При одновременном применении атазанавира и ритонавира профиль метаболического взаимодействия лекарственных средств для ритонавира может преобладать, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изофермента CYP3A4, чем атазанавир.
Атазанавир метаболизируется в печени посредством изофермента CYP3A4. Он подавляет изофермент CYP3A4. Таким образом, противопоказано применение препарата Атазанавир с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4 и имеющими
Взаимодействия атазанавира и других лекарственных препаратов перечислены в таблице ниже (увеличение указано как «↑», снижение - как «↓», отсутствие изменений - как При наличии в скобках указываются 90 % доверительные интервалы (ДИ). Исследования, указанные в Таблице 2, проводили с участием здоровых добровольцев, если не указано иное. Стоит отметить, что многие исследования проводили с применением неусиленного атазанавира, то есть не в рекомендованном режиме применения атазанавира (см. раздел «Особые указания»).
| Лекарственные препараты по области терапевтического применения | Взаимодействие | Рекомендации относительно одновременного применения |
| ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С |
| Гразопревир, 200 мг один раз в сутки (атазанавир, 300 мг/ ритонавир, 100 мг один раз в сутки) | AUC атазанавира ↑43 % (↑30 % ↑57 %) Максимальная концентрация (Cmax) атазанавира в плазме крови ↑12 % (↑1 % ↑24 %) Минимальная концентрация (Cmin) атазанавира в плазме крови ↑23 % (↑13 % ↑134 %) AUC гразопревира: ↑958 % ($↑678 % ↑1339 %) Cmax гразопревир: ↑524 % (↑342 % ↑781 %) Cmin гразопревира: ↑1064%(↑696%↑1602%) Концентрации гразопревира в значительной степени повышались при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира. | Одновременное применение атазанавира и элбасвира/гразопревира противопоказано из-за существенного повышения концентраций гразопревира в плазме крови и связанного с этим потенциального увеличения риска повышения активности АЛТ в плазме крови (см. раздел «Противопоказания»). |
| Элбасвир, 50 мг один раз в сутки (атазанавир, 300 мг/ритонавир, 100 мг один раз в сутки) | AUC атазанавира ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Стах атазанавира ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Cmin атазанавира ↑15 % (↑2 % ↑29 %) AUC элбасвира: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Сmах элбасвира: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Cmin элбасвира: ↑545 % (↑451 % ↑654 %) Концентрации элбасвира повышались при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира. | |
| Элбасвир, 50 мг один раз в Элбасвир, 50 мг один раз в сутки (атазанавир, 300 мг/ритонавир, 100 мг один раз в сутки) | AUC атазанавира ↑7 % (↓2 % ↑17 %) Стах атазанавира ↑2 % (↓4 % ↑8 %) Cmin атазанавира ↑15 % (↑2 % ↑29 %) AUC элбасвира: ↑376 % (↑307 % ↑456 %) Сmах элбасвира: ↑315 % (↑246 % ↑397 %) Cmin элбасвира: ↑545 % (↑451 % ↑654 %) Концентрации элбасвира повышались при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира. | |
| Софосбувир, 400 мг/ велпатасвир, 100 мг/ воксилапревир, 100 мг однократно* (атазанавир, 300 мг/ ритонавир, 100 мг один раз в сутки) | AUC софосбувира: ↑40 % (↑25 % ↑57 %) Сmах софосбувира: ↑29 % (↑9 % ↑52 %) AUC велпатасвира: ↑93 % (↑58 % ↑136 %) Сmах велпатасвира: ↑29 % (↑7 % ↑56 %) AUC воксилапревира: ↑331 % (↑276 % ↑393 %) Cmax воксилапревира: ↑342 % (↑265 % ↑435 %) * Отсутствие границ фармакокинетического взаимодействия 70-143 % Влияние на экспозицию атазанавира и ритонавира не изучалось. Ожидаемое: ↔атазанавир ↔ритонавир Механизм взаимодействия между атазанавиром/ ритонавиром и софосбувиром / велпатасвиром / воксилапревиром заключается в ингибировании OATP1B, Pgp и изофермента CYP3A. | Ожидается, что одновременное применение атазанавира с препаратами, содержащими воксилапревир, увеличит концентрацию воксилапревира. Одновременное применение атазанавира и препаратов, содержащих воксилапревир, не рекомендовано. |
