Zelboraf - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:ВемурафенибВемурафениб

Аналогичные препараты:Раскрыть

Zelboraf®

таблетки внутрь

ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД Швейцария

Zelboraf®

таблетки внутрь

Ф ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД Швейцария

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: вемурафениб¹ - 240,000 мг;

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 10,400 мг, кроскармеллоза натрия - 29,400 мг, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 4,250 мг, магния стеарат - 5,950 мг;

пленочная оболочка²: поливиниловый спирт - 8,000 мг, титана диоксид (Е171) - 4,982 мг, макрогол 3350 - 4,040 мг, тальк - 2,960 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,018 мг.

¹Вемурафениб содержится в виде ко-преципитата вемурафениба и гипромеллозы ацетата сукцината - 800 мг.

²Допускается использование готовой смеси Opadry II Pink 85F14411. Качественный и количественный состав готовой смеси Opadry II Pink 85F14411 аналогичен составу пленочной оболочки, указанному в разделе.

Описание:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка "VEM".

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

АТХ:

L01EC01 Vemurafenib

Фармакодинамика:

Механизм действия

Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v- raf murine sarcoma viral oncogene homolog Bl). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IC50 в отношении клеточных линий с "диким" типом гена BRAF составляла 12,06 и 14,32 мкмоль, соответственно.

Пациенты с метастазами в головной мозг

Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17,8% и 17,9% у пациентов, ранее не получавших/получавших терапию, соответственно (17,8% в общей популяции).

Фармакокинетика:

Вемурафениб - вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки.

Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание

Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 таблетки 240 мг) медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_mах) составляет приблизительно 4 часа. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью.

Средние показатели площади под кривой "концентрация-время" AUC_0-8чи максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) (± стандартное отклонение) в 1 сутки составили 22,1±12,7 мкг*ч/мл и 4,1±2,3 мкг/мл, соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг два раза в день AUC на 15 сутки увеличилась в 15-17 раз по сравнению с AUC в 1 сутки, С_mах на 15 сутки увеличилась в 13-14 раз по сравнению с С_mах в 1 сутки. В равновесном состоянии AUC_0-8чи С_mах составили 380,2±143,6 мкг*ч/мл и 56,7±21,8 мкг/мл, соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели С_mах и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза, соответственно. Медиана Т_mах увеличивалась с 4 часов до 7,5 часов при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет.

Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (pH) жидкости желудочно-кишечного тракта, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15 сутки у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 часов, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2-4 часа после приема утренней дозы, равное 1,13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с метастатической меланомой составляет 0,19 ч^-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).

Биодоступность вемурафениба в равновесном состоянии составляет 57,8% (среднее геометрическое значение).

Распределение

По данным популяционного анализа кажущийся объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм

Изофермент цитохрома Р450 (CYP) 3А4 - основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с ¹⁴С-радиоактивной меткой.

В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют <5%.

Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом CYP3A4 (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", подраздел "Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб"). Одновременное применение с итраконазолом, мощным ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивает AUC вемурафениба в равновесном состоянии на ~40%.

Выведение

По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9%), медиана периода полувыведения вемурафениба составляет 51,6 часа (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8-119,5 часа).

Согласно исследованию материального баланса в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Большая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% - почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся объем распределения - на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, индекса массы тела или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки

Данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены.

На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15-17 лет с меланомой стадии IIIС или IV с BRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой легкая и средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба.

Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) до значения, в 3 раза превышающего верхнюю границу нормы, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба.

Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

Показания:

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QTc)>500 мс до начала терапии.
Тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности.

