Риск миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивается при их использовании в сочетании с циклоспорином, фибратами, макролидными антибиотиками (включая эритромицин, кларитромицин), азольными противогрибковыми средствами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах.
В некоторых редких случаях данные сочетания вызывают рабдомиолиз, сопровождающихся почечной недостаточностью в связи с миоглобинурией. В связи с этим, необходима тщательная оценка соотношения рисков и пользы комбинированного лечения (см. раздел "Особые указания").
Ингибиторы изоферментов цитохрома Р450 ЗА4
Метаболизм аторвастатина осуществляется при участии изофермента цитохрома Р450 ЗА4. При использовании аторвастатина в сочетании с ингибиторами изофермента цитохрома Р450 ЗА4 (например, циклоспорином, макролидными антибиотиками, например, эритромицином и кларитромицином, нефазодоном, азольными противогрибковыми препаратами, например, итраконазолом, и ингибиторами ВИЧ-протеазы) могут возникать лекарственные взаимодействия. При комбинированном использовании препаратов могут отмечаться повышенные концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с этим, следует проявлять особую осторожность при использовании аторвастатина в сочетании с вышеупомянутыми средствами (см. раздел "Особые указания").
Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в том числе циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).
Ингибиторы Р-гликопротеина
Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами для Р-гликопротеина. Ингибиторы Р-гликопротеина (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.
Эритромицин, кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза/сут) или кларитромицина (500 мг 2 раза/сут), которые ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови.
При одновременном применении аторвастатина (10 мг 1 раз/сут) и азитромицина (500 мг 1 раз/сут) концентрация аторвастатина в плазме крови не менялась.
Итраконазол
При комбинированном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг один раз в день было выявлено увеличение AUC до уровня, превысившего норму в три раза.
Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента цитохрома Р450 ЗА4, сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови (при одновременном применении с эритромицином Сmах аторвастатина увеличивается на 40 %).
Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Грейпфрутовый сок
Грейпфрутовый сок содержит не менее одного ингредиента, являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, и может вызывать увеличение концентрации в плазме тех препаратов, которые метаболизируются изоферментами CYP3A4. Суточное потребление 240 мл грейпфрутового сока увеличивало AUC на 37 % и уменьшало площадь под кривой "концентрация активного ортогидрокси-метаболита в плазме-время" на 20,4 %. Потребление большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза, а AUC активного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатина + его метаболитов) - в 1,3 раза. Потребление больших количеств грейпфрутового сока в период лечения аторвастатином не рекомендуется.
Индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4
Воздействие лекарственных средств, индуцирующих цитохром Р450 ЗА4 (например, рифампицин или эфавирензом), на аторвастатин неизвестно. Взаимодействия с аторвастатином и другими субстратами этого изофермента неизвестны; однако, возможность этих взаимодействий следует учитывать при использовании препаратов с низким терапевтическим индексом - в частности, антиаритмических средств III класса, например, амиодарона.
Гемфиброзил/Фибраты
Риск миопатии, вызываемой аторвастатином, может возрастать при сопутствующем применении фибратов. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что гемфиброзил может также взаимодействовать с аторвастатином посредством ингибирования его глюкуронирования, что может вызывать повышение концентраций аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания").
Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако, при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20 %. Больные, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.
Пероральные контрацептивы
Прием аторвастатина в сочетании с пероральным контрацептивом, содержащем норэтистерон и этинилэстрадиол, вызывало повышение концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови. Эти повышения концентраций следует учитывать при выборе доз пероральных контрацептивов. При одновременном применении аторвастатина и контрацептива для приема внутрь, содержащего норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтистерона и этинилэстрадиола примерно на 30 % и 20 % соответственно. Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, получающей аторвастатин.
Колестипол
При приеме колестипола в сочетании с аторвастатином было отмечено снижение концентрации аторвастатина в плазме крови примерно на 25 %. Однако, при комбинированном применении аторвастатина и колестипола воздействие на липиды было более выраженным, чем при использовании каждого из этих препаратов в отдельности.
Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений показателей фармакокинетики не выявлено.
Антациды
При одновременном приеме внутрь аторвастатина и суспензии, содержащей магния и алюминия гидроокиси, концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 35 %; однако степень снижения уровня Хс-ЛПНП при этом не менялась.
Варфарин
При приеме аторвастатина в сочетании с варфарином отмечалось небольшое уменьшение протромбинового времени в первые дни приема аторвастатина; однако, в ближайшие 15 дней показатель протромбинового времени возвращался к норме. Тем не менее, в случае совместного применения аторвастатина и варфарина, пациентов следует тщательно наблюдать.
Феназон
При одновременном применении аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими средствами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома не ожидается.
Циметидин
Исследование комбинированного введения циметидина и аторвастатина не выявило значимого взаимодействия между данными препаратами.
Амлодипин
При сочетанном введении 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина изменений фармакокинетических параметров аторвастатина в равновесном состоянии выявлено не было.
Прочие
Не отмечено клинически значимого нежелательного взаимодействия аторвастатина и антигипертензивных средств. Исследования взаимодействия со всеми специфическими препаратами не проводились.