Иринотекан - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Иринотекана гидрохлорида тригидрат - это производное камптотецина. Камптотецины взаимодействуют специфически с топоизомеразами I, которые ослабляют торсионное напряжение в ДНК путем внесения одноцепочечных разрывов с последующим восстановлением. Иринотекана гидрохлорида тригидрат и его активный метаболит SN-38 связываются с комплексом топоизомераза I - ДНК и предотвращают повторное лигирование этих одноцепочечных разрывов. Современные исследования показывают, что цитотоксичность иринотекана гидрохлорида тригидрата обусловлена повреждением двухцепочечной ДНК, возникающим в процессе ее синтеза при взаимодействии ферментов репликации с тройным комплексом, образованным под действием топоизомеразы I, ДНК и либо иринотекана гидрохлорида тригидрата, либо SN-38. Клетки млекопитающих не могут эффективно восстанавливать эти двуцепочечные разрывы.

Иринотекана гидрохлорида тригидрат выступает в качестве водорастворимого предшественника липофильного метаболита SN-38, который примерно в 1000 раз более эффективно, чем иринотекана гидрохлорид тригидрат, угнетает активность топоизомеразы I, выделенной из клеток опухолей человека и грызунов. Однако точных данных о воздействии SN-38 на активность иринотекана гидрохлорида тригидрата нет. Как иринотекана гидрохлорида тригидрат, так и SN-38 существуют в активной форме лактона и в неактивной форме аниона гидроксикислоты. Сдвиг pH в кислую сторону способствует образованию лактона, тогда как более щелочная среда благоприятствует образованию аниона гидроксикислоты.

Введение иринотекана гидрохлорида тригидрата демонстрировало противоопухолевое действие на злокачественные образования (характерные для грызунов) у мышей и ксенотрансплантаты карциномы человека различных гистологических типов.

Иринотекана гидрохлорида тригидрат является неконкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы, и его применение сопровождается холинергическим синдромом.

Фармакокинетика:

Абсорбция

В рекомендуемом диапазоне доз 50-350 мг/м² AUC иринотекана гидрохлорида тригидрата линейно увеличивается с увеличением дозы; AUC SN-38 увеличивается менее, чем пропорционально дозе. Максимальные концентрации активного метаболита SN-38 обычно наблюдаются в течение 1 часа после окончания 90-минутной инфузии иринотекана гидрохлорида тригидрата.

Фармакокинетические параметры иринотекана гидрохлорида тригидрата и SN-38 после 90минутной инфузии в дозах 125 и 340 мг/м², определенных в двух клинических исследованиях у пациентов с солидными опухолями, обобщены в таблице 1.

Таблица 1. Резюме средних (± стандартное отклонение) фармакокинетических параметров иринотекана гидрохлорида тригидрата и SN-38 у пациентов с солидными опухолями

	Иринотекана гидрохлорида тригидрат					SN-38
Доза (мг/м²)	C_max (нг/мл)	AUC₀_-24 (нг x ч/мл)	t₁_/2 (ч)	V_area (л/м²)	CL (л/ч/м²)	C_max (нг/мл)	AUC₀_-24 (нг x ч/мл)	t₁_/2 (ч)
125 (n = 64)	1660 ± 797	10 200 ± 3270	5,8^a ± 0,7	110 ± 48,5	13,3 ± 6,01	26,3 ± 11,9	229 ± 108	10,4^a± 3,1
340 (n = 6)	3392 ± 874	20 604 ± 6027	11,7^б± 1,0	234 ± 69,6	13,9 ± 4,00	56,0 ± 28,2	474 ± 245	21,0^б± 4,3

С_m_ах - максимальная концентрация в плазме крови;

AUC_0-24- площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени с момента времени 0 до 24 часов после окончания 90-минутной инфузии;

t_1/2- терминальный период полувыведения;

V_ar_ea - объем распределения во время терминальной фазы выведения;

CL - общий системный клиренс.

^а Образцы плазмы, собранные в течение 24 часов после окончания 90-минутной инфузии.

