Лихорадка долины Рифт

Инфекц. бол.: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 25-31.

Лихорадка долины Рифт (Rift valley fever) - антропозоонозное, природно-очаговое острое инфекционное неконтагиозное заболевание, распространенное на Африканском континенте, передающееся комарами с развитием геморрагического синдрома и высокой летальностью. По МКБ-10 код А92.4.

ЭТИОЛОГИЯ И ТАКСОНОМИЯ

По морфологии вириона и строению генома вирус лихорадки долины Рифт (ЛДР) относится к семейству Bunyaviridae, внутри которого по серологическим характеристикам входит в род Phlebovirus, являясь его типовым видом [1, 2].

Вирионы возбудителя в основном сферические, размером 90-110 нм, имеют липидную оболочку с поверхностными гликопротеинами (морфологически - около 350 шипиков). Рибонуклеотид спиральный; геном представлен 3 молекулами односпиральной минус-РНК, обозначенными как L, M и S сегменты, содержащими 5 генов.

Вирион состоит из 4 структурных белков - 2 внешних гликопротеинов (G-1 и G-2), кодируемых сегментом М, нуклеокапсидного протеина (N), кодируемого сегментом S, и транскриптазной полимеразы, кодируемой сегментом L. Описано и 3 функциональных неструктурных белка вириона ЛДР - NSs, NSm1 и NSm2, кодируемых сегментами S (NSs) и М генома вируса [1, 3, 4].

ЭКОЛОГИЯ И АРЕАЛ

Анализ эпидемической ситуации в мире позволил выявить ряд особо опасных возбудителей вирусной природы, которые в последние годы резко расширили ареалы, одновременно эволюционируя в сторону повышения патогенности для человека [5]. Одно из лидирующих положений среди них занимает вирус ЛДР [6]. Как заболевание мелкого и крупного рогатого скота в Африке ЛДР известна с конца XIX века. Первое научное описание инфекции было дано в 1930 г. по материалам обширной эпизоотии в Кении, сопровождавшейся эпидемией. Эпизоотии ЛДР на африканском континенте весьма часты и наносят большой экономический ущерб, поскольку вызывают практически поголовную гибель ягнят, массовую гибель овец и телят, резкое снижение продуктивности крупного рогатого скота, всегда сопровождаясь обширными эпидемиями в сельской местности, что в ряде случаев приводило к экономической катастрофе в регионах [7].

За последние два десятилетия этот возбудитель, циркулировавший ранее лишь в восточной и южной частях

Африки, появился на северо-востоке континента и перешел в Азию, захватив Синайский полуостров и западное побережье Аравийского, а в последующем - и запад континента [8]. В конце 1980-х годов было сообщено о появлении вируса ЛДР в Афганистане [6], в нозоареал были вовлечены Турция (1987) и Португалия (1993) [9].

В 2007 г. Международное эпизоотическое бюро отнесло к числу особо опасных и экономически значимых болезней животных, имеющих тенденцию к трансграничному распространению, 15 из 78 вирусных инфекций, в том числе ЛДР [10]. Возбудитель ЛДР многие эксперты оценивают как один из наиболее патогенных арбовирусов [1, 5, 6, 11, 12].

Подобная картина распространения особо опасного для человека и сельскохозяйственных животных вируса ЛДР чревата заносом возбудителя на территорию нашей страны [5, 6, 9, 12]; нозоареал инфекции окончательно не установлен.

МЕХАНИЗМ ЗАРАЖЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА

В природных условиях ЛДР передается людям несколькими путями: при укусах инфицированными членистоногими (наиболее часто), аэрозольно (реже) и (очень редко) алиментарно (при использовании в пищу сырого молока, крови больных животных или полусырого мяса) [7, 13-16].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

До 1977 г. ЛДР выявляли в Африке лишь южнее Сахары (в основном, Кения и ЮАР), а затем инфекция появилась в Египте, где первоначально заболело 18 тыс. человек, но последующий серологический анализ проб от населения позволил оценить количество переболевших в 1,5-2 млн человек [15]. В этот же период возбудитель появился и на Синайском полуострове. Переброс инфекции за 3000 км через горы и пустыни в литературе объяснен по-разному: за счет переноса ветром инфицированных комаров, в результате транспортировки зараженных верблюдов, овец или контаминированных продуктов питания (мясо, молоко) и т. д. [15,17,18]. Вспышки в Турции (1987 г.) и Португалии (1993 г.) затронули лишь овец [9]. В конце 1980-х годов ЛДР выявлена на острове

Мадагаскар. С сентября 2000 г. ЛДР была выявлена в Саудовской Аравии и Йемене, где во время первой эпидемии суммарно заболели около 1000 человек [8].