С осторожностью:

Одновременное применение с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1А2 и обладающими узким терапевтическим индексом (например, агомелатином, алосетроном, дулоксетином, мелатонином, рамелтеоном, такрином, тизанидином, теофиллином) (вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1А2).
Одновременное применение с S-варфарином (субстрат изофермента CYP2C9) (приводило к увеличению AUC S-варфарина на 18%).
Одновременное применение с субстратами изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим индексом (вемурафениб может повышать концентрацию последних).
Одновременное применение с субстратами Р-гликопротеина (например, алискиреном, амбризентаном, колхицином, дабигатрана этексилатом, дигоксином, эверолимусом, фексофенадином, лапатинибом, маравироком, нилотинибом, позаконазолом, ранолазином, сиролимусом, ситаглиптином, талинололом, топотеканом).
Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, нефазодоном, атазанавиром).
Одновременное применение с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования и/или изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или с препаратами зверобоя [Hypericum perforatum]), так как одновременное применение может привести к субоптимальной экспозиции вемурафениба (см.раздел "Взаимодейтвие с другими лекарственными средствами").

Беременность и лактация:

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф® и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф® способен снижать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Беременность и роды

Исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрионы/плоды не обнаружено.
Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.
Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери.

Фертильность:

Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Зелбораф® следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф® должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф® составляет 960 мг (четыре таблетки по 240 мг) два раза в день (суточная доза составляет 1920 мг), внутрь. Препарат Зелбораф® можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя.

Продолжительность приема препарата

При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф® следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф® следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы

Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема два раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

Рвота

В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф® не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

Изменение дозы

При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф® (см. таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг два раза в день.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.

Таблица 1. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

Степень тяжести нежелательных явлений*	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф® в ходе текущего периода лечения	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф® при возобновлении лечения
Степень 1 или степень 2 (переносимая)	Прием без изменений.	Не применимо.
Степень 2 (непереносимая) или степень 3
Первое проявление любых нежелательных явлений^˄ 2 или 3 степени тяжести	Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1.	Снизить дозу на 240 мг два раза в день.
Второе проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии	Прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1.	Снизить дозу на 240 мг два раза в день.
Третье проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы	Прекратить прием препарата.	Не применимо.
Степень 4
Первое проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести	Прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1.	Снизить дозу до 480 мг два раза в день.
Второе проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести после 1 - го снижения дозы	Прекратить прием препарата.	Не применимо.

* Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

^˄Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.

При применении препарата Зелбораф® наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTc может потребоваться проведение мониторинга (см. раздел "Особые указания").

Таблица 2. Изменение дозы при удлинении интервала QT

Значение QTc	Рекомендуемая тактика в отношении дозы препарата Зелбораф®
QTc>500 мс до начала терапии	Прием препарата не рекомендуется.
QTc>500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс	Прием препарата необходимо прекратить.
Первое выявление QTc>500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60 мс и менее	Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс. Мониторирование (см. раздел "Особые указания"). Снизить дозу на 240 мг два раза в день.
Второе выявление QTc>500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60 мс и менее	Временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500 мс. Мониторирование (см. раздел "Особые указания"). Снизить дозу на 240 мг два раза в день.
Третье выявление QTc>500 мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60 мс и менее	Прекратить прием препарата.

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе

Безопасность и эффективность препарата Зелбораф^® у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в Медицинском словаре для регуляторной деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Неоперабельная или метастатическая меланома

Указанные ниже категории частоты нежелательных реакций отмечены как максимальные в ходе всех основных клинических исследований. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф^® были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями 3 степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Частота нежелательных реакций 4 степени тяжести составила <4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7% и 3%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

очень часто - плоскоклеточная карцинома кожи*, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома;

часто - базальноклеточный рак, новые первичные меланомы;

нечасто - плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

очень часто - снижение аппетита, снижение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия, головокружение;

часто - паралич лицевого нерва.

Нарушения со стороны органа зрения:

часто - увеит, включая ирит, иридоциклит;

нечасто - окклюзия вен сетчатки.

Нарушения со стороны сердца:

часто - удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны сосудов:

часто - васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

очень часто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - диарея, рвота, тошнота, запор.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонноподошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз;

часто - папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит;

нечасто - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто - артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит;

нечасто - контрактура Дюпюитрена.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

очень часто - повышение активности гаммаглутамилтранспептидазы***, повышение концентрации креатинина (в том числе в 1,2% случаев 3 или 4 степеней тяжести);

часто - повышение активности АЛТ*, щелочной фосфатазы*, повышение концентрации билирубина*;

нечасто - повышение активности ACT**.

