы распределения в равновесном состоянии составляют 165 л и 661 л соответственно.
Оба вещества обладают низкой способностью связываться с эритроцитами. В исследованиях in vitro связывание вилантерола и флутиказона фуроата с белками плазмы человека было высоким и достигало в среднем > 93,9 % и 99,6 % соответственно. Степень связывания с белками плазмы in vitro не уменьшалась у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
Несмотря на то, что вилантерол и флутиказона фуроат являются субстратами Р-гликопротеина, при одновременном назначении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата с ингибиторами Р-гликопротеина изменение системной экспозиции вилантерола или флутиказона фуроата считается маловероятным, так как оба вещества обладают хорошей абсорбционной способностью.
Метаболизм
На основании экспериментов in vitro можно заключить, что ключевые пути метаболизма вилантерола и флутиказона фуроата в организме человека в первую очередь опосредуются через изофермент цитохрома CYP3A4.
Вилантерол преимущественно метаболизнруется путем О-деалкилировання с образованием целого ряда метаболитов, обладающих существенно более низкой бета1- и бета2-адреномиметической активностью.
Флутиказона фуроат преимущественно метаболизируется путем гидролиза S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболитов, имеющих значительно более низкую глюкокортикостероидную активность.
Было проведено клиническое исследование лекарственных взаимодействий препарата с изоферментом цитохрома CYP3A4 при длительном введении комбинации вилантерола и флутиказона фуроата (22 мкг + 184 мкг/доза) и сильного ингибитора изофермента цитохрома CYP3A4 - кетоконазола (400 мг) на примере здоровых добровольцев. Совместное введение препаратов привело к повышению средней площади под фармакокинетической кривой (AUС(0-24)) и средней максимальной концентрации в плазме крови флутиказона фуроата на 36 % и 33 % соответственно. Увеличение экспозиции флутиказона фуроата было ассоциировано со снижением средней концентрации сывороточного кортизола на 27 %, измеренного за период 0-24 часа.
Совместное введение комбинации вилантерола и флутиказона фуроата и кетоконазола привело к повышению средних AUС(0-t) и максимальной концентрации в плазме крови вилантерола на 65 % и 22 % соответственно. Увеличение экспозиции вилантерола не приводило к усилению характерных для бета-агонистов системных эффектов - влияние на частоту сердечных сокращений, содержание калия в крови или корригированный интервал QT (QTcF).
Выведение
После перорального приема флутиказона фуроат в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые преимущественно выводились через желудочно-кишечный тракт, за исключением дозы радиоактивного вещества < 1 %, выведенной с мочой. Предполагаемый период полувыведения из плазмы флутиказона фуроата после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 24 часа.
После перорального приема вилантерол в организме человека главным образом метаболизировался с образованием метаболитов, которые экскретировались с мочой и фекалиями, в соотношении приблизительно 70 % и 30 % дозы радиоактивного вещества соответственно. Период полувыведения из плазмы вилантерола после ингаляционного приема препарата составлял в среднем 2,5 часа.
Особые группы пациентов
В ходе третьей фазы клинических исследований проводился популяционный метаанализ фармакокинетики вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. В рамках данного анализа оценивалось влияние демографических ковариат (возраст, пол, вес, индекс массы тела, расовая и этническая принадлежность) на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата.
Раса
У пожилых пациентов с бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких оценивалась AUС(0-24) флутиказона фуроата. Согласно полученным данным пациенты восточно-азиатской, японской и южно-азиатской расы (12-14 % пациентов) имели в среднем более высокие показатели AUС(0-24) (выше не более чем на 53 %) в сравнении с пациентами европеоидной расы. Тем не менее, в этих популяциях признаков более высокой системной экспозиции, проявляющейся более выраженным влиянием на экскрецию кортизола с мочой за 24-часовой период, не обнаружено. У пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью легких, влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры вилантерола не выявлено.
В среднем по результатам оценки максимальная концентрация в плазме крови вилантерола была на 220-287 % выше, a AUС(0-24) была сопоставима у пациентов азиатского происхождения по сравнению с показателями у других расовых групп. Тем не менее, более высокая максимальная концентрация в плазме крови вилантерола не имела клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.
Дети
Для подростков (12 лет или старше) рекомендации по изменению режима дозирования отсутствуют. Фармакокинетика комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у пациентов младше 12 лет не изучалась. Безопасность и эффективность применения комбинации вилантерола и флутиказона фуроата у детей младше 12 лет пока не установлена.
Пациенты пожилого возраста
Влияние возраста на фармакокинетику вилантерола и флутиказона фуроата изучалось в третьей фазе клинических исследований, включавших пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и бронхиальной астмой.
У пациентов с бронхиальной астмой не было обнаружено признаков влияния возраста (12-84 года) на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата и вилантерола.
Несмотря на увеличение (37 %) площади под кинетической кривой вилантерола у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на протяжении всего наблюдаемого возрастного диапазона от 41 до 84 лет, признаков влияния возраста пациентов на фармакокинетический профиль флутиказона фуроата не выявлено. У пожилого пациента (в возрасте 84 года) с низкой массой тела (35 кг) AUС(0-24) вилантерола будет на 35 % выше результата, рассчитанного для популяции (в среднем пациент с хронической обструктивной болезнью легких в возрасте 60 лет и массой тела 70 кг), в то время как максимальная концентрация в плазме крови вилантерола останется неизмененной. Маловероятно, что эти различия являются клинически релевантными.