Клинические проявления новой коронавирусной инфекции COVID-19 варьируют от легкого недомогания до тяжелой дыхательной недостаточности, требующей проведения интенсивной терапии [1]. Инфекция SARS-CoV-2 у беременной, как и другие вирусные инфекции, может оказывать неблагоприятное воздействие на плод [1-5]. Однако на сегодня публикаций с результатами исследований влияния COVID-19 на плод и новорожденного недостаточно, они основаны на ограниченном числе наблюдений, не имеют группы сравнения и освещают преимущественно проблему возможного инфицирования младенцев и клинических проявлений инфекции в этом возрасте [2, 3, 6-8]. В ряде работ показано, что при тяжелом течении болезни у беременной увеличивается риск таких осложнений, как преждевременные роды, пороки развития плода, внутриутробная задержка развития плода и мертворождение [1, 4, 9]. Учитывая коагулопатию, наблюдаемую у пациентов с COVID-19, эти осложнения могут быть обусловлены нарушением фетоплацентарной перфузии и тромботическими изменениями [4, 5]. В то же время, по мнению некоторых исследователей, перенесенная во время беременности COVID-19 инфекция в большинстве случаев не оказывает влияния на состояние здоровья новорожденных [7, 8].
Цель - изучить спектр структурных изменений головного мозга, сердца и внутренних органов у новорожденных, родившихся от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности, по данным ультразвукового исследования (УЗИ).
Материал и методы
В пилотное исследование, являющееся частью исследования влияния COVID-19 на здоровье беременных и их детей, проводимого в настоящее время в ФГБУ "НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова" Минздрава России (далее - Центр), были включены 159 детей, родившихся в Центре с 17 июля по 31 декабря 2020 г. от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности.
Критерий включения в исследование: наличие документально подтвержденной инфекции COVID-19 у матери - выявление РНК вируса SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в мазке из носоглотки либо наличие антител (IgM) к вирусу в анализе крови во время беременности. Поскольку первичных медицинских данных о течении COVID-19 во время беременности было недостаточно, о тяжести болезни косвенно судили по тому, где проходило лечение - в стационаре или амбулаторно. У всех женщин при поступлении в акушерские отделения Центра и у всех детей после рождения ПЦР-тест на РНК вируса SARS-CoV-2 был отрицательным. Из исследования были исключены дети с антенатально установленными врожденными пороками развития, матери которых были госпитализированы в Центр для осуществления высокотехнологичной хирургической помощи новорожденным целенаправленно, по решению перинатального консилиума. Всем детям из основной группы было проведено первичное скрининговое УЗИ головного мозга. Эхокардиография (ЭхоКГ) по показаниям (систолический шум аускультативно, аритмия и др.) проведена 119 (75%) детям, УЗИ органов брюшной полости и почек по показаниям (небольшая пиелоэктазия, выявленная антенатально, анемия у новорожденного и др.) - 71 (45%) пациенту. Все УЗИ выполняли по стандартной методике. В отделениях физиологии находились 135 (85%) новорожденных, переведены из родильного зала в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) - 24 (15%) ребенка.
Каждому пациенту из основной группы была подобрана пара для контрольной группы. В Центр приезжают для родоразрешения преимущественно беременные с осложненным анамнезом, как акушерско-гинекологическим, так и соматическим, что, безусловно, влияет на развитие плода, независимо от того, перенесли они во время беременности COVID-19 или нет. Мы попытались уменьшить влияние фактора здоровья матери, подобрав для сопоставления детям из основной группы пары с аналогичными основными признаками, характеризующими развитие плода и здоровье новорожденного, - гестационным возрастом и массой тела при рождении. Отбор детей в контрольную группу осуществлялся на основании анализа медицинских карт из базы данных Центра по дате рождения (за аналогичный период с июля по декабрь 2019 г., до пандемии COVID-19), соответствующему гестационному возрасту и массе тела при рождении (±100 г). Новорожденным из основной группы, находившимся в отделениях физиологии или ОРИТ, подбирались пары, находившиеся в тех же отделениях. УЗИ головного мозга в контрольной группе было проведено 159 (100%) детям, ЭхоКГ - 62 (39%) детям, УЗИ органов брюшной полости и почек - 53 (33%) детям.