Прочие:

очень часто - утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

*- 3 степени тяжести

** - 3 или 4 степени тяжести

*** - 4 степени тяжести

Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ)

Наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции ≥3 степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако повышение артериального давления и сыпь ≥3 степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

очень часто - папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи*, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто - периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто - повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сердца:

очень часто - удлинение интервала QT.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто - диарея, рвота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

очень часто - артралгия; нечасто - контрактура Дюпюитрена.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

очень часто - повышение концентрации креатинина (в том числе в 9,1% случаев 3 степеней тяжести);

часто - повышение активности АЛТ*, щелочной фосфатазы*.

Прочие:

очень часто - утомляемость.

*- 3 степени тяжести

Описание отдельных нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат Зелбораф®, частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%.

По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как "другие" (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста).

Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7,1 до 8,1 недель. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 недель. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата.

У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40,9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12,1 недели.

Реакции гиперчувствительности

На 8-ой день применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в день, отмечалось удлинение интервала QTc по сравнению с исходным значением с 1 (3,3 мс; 95% ДИ 5 мс) по 15 (12,8 мс; 95% ДИ 14,9 мс) день терапии. Удлинение интервала QTc было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QTc оставался стабильным (от 12 мс до 15 мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15 мс; 95% ДИ 17,7 мс) отмечалось в ходе первых 6 месяцев терапии. У 1,5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QTc >500 мс (3 степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0,8% пациентов отмечалось удлинение интервала QTc >60 мс по сравнению с исходным значением.

При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день у 0.05% пациентов предполагается удлинение интервала QTcP >60 мс. Удлинение интервала QTcP прогнозируется для 0,2% пациентов с ожирением (ИМТ 45 кг/м²). Изменение интервала QTcP более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0,043% пациентов мужского пола и 0,046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QTcP выше 500 мс прогнозируется для 0,05% пациентов мужского пола и 1,1% пациентов женского пола.

Пострегистрационное применение

Перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках.

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в Медицинском словаре для регуляторной деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна); прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS (частота неизвестна).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром) (частота неизвестна).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени (нечасто).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: панкреатит (нечасто).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (нечасто).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз (нечасто).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острое повреждение почек (частота неизвестна).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: лучевая болезнь (частота неизвестна), включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз (см. раздел "Особые указания").

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз превышающее верхнюю границу нормы (ВГН), повышение активности щелочной фосфатазы в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина в более чем 2 раза выше ВГН; повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного.

Описание отдельных нежелательных реакции, выявленных в ходе пострегистрационного применения

Острое повреждение почек: в ходе терапии препаратом Зелбораф® сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел "Особые указания").

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в том числе, таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.

Пол

При применении препарата Зелбораф® среди нежелательных реакций 3 степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

Пациенты с метастазами в головной мозг

У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

Передозировка:

Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препаратом Зелбораф®, не существует.

При появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф ® проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости. В случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф® и назначить поддерживающую терапию.

Взаимодействие:

Влияние вемурафениба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты

Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo у пациентов с метастатической меланомой показали, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изофермента CYP1A2 и обладающими узким терапевтическим индексом (например, агомелатином, алосетроном, дулоксетином, мелатонином, рамелтеоном, такрином, тизанидином, теофиллином) не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2. При наличии клинических показаний можно рассмотреть вопрос о снижении дозы сопутствующего препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2.

Совместное применение вемурафениба и кофеина (субстрата изофермента CYP1А2) повышает экспозицию (AUC) кофеина в плазме, в среднем, в 2,6 раза. В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал максимальную концентрацию (С_mах) и AUC тизанидина (субстрата изофермента CYP1А2), применяемого однократно в дозе 2 мг, приблизительно в 2,2 и 4,7 раза соответственно.