^б Образцы плазмы, собранные в течение 48 часов после окончания 90-минутной инфузии. Из-за более длительного периода сбора данных эти значения обеспечивают более точное отражение терминального периода полувыведения иринотекана гидрохлорида тригидрата и SN-38.

Исследования in vitro показывают, что иринотекана гидрохлорида тригидрат демонстрирует умеренное связывание с белками плазмы крови (30-68% связывания). SN-38 в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (примерно на 95%). Основным белком плазмы, с которым преимущественно связывается иринотекана гидрохлорида тригидрат и SN-38, является альбумин.

Распределение

После внутривенной инфузии иринотекана гидрохлорида тригидрата у человека с различными злокачественными новообразованиями концентрации иринотекана гидрохлорида тригидрата в плазме снижаются мультиэкспоненциально со средним терминальным периодом полувыведения около 6-12 часов.

Средний терминальный период полувыведения активного метаболита SN-38 составляет 10-20 часов.

В исследовании, в котором иринотекана гидрохлорида тригидрат вводили в дозах 100-750 мг/м² путем внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые три недели, терминальный период полувыведения из плазмы составлял 14,2 часа ± 7,7 часа для иринотекана гидрохлорида тригидрата и 13,8 часа ± 1,4 часа для SN-38.

Биотрансформация

Полное распределение иринотекана гидрохлорида тригидрата в организме человека до конца не изучено. Иринотекана гидрохлорида тригидрат подвергается интенсивному метаболическому преобразованию различными ферментными системами, в том числе эстеразами с образованием активного метаболита SN-38 и опосредованному уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазой 1A1 (УГТ1А1) глюкуронированию SN-38 с образованием неактивного глюкуронидного метаболита SN-38G. Метаболическое преобразование иринотекана гидрохлорида тригидрата происходит преимущественно в печени.

Иринотекан также может подвергаться окислительному метаболизму, опосредованному CYP3A4, до нескольких фармакологически неактивных продуктов окисления, один из которых может гидролизоваться карбоксилэстеразой с высвобождением SN-38.

Иринотекан окисляется изоферментом 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4) с образованием двух относительно неактивных метаболитов, APC (7-этил-10-[4-N-(5-аминопентановая кислота)-1- пиперидино]-карбонилоксикамптотецина) и второстепенного метаболита, NPC (7-этил-10-(4- амино-1-пиперидино)) карбонилоксикамптотецина.

Элиминация

Распределение иринотекана гидрохлорида тригидрата в организме человека до конца не изучено. В исследованиях с участием пациентов с различными видами рака выведение иринотекана гидрохлорида тригидрата с мочой составляло 11-20% от введенной дозы, для SN-38 составляло < 1%, и для глюкуронидного метаболита SN-38 составляло 3%.

Совокупное выведение иринотекана и его метаболитов (SN-38 и глюкуронидного метаболита SN-38) с желчью и мочой в течение 48 часов после приема иринотекана гидрохлорида тригидрата у двух пациентов варьировалось приблизительно от 25% (100 мг/м²) до 50% (300 мг/м²).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

В исследованиях, в которых иринотекана гидрохлорида тригидрат вводили еженедельно, терминальный период полувыведения иринотекана гидрохлорида тригидрата составлял 6,0 часов у пациентов в возрасте 65 лет и старше и 5,5 часов у пациентов в возрасте до 65 лет. Нормализованная по дозе AUC_0-24для SN-38 у пациентов в возрасте не менее 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Кинетические данные по схеме применения 1 раз в три недели у пожилых пациентов отсутствуют. Исходя из клинической токсичности, наблюдаемой при этом режиме дозирования, у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется применять более низкую начальную дозу.

Печеночная недостаточность

Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетические свойства иринотекана гидрохлорида тригидрата и его метаболитов официально не изучалось. Среди пациентов с метастатическим колоректальным раком и известным опухолевым поражением печени (большинство пациентов) значения AUC иринотекана гидрохлорида тригидрата и SN-38 были несколько выше, чем значения у пациентов без метастазов в печень.