Родители новорожденных подписывали добровольное информированное согласие на участие детей в исследовании. Данное исследование было одобрено этическим комитетом Центра.
Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) методами параметрической и непараметрической статистики. Количественные признаки описывали средними значениями и стандартными отклонениями, минимальным и максимальным значением [M±SD (min-max)]. Качественные признаки описывали абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнивали несвязанные группы с использованием парного t-критерия Стьюдента (t-test). Различия считали статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.
Результаты
Общая характеристика обследованных детей представлена в табл. 1. Дети исследуемых групп не различались по полу, гестационному возрасту, массе, длине тела при рождении и оценке по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах (p>0,05).
Таблица 1. Характеристика обследованных детей
В основной группе матери перенесли COVID-19 в I триместре беременности в 26 (16%) случаях, во II триместре - в 57 (36%) случаях, в III триместре - в 75 (47%) случаях. 39 (25%) женщин во время болезни были госпитализированы в стационар, 120 (75%) лечились амбулаторно. При сравнительном анализе новорожденных от матерей, госпитализированных в стационар по поводу COVID-19 и лечившихся амбулаторно, различий в гестационном возрасте, массе и длине тела при рождении, оценке по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах не выявлено (p>0,05).
Возраст детей на момент проведения УЗИ составил от 1 до 5 сут жизни, но детям основной группы все исследования проводили в более раннем возрасте, чем детям контрольной группы (p<0,05) (табл. 2).
Таблица 2. Сроки проведения и результаты обследования новорожденных
Примечание. p - коэффициент достоверности различий между группами; NS - различия недостоверны; ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние; ООО - открытое овальное окно; МПС - межпредсердное сообщение; ОАП - открытый артериальный проток; ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки; ЛЖ - левый желудочек.
По данным УЗИ головного мозга у новорожденных в обеих группах наиболее часто встречались кисты сосудистых сплетений, субэпендимальные кисты и субэпендимальные кровоизлияния [внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) I степени] в стадии кистообразования, а также признаки стриарной васкулопатии (повышение эхогенности стенок сосудов таламусов) (см. табл. 2). В основной группе достоверно чаще, чем в контрольной, встречались кисты сосудистых сплетений и стриарная васкулопатия (p<0,05). Очаговые изменения в паренхиме мозга отмечались у 2 детей основной группы. В одном случае в височной доле слева, в лобных долях с обеих сторон в субкортикальных отделах и в мозжечке визуализировались множественные очаги повышенной эхогенности неоднородной структуры различных размеров (кровоизлияния?). Проведенная позже магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием выявила у данного пациента двустороннее ВЖК III степени и множественные внутримозговые и подоболочечные кровоизлияния. Во втором случае справа на уровне тела бокового желудочка визуализировалась треугольная зона повышенной эхогенности неоднородной структуры, с нечеткими контурами, размерами 6x13x5 мм (по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга с контрастированием - сосудистая мальформация). В контрольной группе очаговые изменения в паренхиме мозга выявлены у 1 ребенка - слева в проекции базальных ганглиев визуализировался очаг повышенной эхогенности с нечеткими контурами, размерами 26x26 мм (УЗ-картина соответствовала антенатальному артериальному ишемическому инсульту). ВЖК I степени в острой стадии и ВЖК II степени ни у одного ребенка основной группы не выявлено, в то время как в контрольной группе ВЖК I степени в острой стадии выявлено у 2 детей, находившихся в ОРИТ.
По данным ЭхоКГ, у обследованных детей наиболее часто выявлялись функционирующие фетальные коммуникации - межпредсердное сообщение/открытое овальное окно и открытый артериальный проток, причем достоверно чаще они встречались в основной группе по сравнению с контрольной (p<0,05) (см. табл. 2). Частота встречаемости небольших дефектов межжелудочковой перегородки (в мышечной части перегородки) в группах не различалась. Небольшое снижение фракции выброса левого желудочка сердца (53-55%) отмечено у 1 ребенка из основной и у 1 ребенка из контрольной группы. Правая дуга аорты (вариант развития, не приводящий к нарушениям гемодинамики) выявлена у 1 ребенка из основной и у 1 ребенка из контрольной группы. Выпот в полости перикарда у детей основной и контрольной групп ни в одном случае не определялся.