| Глекапревир, 300 мг / пибрентасвир, 120 мг один раз в сутки (атазанавир, 300 мг/ ритонавир, 100 мг один раз в сутки*) | AUC глекапревира: ↑553 % (↑424 % ↑714 %) Cmax глекапревира: ↑306 % (↑215 % ↑423 %) Cmin глекапревира: ↑1330 % (↑885 % ↑1970 %) AUC пибрентасвира: ↑64 % (↑48 % ↑82 %) Cmax пибрентасвира: ↑29 % (↑15 % ↑45 %) Cmin пибрентасвира: ↑129 % (↑95 % ↑168 %) * Сообщается о влиянии атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира. | Одновременное применение атазанавира с глекапревиром/пибрентасвиром противопоказано в связи с потенциальным увеличением риска повышения активности АЛТ в плазме крови из-за значительного увеличения сывороточных концентраций глекапревира и пибрентасвира (см.раздел «Противопоказания»). |
| АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Ингибиторы протеазы: Одновременное применение атазанавира/ритонавира и других ингибиторов протеазы не изучалось, однако ожидается повышение экспозиции других ингибиторов протеазы при таком применении. Таким образом, подобное одновременное применение не рекомендуется. |
| Ритонавир, 100 мг один раз в сутки (атазанавир, 300 мг один раз в сутки) Исследования, проведенные с участием ВИЧ-инфицированных пациентов. | AUC атазанавира: ↑250 % (↑144 % ↑403 %)* Cmax атазанавира: ↑120 % (↑56 % ↑211 %)* Cmin атазанавира: ↑713 % (↑359 % ↑1339 %)* * В комбинированном анализе атазанавир, 300 мг и ритонавир, 100 мг (n=33) сравнивали с атазанавиром в дозе 400 мг без ритонавира (n=28). Механизм взаимодействия между атазанавиром и ритонавиром заключается в подавлении изофермента CYP3A4. | Ритонавир в дозе 100 мг один раз в сутки применяют для усиления фармакокинетики атазанавира. |
| Индинавир | Индинавир связан с развитием непрямой неконъюгированной гипербилирубинемии из-за подавления УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ). | Одновременное применение атазанавира и индинавира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»). |
| Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) |
| Ламивудин, 150 мг два раза в сутки + зидовудин, 300 мг два раза в сутки (атазанавир, 400 мг один раз в сутки) | Значимое влияние на концентрации ламивудина и зидовудина не наблюдалось. | Исходя из представленных данных и ввиду того, что ритонавир едва ли оказывает значимое воздействие на фармакокинетику НИОТ, одновременное применение данных препаратов и атазанавира вряд ли приведет к значительному изменению экспозиции одновременно применяемых лекарственных препаратов. |
| Абакавир | Не ожидается, что одновременное применение абакавира и атазанавира приведет к значительному повышению экспозиции абакавира. | |
| Диданозин (буферные таблетки), 200 мг / ставудин, 40 мг, оба однократно (атазанавир, 400 мг, однократная доза) | Атазанавир, одновременное применение с диданозин (ddI) + ставудин (d4T) (натощак) AUC атазанавира ↓87 % (↓ 92 %↓79 %) Сmах атазанавира ↓89 % (↓ 94 % ↓82 %) Cmin атазанавира ↓84 % (↓ 90 % ↓73 %) Атазанавир через 1 ч после ddI + d4T (натощак) AUC атазанавира ↔3 % (↓36 % ↑67 %) Сmах атазанавира ↑12 % Ц33 % ↑18 %) Cmin атазанавира ↔3 % (↓39 % ↑73 %) Концентрации атазанавира заметно снижались при одновременном применении диданозина (буферные таблетки) и ставудина. Механизм взаимодействия заключается в снижении растворимости атазанавира с увеличением рН, связанном с присутствием антацидного средства в буферных таблетках диданозина. Значимое влияние на концентрации диданозина и ставудина не отмечалось. | Диданозин следует применять натощак через 2 часа после применения атазанавира с пищей. Не ожидается, что одновременное применение ставудина и атазанавира приведет к значительному повышению экспозиции ставудина. |
