Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными при терапии препаратом АГГРАСТАТ® при его одновременном применении с гепарином, ацетилсалициловой кислотой и другими пероральными антитромбоцитарными препаратами, являются кровотечения, в том числе незначительные кожные кровотечения и слизистых оболочек или незначительные кровотечения в месте катетеризации.
Также сообщалось о желудочно-кишечных, забрюшинных, внутричерепных, геморроидальных, послеоперационных кровотечениях, об эпидуральных гематомах в области позвоночника, гемоперикарде и легочном (альвеолярном) кровотечениях. Частота тяжелых кровотечений по классификации TIMI* и внутричерепных кровотечений в основных клинических исследованиях препарата АГГРАСТАТ® составляли ≤2,2% и <0,1%, соответственно. Наиболее серьезной побочной реакцией было кровотечение с летальным исходом.
В большинстве клинических исследований применение тирофибана приводило к тромбоцитопении (количество тромбоцитов <90 000/мм3), которая наблюдалась у 1,5% пациентов, получавших лечение препаратом АГГРАСТАТ® в комбинации с гепарином. Частота развития тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50 000/мм3) составляла 0,3%. Другими наиболее распространенными, побочными реакциями при применении препарата АГГРАСТАТ® в комбинации с гепарином (не относящиеся к кровотечениям), были тошнота (1,7%), лихорадка (1,5%) и головная боль (1,1%).
В Таблице 2 приведены нежелательные реакции на основании опыта шести двойных слепых контролируемых клинических исследований (включавших 1953 пациента, получавших тирофибан в комбинации с гепарином), а также нежелательные реакции, зарегистрированные при пострегистрационном применении препарата АГГРАСТАТ®. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствий с системноорганным классом и частотой встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (> 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя оценить на основании имеющихся данных). Поскольку информация о нежелательных реакциях в пострегистрационный период получена из спонтанных сообщений из популяции неуточненного размера, невозможно определить их точную частоту встречаемости. Таким образом, частота этих нежелательных реакций классифицируется как «неизвестно».
Таблица 2.
Нежелательные реакции в клинических исследованиях и на основании пострегистрационного опыта применения препарата АГГРАСТАТ®
Системно-органный класс | Очень часто | Часто | Не часто | Неизвестно |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | | | | Острое и/или выраженное (<20 000/мм3) снижение количества тромбоцитов |
Нарушения со стороны иммунной системы | | | | Тяжелые аллергические реакции, включая анафилактические реакции |
Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль | | | Внутричерепное кровотечение, спинальная эпидуральная гематома |
Нарушения со стороны сердца | | | | Гемоперикард |
Нарушения со стороны сосудов | Гематома | | | |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Кровохарканье, носовое кровотечение | | Легочное (альвеолярное) кровотечение |
Желудочно-кишечные нарушения | Тошнота | Кровотечение в полости рта, кровотечение из десен | Желудочно-кишечное кровотечение, рвота кровью | Забрюшинное кровотечение |
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Экхимоз | | | |
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | | Гематурия | | |
Общие нарушения и реакции в месте введения | | Лихорадка | | |
Травмы, интоксикации и осложнения процедур | Послеоперационное кровотечение** | Кровотечение в месте пункции сосудов | | |
Лабораторные и инструментальные данные | Скрытая кровь в стуле или в моче | Снижение гематокрита и гемоглобина, число тромбоцитов < 90 000/мм3 | Число тромбоцитов <50 000/мм3 | |
**В основном, в местах катетеризации.
Описание отдельных нежелательных реакций
Кровотечение
Как при введении тирофибана в виде инфузии 0,4 мкг/кг/мин, так и при болюсном введении тирофибана в дозе 25 мкг/кг, риски осложнений в виде большого кровотечения остаются низкими и повышаются незначительно.
В исследовании PRISM-PLUS при введении тирофибана в виде инфузии 0,4 мкг/кг/мин, частота встречаемости больших кровотечений по классификации TIMI составляла 1,4% при применении тирофибана в комбинации с гепарином и 0,8% - при монотерапии гепарином. Частота встречаемости умеренных кровотечений по классификации TIMI составляла 10,5% для тирофибана в комбинации с гепарином и 8,0% - при монотерапии гепарином. В группе пациентов, получавших терапию тирофибаном в комбинации с гепарином процент пациентов, которым была выполнена гемотрансфузия, составил 4,0%, в группе, получавшей монотерапию гепарином - 2,8%.