По данным УЗИ органов брюшной полости и почек наиболее часто в обеих группах обнаруживали небольшую (до 6 мм) пиелоэктазию, реже - незначительный выпот в брюшной полости (толщина слоя жидкости до 6 мм в отлогих местах брюшной полости), небольшое увеличение размеров печени (см. табл. 2) . У 3 детей из основной группы выявлены косвенные признаки мочекислого диатеза - умеренное повышение эхогенности почечных пирамидок с обеих сторон без акустической тени. У 1 ребенка из основной группы обнаружена гигантская гемангиома печени. Остальные ультразвуковые изменения встречались в единичных случаях и не были клинически значимыми. Характерных для внутриутробных инфекций кальцинатов в паренхиматозных органах ни в одном случае у обследованных детей не обнаружено.
Обсуждение
К новому коронавирусу SARS-CoV-2 восприимчивы все возрастные группы, но при наличии сопутствующих заболеваний и в пожилом возрасте больше вероятность тяжелого течения болезни [1]. В большинстве публикаций, посвященных изучению COVID-19 у детей, указывается, что дети переносят эту инфекцию легче, чем взрослые [2, 6, 10]. По данным самого большого на сегодняшний день исследования педиатрического контингента (2143 пациента), более чем в 90% случаев течение болезни было легким и средней тяжести [11]. Однако доля детей с тяжелым и критическим течением была максимальной (10,6%) среди детей до 1 года и уменьшалась с возрастом, что свидетельствует о том, что младенцы могут иметь больший риск тяжелых дыхательных нарушений, чем изначально предполагалось [11].
Вероятность вертикальной передачи вируса SARS-CoV-2 от матери плоду до настоящего времени является предметом дискуссии [2, 5, 12]. Несмотря на единичные подтвержденные случаи инфицирования плода и новорожденного [13, 14], большинство исследователей считают такой путь передачи вируса маловероятным [1, 2, 7-10]. Плацента является потенциальным органом-мишенью для SARS-CoV-2 из-за наличия в ее клетках рецепторов к коронавирусам: ангиотензин-превращающего фермента-2, сериновой протеазы TMPRSS2 и Cd147 [4, 5]. У переболевших COVID-19 беременных наиболее часто в плаценте выявляли сосудистые нарушения и воспалительные изменения [4, 5]. Указанные поражения могут быть причиной развития осложнений беременности, таких как преждевременные роды, пороки и внутриутробная задержка развития плода, мертворождение [4, 5]. Кроме того, гипоксемия и лихорадка у матери в результате тяжелой инфекции также могут приводить к дистрессу плода, преждевременным родам и другим неблагоприятным событиям [15]. Таким образом, COVID-19 у матери во время беременности может иметь неблагоприятные последствия для здоровья ребенка, даже при отсутствии его инфицирования. По данным многонационального ретроспективного когортного исследования, включавшего 388 беременных, инфицированных SARS-CoV-2, частота преждевременных родов составила 26,3%; 27,5% родившихся живыми детей были переведены в ОРИТ, 2% детей умерли [9]. В исследовании, проведенном на базе Центра, преждевременные роды составили 11%. Вероятно, такое расхождение связано с тем, что в настоящее исследование вошли дети от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности и неинфицированных SARS-CoV-2 на момент родов. Возможно, поэтому среди них гораздо реже отмечались преждевременное рождение и перевод новорожденных в ОРИТ (в 15% случаев).
