Гликопиррония бромид+Формотерол - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

М-холиноблокаторы

Входит в состав препаратов

Бевеспи Аэросфера

аэрозоль д/ингал.

АСТРАЗЕНЕКА АБ Швеция

АТХ:

R03AL07 Формотерол и гликопиррония бромид

Фармакодинамика:

В трех клинических исследованиях III фазы препарат обеспечил улучшение функции легких (оцениваемую по утреннему минимальному объему форсированного выдоха за 1 секунду (OOB₁) до приема препарата) по сравнению с плацебо, с началом действия через 5 минут после приема первой дозы в первый день (улучшение по сравнению с плацебо на 187 мл, 186 мл и 179 мл в исследованиях PINNACLE 1, PINNACLE 2 и PINNACLE 4, соответственно (р<0,001)).

Электрофизиология сердца

В исследовании по оценке влияния на интервал QT, с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин), с участием 69 здоровых добровольцев не было продемонстрировано клинически значимого влияния на интервал QT при применении порогового значения 10 мс. Наибольшее среднее различие (90% верхний доверительный предел) с плацебо по исходному и индивидуально скорректированному значениям QT составило 3,1 (4,7) мс при применении препарата (14,4/10 мкг) и 7,6 (9,2) мс при применении гликопиррония/формотерола в дозе, превышающей рекомендуемую дозу гликопиррония в восемь раз и рекомендуемую дозу формотерола в четыре раза.

Фармакокинетика:

Параметры фармакокинетики гликопиррония и формотерола при их ингаляционном применении в комбинации были схожи с наблюдаемыми при применении отдельных компонентов. Исходя из этого фармакокинетические свойства каждого действующего вещества будут представлены отдельно.

Абсорбция

После ингаляции препарата у пациентов с ХОБЛ максимальная концентрация (С_max) гликопиррония достигалась в течение приблизительно 5 минут, а С_max формотерола - в течение 20-60 минут. Равновесная концентрация достигается в течение 2-3 дней повторного применения препарата, и степень экспозиции гликопиррония и формотерола примерно в 2,3 и 1,5 раза выше, соответственно, чем после приема первой дозы.

Исследование распределения в легких препарата у здоровых добровольцев показало, что в среднем 38% номинальной дозы распределяется в легких. Отмечено центральное и периферическое распределение.

Распределение

Гликопирроний

Расчетные значения Vc/F (объем распределения в центральном компартменте) и Vp1/F (объем распределения в периферическом компартменте) гликопиррония составляют 741 л и 2990 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 2-500 нмоль/л связывание гликопиррония с белками плазмы составляло от 43% до 54%.

Формотерол

Расчетные значения Vc/F и Vpl/F формотерола составляют 1030 л и 647 л, соответственно, на основании анализа популяционной фармакокинетики. В диапазоне концентраций 10-500 нмоль/л связывание формотерола с белками плазмы составляло от 46% до 58%.

Биотрансформация

Гликопирроний

Согласно данным в литературе и результатам in vitro исследования на гепатоцитах человека, метаболизм играет незначительную роль в общей элиминации гликопиррония. Установлено, что CYP2D6 является основным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Исследования in vitro показали, что гликопирроний не ингибирует ни один из подтипов изоферментов цитохрома Р450 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, 2В6 или ЗА4.

Формотерол

Основными путями метаболизма формотерола являются прямая глюкуронизация и О-деметилирование с последующей конъюгацией до неактивных метаболитов. Вторичные пути метаболизма включают деформилирование и конъюгацию с сульфатами.

Установлено, что основными изоферментами, отвечающими за О-деметилирование, являются CYP2D6 и CYP2C.

Исследования in vitro показали, что формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты цитохрома CYP450.

Выведение

После внутривенного введения 0,2 мг меченого радиоактивным изотопом гликопиррония 85% дозы выводилось с мочой в течение 48 часов после введения, небольшое количество радиоактивности также выводилось с желчью. Терминальный период полувыведения гликопиррония после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 15 часов.

Выведение формотерола изучалось у шести здоровых добровольцев после одновременного перорального и внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом формотерола. В этом исследовании 62% меченого радиоактивным изотопом формотерола выводилось с мочой, а 24% - с фекалиями. Терминальный период полувыведения формотерола после ингаляции, установленный в анализе популяционной фармакокинетики, составлял 13 часов.

Линейность/нелинейность

После пероральной ингаляции наблюдалась линейная фармакокинетика гликопиррония (диапазон доз: от 14,4 до 115,2 мкг) и формотерола (диапазон доз: от 2,4 до 19,2 мкг).

Показания:

Препарат показан в качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у взрослых пациентов.

МКБ-10

J44 Другая хроническая обструктивная легочная болезнь

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу препарата.

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Тиреотоксикоз, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия и сердечная недостаточность тяжелой степени, удлинение интервала QT, сопутствующее применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, симптоматическая гиперплазия предстательной железы, задержка мочи, закрытоугольная глаукома, нарушение функции печени тяжелой степени.

Беременность и лактация:

Беременность

Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Исследования у человека с однократным применением препарата показали, что очень небольшое количество гликопиррония проникает через плацентарный барьер. В исследованиях репродуктивной функции у животных формотерол и гликопирроний каждый в отдельности вызывали нежелательные эффекты при применении в очень высоких дозах/очень высокой системной экспозиции.

При беременности препарат следует применять только, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли гликопирроний или формотерол в грудное молоко у женщин. Сообщалось о получении данных проникновения гликопиррония и формотерола в грудное молоко у крыс.

Применение препарата у кормящих грудью женщин возможно, только если ожидаемая польза для матери превышает любой потенциальный риск для младенца.