На Африканском континенте ЛДР ныне распространена почти повсеместно (за исключением пустынных и высокогорных местностей), занимая территорию от 30о южной до 31о северной широты. Эндемичные очаги ЛДР сформировались в различных климатических зонах - от экваториальной до сухих субтропиков [16].

Вирус ЛДР - типичный комариный арбовирус [14-16].

Возбудитель в полевых условиях выделяли в очагах от таких членистоногих как комары родов Anopheles, Culex, Aedes, Mansonia, Erethmapodites, мокрецы рода Culicoides, москиты рода Phlebotomus; известны сообщения о казуистических выделениях возбудителя из клещей (Ambliomma variegatum), блох и постельных клопов [4, 13, 15-19].

Вероятно, что не все из указанных членистоногих являются эпидемически значимыми переносчиками возбудителя или его естественными хозяевами в межэнзоотические периоды. Часть из них случайны в этом списке, они не способны к биологическому сохранению вируса ЛДР, а лишь при определенных условиях способны к механической передаче инфекта, что не имеет какого-либо значения для циркуляции возбудителя. Так, известно, что от членистоногих разных видов выделяли такие возбудители, как орби-, рабдо-, поксвирусы, вирусы Коксаки и смеси возбудителей нескольких видов одновременно, для жизненного цикла которых членистоногие являются абсолютно случайным элементом [6]. К этому же ряду, видимо, необходимо отнести сообщения о выделении в очагах вируса ЛДР от клещей, блох, постельных клопов [19]. Таким образом, факт выделения вируса от членистоногих в очаге не может являться достаточным для признания их эпидемически значимыми в трансмиссии возбудителя [6].

Естественными хозяевами вируса ЛДР в эпизоотический период являются многочисленные виды комаров различных родов. Промежуточными хозяевами вируса выступают разные виды животных.

В межэпизоотические периоды вирус сохраняется в очагах трансовариальной передачей среди комаров рода Aedes. Показано, что вирус может выживать в засушливые периоды в отложенных комарами кладках до сезона дождей, а новое поколение комаров из них - способно к заражению животных [1]. Так, южно-африканские исследователи выявили антитела к данному возбудителю у 15 % крыс Aethomis namaquensis, отловленных в Капской провинции ЮАР; после экспериментального заражения у грызунов этого вида развилась выраженная длительная вирусемия. Однако клинические признаки заболевания не появились, что расценено авторами работы в пользу гипотезы о животных данного вида, как хозяевах инфекции в межэпизоотические периоды [11].

К возникновению и развитию зоонозов наиболее причастны комары родов Aedes и Erethmapodites.

Для выявления видов переносчиков, питающихся как на людях, так на диких и домашних животных, в Египте в очаге ЛДР были исследованы распространение и характер питания комаров - возможных переносчиков вируса. C. pipiens оказался наиболее антропофильным видом. Ае. caspius питались в основном на людях, рогатом скоте и лошадях; C. antennatus и C. perexiguus - в основном на скоте. На основании полученных данных авторами сделан вывод, что C. pipiens, вероятно, являются основными переносчиками вируса ЛДР среди людей, а остальные указанные виды могут быть переносчиками вируса ЛДР от домашних животных людям [20].

ПАТОГЕНЕЗ

После попадания в организм вирус ЛДР размножается в эфферентных лимфоузлах, а далее с кровотоком попадает в клетки-мишени, главными из которых являются гепатоциты и Купфферовские клетки. Вирус свободно проникает через гематоэнцефалический барьер и поражает нейроны и глию. Прямое цитолитическое действие приводит к развитию некрозов в печени, однако менингоэнцефалиты и ретиниты развиваются на 2-3-й неделе болезни и носят аутоиммунный характер [1, 11, 12].