В нашем пилотном исследовании проведено первичное скрининговое УЗИ головного мозга, сердца, органов брюшной полости и почек новорожденным от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности, для выявления возможных изменений, возникших пре- и интранатально. УЗИ головного мозга в 1-е сутки после рождения позволяет выявить врожденные аномалии, антенатально возникшее повреждение и кровоизлияния, возникшие перинатально [16]. Более 90% кровоизлияний в герминальный матрикс/ВЖК развиваются в первые 3 сут после рождения. Повторное УЗИ головного мозга, проведенное на 1-й неделе жизни, может выявить практически все геморрагические поражения и острые стадии перинатального гипоксически-ишемического поражения мозга [16]. Учитывая коагулопатию, развивающуюся у пациентов с COVID-19, можно было бы предположить наличие геморрагических или ишемических поражений головного мозга у новорожденных от матерей, перенесших инфекцию во время беременности. Однако, по данным нашего исследования, частота ВЖК и очаговых изменений паренхимы головного мозга в основной и контрольной группах детей не различались.
УЗ-признаками врожденной вирусной инфекции у плода считают вентрикуломегалию, кальцификаты, внутрижелудочковые синехии, аномалии мозжечка, перивентрикулярные псевдокисты, мальформации коры головного мозга и микроцефалию, гепатомегалию, спленомегалию, кальцинаты в паренхиме печени, асцит, перикардиальный выпот [17]. Наличие любого из этих признаков не является диагностическим, а просто указывает на возможность внутриутробной вирусной инфекции и в некоторых случаях является основанием для углубленного обследования [17]. В нашем исследовании у новорожденных от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности, достоверно чаще, чем в контрольной группе, встречались кисты сосудистых сплетений и УЗ-признаки стриарной васкулопатии. Эти изменения часто встречаются при внутриутробных инфекциях, но не являются специфическими для какого-либо возбудителя и не приводят к клиническим проявлениям. В то же время другие УЗ-признаки врожденных инфекций: выпот в брюшной и перикардиальной полости, кальцинаты в паренхиматозных органах, гепато- и спленомегалия - у детей основной группы либо не встречались, либо встречались с той же частотой, что и в контрольной группе. Поскольку наличие инфекций (как острых респираторных вирусных, так и TORCH-инфекций) во время беременности у матерей детей основной и контрольной групп в данном исследовании не оценивалось, нельзя однозначно утверждать, что обнаруженные при УЗИ изменения были обусловлены именно COVID-19, а не другими перенесенными внутриутробными инфекциями.
В группе детей, рожденных от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности, достоверно чаще, чем в контрольной группе, отмечалось функционирование фетальных коммуникаций (артериального протока и овального окна) по данным ЭхоКГ. Вероятнее всего, это объясняется тем, что УЗ-исследование детям из основной группы проводили в более ранние сроки, в то время как у детей контрольной группы на момент обследования часть фетальных коммуникаций уже переставала функционировать.
Ограничением данного исследования является то, что данные, полученные в контрольной группе, нельзя экстраполировать на популяцию, поскольку в Центр для родоразрешения преимущественно приезжают беременные с осложненным анамнезом, что не может не влиять на здоровье новорожденного. Еще одним ограничением пилотного исследования является то, что в анализе учитывались данные только первого УЗИ, проведенного у детей основной группы в подавляющем большинстве случаев в 1-2-е сутки жизни ребенка, в то время как ВЖК могут развиться на 2-3-е сутки жизни. Безусловно, для объективной оценки состояния здоровья новорожденных от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности, необходимо сопоставление данных УЗИ с клинико-лабораторными данными детей, а также анализ исходов. Мы планируем продолжить исследование, а в настоящей публикации представляем предварительный анализ его первых результатов.
Заключение
Подавляющее большинство изменений, выявленных при скрининговом УЗИ в первые дни жизни у детей, родившихся от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности, были характерны для периода новорожденности, не сопровождались клиническими проявлениями и не требовали проведения дополнительных обследований, за исключением редких находок, выявленных у единичных пациентов. У детей основной группы достоверно чаще, чем в контрольной, встречались косвенные неспецифические признаки внутриутробных инфекций (кисты сосудистых сплетений и УЗ-признаки стриарной васкулопатии), в то время как различий встречаемости тяжелых поражений головного мозга и внутренних органов не выявлено. В связи с этим первичный УЗ-скрининг новорожденных от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности, представляется нецелесообразным.