У пациентов с нарушением функции печени клиренс иринотекана гидрохлорида тригидрата снижается, в то время как относительная концентрация активного метаболита SN-38 увеличивается. Величина этих эффектов пропорциональна степени нарушения функции печени, что определялось повышением концентрации общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Почечная недостаточность

Влияние наличия почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана гидрохлорида тригидрата не оценивалось.

Фармакокинетика при комбинированной терапии

В клиническом исследовании фазы I с комбинированным применением иринотекана гидрохлорида тригидрата, фторурацила (фторурацила) и кальция фолината у 26 пациентов с солидными опухолями распределение иринотекана гидрохлорида тригидрата существенно не изменялось. Однако при введении иринотекана гидрохлорида тригидрата с последующим введением фторурацила и кальция фолината значения C_max и AUC_0-24активного метаболита SN-38 были снижены (на 14% и 8%, соответственно) по сравнению со значениями, регистрируемыми при введении иринотекана гидрохлорида тригидрата в качестве монотерапии. Формальные исследования лекарственного взаимодействия in vivo или in vitro для оценки влияния иринотекана гидрохлорида тригидрата на распределение фторурацила и кальция фолината не проводились.

Показания:

Местнораспространенный или метастатический рак толстой или прямой кишки - в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных, ранее не получавших химиотерапию, либо в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после общепринятого лечения.

МКБ-10

Противопоказания

Повышенная чувствительность к иринотекану;
Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости;
Выраженное угнетение костномозгового кроветворения;
Концентрация билирубина в сыворотке крови, превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы;
Общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) > 2;
Одновременное применение с вакциной желтой лихорадки;
Беременность и период грудного вскармливания;
Детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).

С осторожностью:

Лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст, бронхиальная астма.

Беременность и лактация:

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Категория действия на плод по FDA - D.

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3-х месяцев после его окончания.

Способ применения и дозы:

В режиме монотерапии применяется в дозе 125 мг/м²поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии с перерывом в 2 недели, а также 350 мг/м² в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

В составе комбинированной химиотерапии с фторурацилом и кальция фолинатом доза составляет при еженедельном введении 125 мг/м², при введении путем продолжительной инфузии 1 раз в 2 недели - 180 мг/м².

Иринотекан вводят только внутривенно капельно. Необходимо избегать экстравазации.

Перед внутривенным введением содержимое флакона с концентрацией 20 мг/мл разводят 5 % раствором декстрозы или 0,9 % раствором натрия хлорида (не менее 250 мл) до концентрации 0,12-2,8 мг/мл.

При еженедельном применении возможно повышение дозы до 150 мг/м² и снижение до 50 мг/м² с шагом 25-50 мг/м² (в зависимости от переносимости).

Модификация дозы иринотекана при использовании в монотерапии во время следующего цикла зависит от выраженности токсичности. При токсичности II степени следует снизить дозу на 25 мг/м². Если при последующих циклах происходит полноценное восстановление организма, то можно вернуться к исходной дозе. При токсичности III степени очередное введение откладывают до разрешения токсичности до II степени и ниже; при последующем лечении дозу снижают на 25-50 мг/м² и не повышают ее при дальнейшей терапии. При токсичности IV степени следует отложить очередное введение до разрешения токсичности до II степени и менее; при последующем лечении дозу снижают на 50 мг/м² и не повышают при дальнейшей терапии.

При развитии токсичности на фоне применения препарата 1 раз в 3 недели следует отложить введение или снизить дозу на 50 мг/м².

При комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом и развитии токсичности II степени необходимо снизить дозу на 25 мг/м², III-IV степени - отложить очередное введение до восстановления токсичности до II степени и ниже и возобновить лечение в дозе, сниженной на 50 мг/м².

При развитии диареи после первого цикла лечения при еженедельном режиме очередное введение откладывают до полного ее регресса. При развитии поздней диареи II-IV степени необходимо снижение дозы иринотекана.