Одновременное применение вемурафениба с препаратами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 и обладают узким терапевтическим индексом, не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует учитывать, что вемурафениб может снижать плазменные концентрации субстратов изофермента CYP3A4, и, следовательно, может уменьшаться их эффективность. В связи с этим при одновременном применении с вемурафенибом возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4. При наличии клинических показаний можно рассмотреть снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP3A4 и обладающего узким терапевтическим диапазоном (см. раздел "Особые указания").

В клиническом исследовании совместное применение с вемурафенибом снижало AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) в среднем на 39% (максимально до 80%).

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабую индукцию изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении равновесной концентрации 100 мкМ в плазме пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать плазменные концентрации субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Совместное применение вемурафениба и S-варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) приводило к увеличению AUC последнего на 18%. При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО (см. раздел "Особые указания").

В условиях in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения в условиях in vivo неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при одновременном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

В связи с длительным периодом полувыведения вемурафениба, полное ингибирующее влияние вемурафениба на сопутствующие лекарственные препараты может не отмечаться ранее 8 дней лечения вемурафенибом.

Во избежание взаимодействий с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Лучевая терапия

У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. разделы "Особые указания" и "Побочное действие"). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 гр/сутки (гипофракционный режим).

Влияние вемурафениба на системы переносчиков лекарственных препаратов

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором трансмембранного переносчика Р-гликопротеина (Р-гп) и белка устойчивости к раку молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP).

В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-гп) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг два раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение AUC_last и С_mах дигоксина в 1,8 и 1,5 раза соответственно).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-гликопротеина (таких как алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин, эверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, позаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан). При наличии клинических показаний рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата. Следует предусмотреть дополнительный мониторинг уровня лекарственного препарата, который является субстратом Р-гп и имеет узкий терапевтический индекс (УТИ) (например, дигоксина, дабигатрана этексилата, алискирена) (см. раздел "Особые указания").

Влияние вемурафениба на лекарственные препараты, которые являются субстратами BCRP, неизвестно. Нельзя исключить, что вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые переносятся при помощи белка BCRP (например, метотрексата, митоксантрона, розувастатина).

Многие противоопухолевые лекарственные препараты являются субстратами BCRP, поэтому существует теоретический риск их взаимодействия с вемурафенибом.

Данные о возможном влиянии вемурафениба на другие переносчики в настоящее время отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования. Экскреция с желчью является другим важным путем выведения препарата. В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом трансмембранных переносчиков Р-гп и BCRP. Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других белков-переносчиков, в настоящее время отсутствуют. Одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 или ингибиторов/индукторов активности белков-переносчиков может приводить к изменению концентрации вемурафениба.

Одновременное применение итраконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3А4/Р-гп, увеличивало AUC вемурафениба в равновесном состоянии на -40%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира). При одновременном применении таких препаратов у пациентов следует тщательно мониторировать профиль безопасности и изменять дозу в случае клинической необходимости (см. раздел "Способ применения и дозы", таблица 1).

В клиническом исследовании при совместном применении однократной дозы вемурафениба (960 мг) с рифампицином экспозиция вемурафениба в плазме существенно снижалась (примерно на 40%).

Следует избегать одновременного применения вемурафениба и мощных индукторов Р-гп, глюкуронирования и/или изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина или препаратов зверобоя [Hypericum perforatum]), так как одновременное применение может привести к субоптимальной экспозиции вемурафениба. Данные по влиянию ингибиторов Р-гп и BCRP, которые не являются одновременно мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, отсутствуют. Нельзя исключить, что указанные препараты могут воздействовать на фармакокинетические параметры вемурафениба посредством влияния на Р-гп (например, верапамил, циклоспорин, хинидин) или BCRP (например, циклоспорин, гефитиниб).

Особые указания:

Перед применением препарата Зелбораф® пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф® у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Препарат Зелбораф® не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Зелбораф® сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе об анафилаксии.

Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию.

При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф® следует прекратить.

Дерматологические реакции

При применении препарата Зелбораф® сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф®.

При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф® следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Побочное действие", подраздел "Пострегистрационное применение"). Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Применение препарата Зелбораф® не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф®. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTc>500 мс, начинать прием препарата Зелбораф® не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTc составит более 500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф®, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). После уменьшения интервала QTc до значения, составляющего менее 500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTc составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф® необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции

При применении препарата Зелбораф® были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в том числе ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

При совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг два раза в день) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3 степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Плоскоклеточная карцинома кожи

Потенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (≥65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца.

Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф® без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации

У пациентов, получавших препарат Зелбораф®, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации.

Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев.

Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки.

После прекращения приема препарата Зелбораф^®обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.

Новый очаг первичной меланомы

При применении препарата Зелбораф^® были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования

Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS. Поражение печени

При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые.

Пациенты с нарушением функции почек

"Печеночные" пробы

На фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность "печеночных" ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1).

Креатинин

Отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (>1- 1,5 х ВГН) до средней (>1,5-3 х ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо (см. раздел "Побочное действие"). Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов (см. таблицу 1).

Фотосенсибилизация

У пациентов, получавших препарат Зелбораф®, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф^® следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА (ультрафиолетовое излучение диапазона А) - и УФВ (ультрафиолетовое излучение диапазона В) - фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фотосенсибилизации 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1).

Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура Дюпюитрена

На фоне лечения препаратом Зелбораф® сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена.

Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение (см. раздел "Способ применения и дозы", подраздел "Изменение дозы").

Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в плазме крови. Совместное применение вемурафениба с препаратами, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP1А2 и CYP3A4 и обладают узким терапевтическим диапазоном, не рекомендуется. Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1A2 или CYP3A4, следует оценить до начала терапии вемурафенибом в зависимости от их терапевтического диапазона (см. раздел "Особые указания").

При одновременном применении вемурафениба и варфарина следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО (международного нормализованного отношения).

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (Р-гп) в плазме. Следует соблюдать осторожность при использовании вемурафениба одновременно с субстратами Р-гп. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы и/или дополнительном мониторинге уровня лекарственного препарата, который является субстратом Р-гп и имеет узкий терапевтический индекс (УТИ) (например, дигоксин, дабигатрана этексилат, алискирен) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами") при одновременном применении с вемурафенибом.

Влияние других лекарственных препаратов на вемурафениб

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4, субстратов Р-гп и глюкуронирования (например, рифампицина, рифабутина, карбамазепина, фенитоина или препаратов зверобоя [гиперицин]) может привести к снижению экспозиции вемурафениба, и его следует, по возможности, избегать (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Для сохранения эффективности вемурафениба следует рассмотреть альтернативные препараты с меньшим индуцирующим потенциалом. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4/P-rn. У пациентов следует тщательно мониторировать профиль безопасности и изменять дозу в случае клинической необходимости (см. раздел "Способ применения и дозы", таблица 1).

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследования влияния препарата Зелбораф^® на способность к вождению транспортных средств и работу с механизмами не проводились. В связи с возможным развитием утомляемости, нарушений со стороны нервной системы и органа зрения следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг.

Упаковка:

По 8 таблеток в блистер, изготовленный из триплекса (ориентированный полиамид/алюминий/пленки поливинилхлоридной (ОПА/АЛ/ПВХ)) и фольги алюминиевой высокотемпературной.

7 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С, в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года. Не применять по истечению срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-002271

Дата регистрации:2013-10-04

Дата окончания действия:2025-12-31

Дата переоформления:2020-02-06

Владелец Регистрационного удостоверения:

ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ ЛТД Швейцария

Производитель:

DELPHARM MILANO S R L Италия

Представительство:

РОШ-МОСКВА АО Россия

Дата обновления информации: 2022-01-07

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Зелбораф® (Zelboraf®)