В патогенезе ЛДР особую роль играют все 3 неструктурных протеина - NSs, NSm1 и NSm2, причем главным фактором вирулентности считают первый из них. В инфицированной клетке протеин NSs ингибирует функцию клеточного белка SAP 30, который управляет деятельностью клеточного фактора транскрипции (YY1), регулирующего экспрессию многих клеточных генов, в том числе гена -интерферона. В целом вирус ЛДР через экспрессируемый многофункциональный протеин NSs подавляет активность системы интерферона хозяина, а также защитных систем СВР ( (cyclicAMPbindingprotein, циклический аденозинмонофосфат связывающий белок, который является транскрипционным коактиватором, участвующем в прямом ацетилировании нуклеосомных гистонов) [21].

Методами обратной генетики удалось выявить и функциональное значение неструктурных протеинов NSm1 и NSm2 - выраженную вирусиндуцированную антиапоптозную функцию [22]. Таким образом, вирус ЛДР реализует уникальную способность ухода из-под противовирусного надзора инфицированного им организма, чем, видимо, и объясняется его высокая вирулентность в отношении многих видов животных и человека.

ПРОЯВЛЕНИЯ ЛДР У ЧЕЛОВЕКА

Во всех вспышках до 1975 г. на востоке и юге Африки ЛДР не представляла серьезной опасности для человека и протекала относительно легко, как гриппоподобная нелетальная инфекция. Вспышки на юге Африканского континента - в ЮАР (1975 г.) и Зимбабве (1978 г.) - сопровождались гибелью людей от энцефалитов и геморрагического синдрома. Во время эпидемии в Египте (1977-1978 гг.) ЛДР в 1/3 случаев вызывала поражение глаз, геморрагический синдром и менингоэнцефалиты при общей летальности 3,3 % [11, 17].

Во время вспышек до 1977 г. в регионах южнее Сахары заболевание у людей выражалось, как правило, в гиперпиретической лихорадке, болезненности в области печени, сильной головной боли, боли в мышцах и суставах, диспепсических расстройствах. Некоторые случаи заболевания протекали с поражением органов зрения в остром периоде болезни или позже. Инфекция носила доброкачественный характер, зарегистрированы лишь единичные случаи гибели людей. Во время этих вспышек были выделены несколько штаммов возбудителя, мало отличавшихся по своим свойствам; 2 из них (Van Wyk, 1951 г.; Lunyo, 1956 г.) признаны в качестве прототипных. Сопоставление свойств этих штаммов, в том числе и по патогенности для человека, показали, что между ними имеются незначительные различия [1, 2, 4, 11].

Во время эпидемии в Египте были выявлены четыре формы заболевания у людей - неосложненная, менингоэнцефалитическая, геморрагическая, с симптомами поражения зрения.

Неосложненная форма не отличалась от проявлений инфекции во время предшествовавших вспышек на Африканском континенте. Длительность заболевания от 4 до 10 сут, период выздоровления - до 2-3 нед; полное выздоровление наступало через 20-80 сут от начала заболевания.

При геморрагической форме у больных на 2-4-е сутки от начала лихорадки развивались желтуха и геморрагический синдром (кровавая рвота, кровавый стул, петехиальная сыпь). Большинство больных погибали, как правило, через 1 нед с момента появления желтухи в результате развития острой печеночной недостаточности.

Менингоэнцефалитическая форма развивалась у больных через 5-15 сут от начала острого лихорадочного заболевания. Неврологические синдромы сопровождались дезориентацией и галлюцинациями. Длительность энцефалита - от 50 до 70 сут, после чего наступало частичное или полное выздоровление. Летальность при этой форме составляла от 5 до 30 %.

Развитие ретинитов у больных начиналось через 5-15 сут после острого лихорадочного заболевания. Поражения сетчатки развивались в результате васкулитов, кровоизлияний и тромбоза сосудов. Через 50-70 сут у большинства больных наступало частичное или полное выздоровление. Поражение органа зрения в результате ЛДР в отдаленные периоды выявлено у 1,5 % реконвалесцентов, что проявлялось в виде скотом или слепоты одного или обоих глаз [4, 6, 8, 12, 14, 15, 17].