Полученные данные в клиническом исследовании ADVANCE показали, что число кровотечений при болюсном введении тирофибана в дозе 25 мкг/кг было низким, существенно не возрастало относительно применения плацебо. В обеих группах отсутствовали большие кровотечения по классификации TIMI и случаи гемотрансфузии. Умеренные кровотечения по классификации TIMI при болюсном введении тирофибана в дозе 25 мкг/кг составляли 4% по сравнению с 1% в группе пациентов, получавшей плацебо (р=0,19).
В исследовании Оn-ТIМЕ 2 отсутствовала существенная разница в частоте встречаемости больших кровотечений по классификации TIMI (3,4% против 2,9%, р~0,58) и умеренных кровотечений по классификации TIMI (5,9% против 4,4%; р=0,206) между группой с болюсным введением тирофибана в дозе 25 мкг/кг и контрольной группой.
Частота возникновения больших кровотечений (2,4% против 1,6%; р=0.44) или умеренных кровотечений (4,8% против 6,2%; р=0.4) по классификации TIMI также не отличалась существенно между группой с применением тирофибана в дозе 25 мкг/кг и группой с применением стандартных доз абциксимаба, которые сравнивались в исследовании MULTISTRATEGY.
На основании проведенного мета-анализа для оценки геморрагических осложнений, (пациенты с ОКС n=4076) можно сделать вывод, что болюсное введение тирофибана в дозе 25 мкг/кг не приводит к существенному увеличению количества больших кровотечений или тромбоцитопении по сравнению с плацебо. При изучении полученных данных по опыту болюсного введения тирофибана в дозе 25 мкг/кг по сравнению с абциксимабом, индивидуальные данные, полученные в исследовании, не демонстрируют значительных различий в частоте больших кровотечений между группами лечения.
Тромбоцитопения
Во время лечения тирофибаном острое снижение количества тромбоцитов, или тромбоцитопения возникали чаще, чем в группе плацебо. Снижение было обратимым, и количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню после отмены препарата. Острое и тяжелое снижение количества тромбоцитов (<20 000/мм3) наблюдалось у пациентов с отсутствием в анамнезе перенесенной ранее тромбоцитопении в ответ на повторное применение антагонистов гликопротеиновых IIb/IIIа-рецепторов, что могло сопровождаться ознобом, субфебрильной лихорадкой или кровотечениями.
Анализ исследований, в которых сравнивались схемы болюсного введения тирофибана в дозе 25 мкг/кг с введением абциксимаба в стандартных дозах, показал существенно более низкую частоту тромбоцитопении при применении тирофибана (0,45 % и 1,7 %; ОШ = 0,31; р = 0,004).
Аллергические реакции
Тяжелые аллергические реакции (например, бронхоспазм, крапивница), включая анафилактические реакции, возникали во время начала введения препарата АГГРАСТАТ® (также в течение первого дня введения) и при повторном введении препарата. Некоторые случаи таких реакций были связаны с тяжелой тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <10000/мм3).
* TIMI (классификация тяжести кровотечений)
Большие кровотечения - внутричерепные кровотечения, любые видимые кровотечения (в т. ч. выявленные с помощью различных методов визуализации) со снижением уровня гемоглобина (Нb) на ≥5 г/дл или гематокрита (Ht) на ≥15%, тампонада сердца, смерть от кровотечения;
Умеренные кровотечения - большая спонтанная гематурия, спонтанная кровавая рвота, любые видимые кровотечения (в т. ч. выявленные с помощью различных методов визуализации) со снижением уровня Нb на 3 г/дл или Ht на ≥ 10%, отсутствие видимой потери крови и снижение уровня Нb на ≥4 г/дл или Ht на ≥ 2%;
Незначительные кровотечения - любые видимые кровотечения (в т. ч. выявленные с помощью различных методов визуализации), сопровождающиеся снижением уровня Нb на <3 г/дл или Ht на <9%.