Фертильность

Исследования у крыс выявили неблагоприятное влияние на фертильность только при применении в дозах, значительно превышающих максимальную экспозицию формотерола у человека. Гликопирроний не оказывал неблагоприятное влияние на фертильность у крыс. Маловероятно, что применение препарата в рекомендуемой дозе будет влиять на фертильность у человека.

Способ применения и дозы:

Способ применения

Для ингаляционного применения.

Пациенты должны быть обучены принципам правильного применения препарата и внимательно прочитать инструкцию по использованию препарата.

Дозы

Рекомендуемая доза - две ингаляции два раза в сутки (две ингаляции утром и две ингаляции вечером).

Пациенты не должны использовать более двух ингаляций два раза в сутки.

В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время. Не следует принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Побочные эффекты:

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, включая сыпь и зуд.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипергликемия.

Со стороны ЦНС: часто - тревожность, головная боль, головокружение; нечасто - тремор, возбуждение, беспокойство, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма (мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия и экстрасистолия).

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, тошнота.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечные спазмы.

Передозировка:

Передозировка препарата может привести к усилению признаков и симптомов антихолинергического и/или β₂-адренергического действия, наиболее частые из которых включают нечеткость зрения, сухость во рту, тошноту, мышечный спазм, тремор, головную боль, ощущение сердцебиения и систолическую гипертензию.

В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение и, при необходимости, соответствующий мониторинг.

Взаимодействие:

Фармакокинетические взаимодействия

Клинические исследования лекарственных взаимодействий препарата не проводились, однако такие взаимодействия на уровне метаболизма считаются маловероятными, исходя из данных исследований in vitro (см. раздел "Фармакокинетика"). Поскольку гликопирроний выводится в основном почками, имеется потенциал для развития взаимодействия с лекарственными средствами, влияющими на механизмы почечной экскреции. В условиях in vitro гликопирроний является субстратом транспортеров ОСТ2 и МАТЕ1/2К в почках. При оценке влияния циметидина, модельного ингибитора ОСТ2 и МАТЕ1, на распределение ингаляционного гликопиррония при их совместном применении наблюдалось ограниченное увеличение общей системной экспозиции (AUC_0-t) на 22% и небольшое снижение (на 23%) почечного клиренса.

Фармакодинамические взаимодействия

Другие антимускариновые и симпатомиметические средства

Сопутствующее применение препарата с другими лекарственными препаратами, содержащими антихолинергик и/или β₂-адреномиметик длительного действия, не изучалось и не рекомендуется, поскольку это может привести к усилению известных нежелательных реакций ингаляционного антагониста мускариновых рецепторов или β₂-адреномиметика (см. разделы "Особые указания" и "Передозировка").

Несмотря на то, что формальных in vivo исследований лекарственных взаимодействий с препаратом не проводили, в исследованиях не получено клинических доказательств взаимодействий при совместном применении с другими лекарственными средствами для лечения ХОБЛ, включая β₂-адреномиметики короткого действия, метилксантины и пероральные и ингаляционные глюкокортикостероиды.

Гипокалиемия, вызванная лекарственными средствами

Сопутствующая терапия производными метилксантина, глюкокортикостероидами или калийнесберегающими диуретиками может усиливать возможный гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими средствами (см. раздел "Особые указания").

β-адреноблокаторы

β-адреноблокаторы (включая глазные капли) могут ослаблять или ингибировать эффект β₂-адреномиметиков, таких как формотерол. Совместного применения как неселективных, так и селективных β-адреноблокаторов следует избегать при отсутствии веских причин для их применения. При необходимости терапии β-адреноблокаторами (включая глазные капли) предпочтение следует отдавать кардиоселективным β-адреноблокаторам, хотя их также следует применять с осторожностью.

Другие фармакодинамические взаимодействия

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания").

Особые указания:

Бронхиальная астма

Препарат не должен применяться для лечения бронхиальной астмы.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемой дозе развития парадоксального бронхоспазма не наблюдали. При развитии парадоксального бронхоспазма необходимо прекратить применение препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии.

Препарат не предназначен для купирования острых приступов

Препарат не показан для терапии острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве неотложной терапии.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

После применения антагонистов мускариновых рецепторов и симпатомиметиков, в т.ч. гликопиррония и формотерола, могут наблюдаться явления со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как нарушение сердечного ритма (например, фибрилляция предсердий и тахикардия). Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями с неудовлетворительным контролем исключались из клинических исследований. У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца, тахиаритмия или сердечная недостаточность тяжелой степени, препарат следует применять с осторожностью.

Также необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тиреотоксикозом и установленным или подозреваемым удлинением интервала QTc (см. разделы "С осторожностью" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Гипокалиемия

β₂-адреномиметики могут вызвать значительную гипокалиемии), которая может повышать предрасположенность к развитию аритмий. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно носит временный характер и не требует дополнительной терапии. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Гипергликемия

Ингаляции высоких доз β₂-адреномиметиков могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови.

Антихолинергическая активность

Вследствие антихолинергической активности препарат следует с осторожностью применять у пациентов с симптоматической гиперплазией предстательной железы, задержкой мочи или закрытоугольной глаукомой (см. разделы "С осторожностью" и "Побочное действие").

Нарушение функции почек

Поскольку гликопирроний выводится преимущественно почками, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, препарат следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел "Фармакокинетика").

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени препарат следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. разделы "С осторожностью" и "Фармакокинетика"). Следует проводить наблюдение за такими пациентами на предмет развития нежелательных реакций.

В период применения препарата следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора).

При длительном хранении препаратов (жидких лекарственных форм) на основе лекарственного растительного сырья возможно помутнение и выпадение осадка, что не влияет на качество препарата.

Инструкции

Гликопиррония бромид+Формотерол (Glycopyrronii bromidum + Formoterolum)