У 5-10 % больных развились осложнения в виде поздних энцефалитов, ДВС-синдрома, дисфункции почек, стойкого нарушения зрения в результате поражения зрительных нервов [4, 8, 12].

Эпидемия ЛДР в Южной Мавритании в 1987 г., захватившая около 3 % населения региона, протекала как типичная геморрагическая лихорадка с летальностью в среднем около 9,9 %; в 2003 г. пораженность составила 25,5 %, а летальность - до 44 % [23]. В Восточной Африке (Кения, Сомали) в 1997-1998 гг. и в последующем в основном регистрировали тяжелые формы течения болезни, с летальностью около 50 %, при эпидемиях ЛДР, где уровень летальности ориентировочно достигал 50 %, а количество заболевших превысило 90 тыс. человек [цит. по 6].

Анализ эпидемий ЛДР в Египте и Южной Мавритании дает основание для вывода о повышенной вирулентности для людей циркулировавших там штаммов возбудителя.

Мавританские штаммы имели биологические и антигенные характеристики, отличавшие их от других штаммов, выделенных в других регионах Африки [1].

Летальность при ЛДР на Аравийском полуострове в 2000 г. ориентировочно составила 25-30 % [8].

Предположительно, новая высоковирулентная популяция возбудителя ЛДР проникла и, видимо, вытеснила старые менее летальную для людей из прежних ареалов.

Так, летальность во время вспышки в ЮАР в 2010 г. составила 10 %. В странах Восточного Рога (Кения, Сомали, Танзания) во время эпидемий 2006-2008 гг. летальность достигала 31,8-41 % [1, 12], а по некоторым наблюдениям - до 50 % [24]. Заболеваемость населения ЛДР в отдельных странах достигала от 5 до 25,5 % [7, 23].

За последние четверть века вирус ЛДР эволюционировал от мало- до высокопатогенного для человека, вызывающего тяжелое, с геморрагическим синдромом, заболевание, практически сравнявшись в этом отношении с возбудителями лихорадок Марбург, Эбола, Ласса и некоторыми другими особо опасными возбудителями. Очевидна постоянная и быстрая эволюция патогенности вируса ЛДР для человека в сторону резкого усиления в симптомокомплексе заболевания геморрагического и менингоэнцефалического компонента, с нарастанием уровня летальности (от 0 до 30 %) и заболеваемости (до 25,5 %), что в целом характеризует существенный рост эпидемиологической и социальной значимости данной инфекции.

Усиление патогенности возбудителя для человека отмечено не только в новых зоогеографических регионах, но и в традиционных ареалах (ЮАР, Кения). Исследования свойств новых изолятов вируса ЛДР также выявили их повышенную вирулентность для мелких лабораторных животных, изменения антигенных характеристик и других свойств [2].

Патогенность возбудителя для сельскохозяйственных животных осталась на прежнем уровне [2, 11, 15, 18].

Сравнение характеристик ЛДР в Египте и в других районах Африки представлено в таблице.

Сравнительная характеристика особенностей ЛДР в Египте и наблюдавшихся ранее вспышек в Африке [1, 3, 4, 8, 11, 12, 14-18, 23, 24]

ДИАГНОСТИКА

Лабораторная диагностика ЛДР направлена на дифференциацию с эндемичными в этих же регионах инфекциями, имеющими достаточно схожий характер клинических проявлений - геморрагических лихорадок Эбола, Марбург, Ласса, денге, желтой лихорадки и рядом других особо опасных заболеваний. Объективная диагностика ЛДР традиционно основывается на выделении и идентификации возбудителя и серологическом обследовании реконвалесцентов в реакции нейтрализации, реакции торможения гемагглютинации, реакции связывания комплемента, иммуноэлектронной микроскопии или иммунофлюоресценции, что занимает весьма длительный период времени. Для проведения своевременных ограничительных противоэпидемических мероприятий требуется использование быстрых современных методов диагностики, таких как иммуноферментный анализ или полимеразная цепная реакция, активно разрабатываемых в отношении ЛДР рубежом [4]. В связи с высоким уровнем накопления возбудителя в крови больных людей и животных, полевые пробы не требуют дополнительного обогащения и диагностику ЛДР, индикацию и идентификацию вируса в очагах проводят за несколько часов. С использованием метода обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции выявлена корреляция между уровнем вирусемии у больных людей и исходом заболевания - при концентрации вируса в крови более 105,2 УЕ × мл-1 больные, как правило, погибают [24].

