Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:
Чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 час до инфузии препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ следует провести адекватную премедикацию с использованием:
- блокатора H1-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин 50 мг внутрь или его эквивалент) и
- блокатора Н2-гистаминовых рецепторов (например, ранитидин 150-300 мг внутрь или 50 мг внутривенно, или его эквивалент).
При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно к премедикации блокаторами H1- и Н2-гистаминовых рецепторов требуется премедикация глюкокортикостероидами (например, дексаметазон 20 мг внутривенно за 30 мин до инфузии препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ или внутрь за 60 минут до инфузии препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ).
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ при его сочетании с капецитабином составляет 40 мг/м2 внутривенно в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1 000 мг/м2 2 раза в день (через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 7-дневным перерывом.
При монотерапии рекомендуемая доза препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ составляет 40 мг/м2 внутривенно в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.
Дозу препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ при площади поверхности тела, превышающей 2,2 м2, рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2 м2.
Рекомендации по корректировке дозы препарата
Для оценки возможных токсических реакций периодически следует проводить обследование пациентов и лабораторные исследования, в том числе развернутый клинический анализ крови и определение показателей функции печени. При выявлении значимых токсических реакций лечение следует отложить до их уменьшения или купирования.
Коррекцию дозы следует проводить в начале каждого курса лечения по негематологическим признакам токсичности или по количеству форменных элементов крови (см. Таблицу 1).
Новый курс лечения следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1 500 клеток/мкл, количестве тромбоцитов не ниже i00 000 клеток/мкл, при этом негематологические признаки токсичности должны уменьшиться. Если токсические реакции после начального снижения дозы рецидивируют, рекомендуется снизить дозу еще на 20%.
Таблица 1. Коррекция дозы препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ при токсических реакциях
| Вид токсических реакций | Предлагаемая коррекция дозы |
| Негематологические |
| Нейропатия 2 степени (умеренная) продолжительностью ≥ 7 дней | Снизить дозу на 20% |
| Нейропатия 3 степени (тяжелая) продолжительностью менее 7 дней | Снизить дозу на 20% |
| Нейропатия 3 степени (тяжелая) продолжительностью ≥ 7 дней, или инвалидизирующая нейропатия | Прекратить терапию |
| Любая токсическая реакция 3 степени (тяже лая), помимо нейропатии | Снизить дозу на 20% |
| Преходящие артралгия/миалгия и утомляемость 3 степени | Изменения дозы не требуется |
| Ладонно-подошвенная эритродизестезия 3 степени | Прекратить терапию |
| Любая токсическая реакция 4 степени (инвалидизирующая) | Прекратить терапию |
| Гематологические |
| Нейтропения < 500 клеток/мкл в течении ≥ 7 дней | Снизить дозу на 20% |
| Фебрильная нейтропения | Снизить дозу на 20% |
| Количество тромбоцитов < 25 000/мкл или количество тромбоцитов < 50 000/мкл с кровотечением | Снизить дозу на 20% |
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы при снижении функции почек не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
При признаках поражения печени риск развития токсических реакций повышается. Дозу при первом курсе лечения следует скорректировать в соответствии со степенью нарушения функции печени (Таблицы 2 и 3).
Следует соблюдать осторожность при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), поскольку данных касательно терапии у таких пациентов недостаточно.
Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ при его сочетании с капецитабином на фоне нарушения функции печени
| Показатели | Рекомендуемая дозаа препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ (мг/м2) |
| Сывороточная концентрация билирубинаb ≤ 1 х ВГН и - Сывороточные АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН
| 40 |
| Сывороточная концентрация билирубинаb > 1 х ВГН и - Сывороточные АСТ и АЛТ > 2,5 х ВГН
| Противопоказано |
| а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости. b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера. |
Таблица 3. Рекомендуемые дозы препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ при монотерапии на фоне нарушения функции печени
| Активность трансаминаз | Сывороточная концентрация билирубинаb | Иксабепилон-АМЕДАРТ (мг/м2)а |
| Сывороточные ACT и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН | и | ≤ 1 х ВГН | 40 |
| Сывороточные ACT и АЛТ > 2,5 х ВГН - ≤ 10 х ВГН | и | ≤ 1,5 х ВГН | 32 |
| Сывороточные ACT и АЛТ ≤ 10 х ВГН | и | > 1,5 х ВГН - ≤ 3 х ВГН | 20-30 |
| Сывороточные ACT и АЛТ > 10 х ВГН | и/или | > 3 х ВГН | Применение не рекомендуется |
| а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости. b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера. |
Пациенты пожилого возраста
Клинически значимых отличий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено.
Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.
Одновременно проводимая терапия
Для пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, вориконазол), начальная доза иксабепилона составляет 20 мг/м2.
Способ применения
Раствор для инфузии должен вводиться в течение 3 часов; введение препарата должно быть завершено не позднее чем через 6 часов после приготовления инфузионного раствора.
Несовместимость
Растворы препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ не совместимы с инфузионными системами, содержащими ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат].
Препарат Иксабепилон-АМЕДАРТ не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением указанных ниже.
Условия хранения восстановленного раствора
После восстановления
Восстановленный раствор стабилен в течении 1 часа при комнатной температуре и комнатном освещение во флаконе. Хранение восстановленного раствора в шприце запрещено. По окончании этого срока неиспользованный восстановленный раствор препарата подлежит утилизации.
После разбавления
Готовый конечный инфузионный раствор необходимо использовать в течении 6 ч при хранении при комнатной температуре и освещении. По окончании этого срока неиспользованный раствор для инфузии подлежит утилизации.
Меры предосторожности при работе с препаратом
Иксабепилон-АМЕДАРТ представляет собой противоопухолевый препарат, что требует строгого соблюдения осторожности при приготовлении и введении раствора.
Указанные действия должны проводиться специально обученным персоналом с использованием защитных перчаток в специально отведенном для этих целей помещении в асептических условиях.
Перед применением содержимое флакона с лиофилизатом после восстановления прилагаемым растворителем, осматривают при ярком освещении: пригодный для использования препарат должен соответствовать описанию - прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.
Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий
Растворение препарата
Флаконы с лиофилизатом и растворителем вынимают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре (20 - 25°С) около 30 мин. Вначале во флаконе с растворителем может наблюдаться выпадение осадка, который растворяется при достижении комнатной температуры.
В асептических условиях с помощью шприца соответствующего размера медленно вводят растворитель во флакон с лиофилизатом.
Содержимое флакона с дозировкой 15 мг восстанавливают с помощью 8 мл растворителя, содержимое флакона с дозировкой 45 мг восстанавливают с помощью 23,5 мл растворителя. Осторожно взбалтывают флакон до полного растворения содержимого флакона. После растворения концентрация иксабепилона в растворе составляет 2 мг/мл.
Приготовление раствора для инфузий
Перед введением пациенту восстановленный раствор должен быть разведен соответствующим инфузионным раствором. Для этой цели разрешено использовать следующие инфузионные растворы, которые должны иметь pH от 6,0 до 9,0:
- Раствор Рингера лактата
- Раствор Рингера ацетата
- 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций (При использовании 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций его pH следует довести до pH 6,0-9,0, добавив раствора натрия гидрокарбоната для инъекций из расчета 2 мл 8,4% раствора или 4 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната на 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида, и только затем добавить раствор иксабепилона).
При приготовлении раствора для инфузий следует применять емкости, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат].
Итоговая концентрация раствора для инфузий препарата Иксабепилон-АМЕДАРТ должна составлять от 0,2 мг/мл до 0,6 мг/мл.
Для расчета итоговой концентрации раствора для инфузий используйте следующие формулы:
Общий объем инфузии = мл восстановленного раствора препарата + мл инфузионного раствора
Итоговая концентрация раствора для инфузий = доза иксабепилона (мг) / общий объем инфузии (мл)
Необходимое количество восстановленного раствора с концентрацией 2 мг/мл извлекают из флакона с помощью шприца, переносят во флакон с соответствующим количеством инфузионного раствора и тщательно перемешивают, вращая емкость. Для введения следует использовать инфузионные системы, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат], с фильтром, имеющим диаметр пор от 0,2 до 1,2 микрон.
Утилизация
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в соответствии с установленными национальным законодательством требованиями.