При развитии тяжелой (III-IV степени) диареи или другой токсичности дальнейшее лечение необходимо отложить до ее полного регресса (обычно в течение 1-2 недель) и позднее возобновить терапию в сниженных дозах. При прогрессировании токсичности в течение 2-х недель и более следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения иринотеканом.

Возможно длительное лечение иринотеканом, зависящее от длительности ответа или стабилизации процесса при условии удовлетворительной переносимости препарата.

Побочные эффекты:

Со стороны системы кроветворения: нейтропения (обратимая), анемия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота; возможны - боли в животе, стоматит, запоры.

Острый холинергический синдром: ранняя диарея, боли в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, вазодилатация, потливость, озноб, общее недомогание, головокружение, нарушение зрения, повышенное слезо- и слюноотделение (во время или в первые 24 часа после введения).

Дерматологические реакции: возможна обратимая алопеция.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь.

Прочие: возможны одышка, непроизвольные сокращения мышц, судороги, парестезии, астения, лихорадка (при отсутствии инфекции и тяжелой нейтропении).

Передозировка:

Симптомы: диарея, нейтропения, лейкопения, возможна нейтропеническая лихорадка.

Лечение: госпитализация, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен. При тяжелой миелосупрессии могут потребоваться трансфузии компонентов крови, при лейкопении и нейтропении - применение колониестимулирующих факторов, при фебрильной нейтропении - эмпирическая антибиотикотерапия антибактериальными препаратами широкого спектра действия, определение чувствительности возбудителя, симптоматическая терапия с целью предотвращения дегидратации при тяжелой диарее.

Взаимодействие:

Дексаметазон - при назначении перед применением иринотекана в качестве средства профилактики тошноты и рвоты может вызывать гипергликемию (особенно при наличии сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе в анамнезе) и повышать частоту развития лимфоцитопении.

Диуретические средства - возможно усиление дегидратации, вызванной рвотой и диареей в результате назначения иринотекана. Рекомендовано тщательное наблюдение за пациентом и отмена приема диуретических средств в период активной диареи и рвоты.

Лучевая терапия - значительное повышение риска развития тяжелой миелосупрессии у пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область малого таза или брюшной полости; комбинирование иринотекана с лучевой терапией не изучено и не рекомендуется.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, глюкокортикоиды, меркаптопурин, микофенолата мофетил, муромонаб-СD3, такролимус, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин) - возможно повышение риска возникновения инфекций при параллельном применении.

Прохлорперазин - повышение частоты развития акатизии при введении в один день с иринотеканом во время еженедельного введения последнего.

Слабительные препараты - возможно повышение риска развития тяжелой диареи при параллельном применении; не следует комбинировать с иринотеканом.

Фторурацил - повышение частоты развития тяжелой диареи, нейтропении, сепсиса, дегидратации и летальных исходов при комбинировании иринотекана с фторурацилом и кальция фолинатом (режимом клиники Мейо). Введение фторурацила через 48 часов и более после иринотекана сопровождается меньшей токсичностью, чем применение иринотекана после фторурацила. Комбинирование иринотекана с режимом клиники Мейо не рекомендуют.

Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады при совместном применении с солями суксаметония и антагонистическое взаимодействие в отношении нейромышечной блокады при сочетании с недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с препаратами растительного происхождения на основе зверобоя (Hypericum perforatum), а также с противоэпилептическими препаратами индукторами CYP3A (карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин) концентрация в плазме активного метаболита SN-38 снижается.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором ферментов CYP3A4 и UGT1A1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38.

Иринотекан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Особые указания:

Необходимо еженедельно оценивать развернутый клинический анализ крови и следить за функцией печени.

На фоне применения иринотекана отмечали повышение концентрации креатинина в плазме крови, а также азота мочевины крови. Также отмечали редкие случаи острой почечной недостаточности.

В пострегистрационных исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие пострегистрационные сообщения о летальных исходах.

Инструкции

Иринотекан (Irinotecan)