ЛЕЧЕНИЕ

Иммуноглобулиновые препараты при ЛДР не используют, поскольку они зачастую вызывают утяжеление инфекционного процесса [12]. Для лечения используют симптоматическую и патогномоничную терапию [6].

ПРОФИЛАКТИКА

Первой ветеринарной вакциной против ЛДР была живая вакцина Smithburn, полученная около полувека назад из штамма Entebbe в результате 82 интрацеребральных пассажей через мышей-сосунков и развивающих куриных эбрионов. До настоящего времени ее широко применяют для иммунизации скота, однако вакцинация приводит к абортам (8,2 %) у беременных и тератогенным повреждениям (28 %) у новорожденных. Формолвакцина на основе вакцины Smithburn малоэффективна [1, 11, 12, 18].

Медицинской вакциной против ЛДР является препарат TSI-GSD-200, разработанный в США. Изготавливают на основе диплоидных клеток легкого резусов; предназначен для защиты групп высокого риска. Иммунизация многократная, большими дозами. Вакцина МР-12 получена мутагенезом на основе египетского штамма ZH548; проходит клинические испытания на людях, вызывая сероконверсию у 95 % привитых [25].

В настоящее время на стадии лабораторной разработки находятся несколько вакцин нового поколения против ЛДР. Испытание на овцах проходит живая ветеринарная вакцина 13/R566, подавляющая противодействие системе интерферона со стороны вирусного протеина NSs; получена реассортацией сегментов L и М штамма МР-12 и сегмента S клона 13. Альфавирусные репликоновые векторы, экспрессирующие гликопротеины вируса ЛДР, показали даже после однократного введения 100 % защиту вакцинированных мышей от 100 ЛД50 вирулентного возбудителя. Такую же защиту выявили и у бакуловирусных рекомбинантов с сегментом М вируса ЛДР. ДНК-вакцина, кодирующая сегмент М возбудителя, была менее эффективна, чем предыдущие. Включение в вирусоподобные частицы минигеномов, экспрессирующих белки вируса ЛДР, как вариант наиболее безопасного вакцинного препарата, позволило защитить до 90 % мышей от заражения патогеном в дозе 2,5×104 БОЕ [1, 3, 4, 12, 26].

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Наиболее эффективными средствами лечения ЛДР у лабораторных животных оказались химиопрепарат рибавирин, интерферон и его индукторы. В культурах клеток и на лабораторных животных рибавирин оказывает мощное противовирусное действие. Для лечения людей от ЛДР рибавирин впервые был использован в Саудовской Аравии у пациентов с геморрагической формой инфекции; действие препарата было выраженным, однако от развития в последующем менингоэнцефалитов лекарство не защищало, что связано с его поздним применением [3].

В соответствии с Методическими указаниями МУ 1.3.3.1.-2000 ("Экстренная профилактика и лечение опасных инфекционных заболеваний". М.: Минздрав России, 2000) лечение ЛДР направлено на поддержание жизненно важных функций организма - патогенетическую терапию геморрагического синдрома и вторичного иммунодефицита. В качестве патогенетического препарата показано применение рибавирина; целесообразно назначение тяжелым больным альфаферона, нормального человеческого иммуноглобулина, преднизолона, димедрола, контрикала, Е-аминокапроновой кислоты и других симптоматических препаратов.

В настоящее время за рубежом исследуют разные классы противовирусных препаратов в отношении возбудителя ЛДР. В опытах на культурах клеток наиболее сильнодействующими оказались α-интерферон, 6-азауридин, глицирризин, Т-705 [1, 11, 12].

Сведения об авторе

Владимир Александрович Маркин - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела особо опасных вирусных инфекций

Место работы: ФГБУ "48 Центральный научно-исследовательский институт" Минобороны России, Сергиев Посад-6, Московская область

e-mail: 48cnii@mil.ru