| Диданозин (капсулы кишечнораствори- мые), однократно 400 мг (атазанавир, 300 мг один раз в сутки с ритонавиром, 100 мг один раз в сутки) | Диданозин (с пищей) AUC диданозина ↓34 % (↓41 % ↓27 %) Сmах диданозина ↓38 % (↓ 48 % ↓26%) Cmin диданозина ↑25 % (↓8 % ↑69 %) Значимое влияние на концентрации при применении диданозина в кишечнорастворимой форме не зарегистрировано, однако, применение с пищей снижало концентрации диданозина. | |
| Тенофовира дизопроксила фумарат, 300 мг один раз в сутки (атазанавир, 300 мг один раз в сутки и ритонавир, 100 мг один раз в сутки) 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила Исследования, проведенные c участием ВИЧ-инфицированных пациентов | AUC атазанавира ↓22 % (↓35 % ↓6 %) * Сmах атазанавира ↓16 % (↓30 % ↔0 %) * Cmin атазанавира ↓23 % (↓43 % ↑2 %) * * В комбинированном анализе нескольких клинических исследований атазанавир/ ритонавир, 300/100 мг, применяемые с тенофовира дизопроксила фумаратом в дозе 300 мг (n=39), сравнивали с комбинацией атазанавир/ ритонавир, 300/100 мг (n=33). Эффективность атазанавира/ритонавира в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом у пациентов, ранее уже получавших терапию, была показана в клиническом исследовании 045 и у пациентов, ранее не получавших лечения, в исследовании 138 (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Побочное действие»). Механизм взаимодействия между атазанавиром и тенофовира дизопроксила фумаратом неизвестен. | При одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата и атазанавира рекомендуется, чтобы атазанавир, 300 мг применяли с ритонавиром, 100 мг и тенофовира дизопроксила фумаратом, 300 мг (все однократно с пищей). |
| Тенофовира дизопроксила фумарат, 300 мг один раз в сутки (атазанавир, 300 мг один раз в сутки и ритонавир, 100 мг один раз в сутки) 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата эквивалентно 245 мг тенофовира дизопроксила. | AUC тенофовира дизопроксила фумарата ↑37 % (↑30 % ↑45 %) Сmах тенофовира дизопроксила фумарата ↑34 % (↑20 % ↑51 %) Cmin тенофовира дизопроксила фумарата ↑29 % (↑21 % ↑36 %) | Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением на случай развития нежелательных реакций, включая нарушения со стороны почек, при применении тенофовира дизопроксила |
| Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) |
| Эфавиренз, 600 мг один раз в сутки (атазанавир, 400 мг один раз в сутки с ритонавиром, 100 мг один раз в сутки) | Атазанавир (после полудня): применялся с пищей AUC атазанавира ↔0 % (↓9 % ↑10 %)* Cmax атазанавира ↑17 % (↑8 % ↑27 %)* Cmin атазанавира ↓42 % (↓51 % ↓31 %)* | Одновременное применение эфавиренза и атазанавира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»). |
| Эфавиренз, 600 мг один раз в сутки (атазанавир, 400 мг один раз в сутки с ритонавиром, 200 мг один раз в сутки) | Атазанавир (после полудня): применялся с пищей AUC атазанавира ↔6 % (↓10 % ↑26 %) */** Cmax атазанавира ↔9 % (↓5 % ↑26 %) */** Cmin атазанавира ↔12 % (↓16 % ↑49 %) */** * при сравнении с атазанавиром, 300 мг/ритонавиром, 100 мг один раз/сутки вечером без эфавиренза. Снижение Cmin атазанавира может отрицательно сказаться на эффективности атазанавира. Механизм взаимодействия эфавиренза/атазанавира состоит в индукции изофермента CYP3A4. ** На основании сравнения с полученными ранее данными. | |
| Невирапин, 200 мг два раза в сутки (атазанавир, 400 мг один раз в сутки с ритонавиром, 100 мг один раз в сутки) Исследование, проведенное с участием ВИЧ- инфицированных пациентов | AUC невирапина ↑26 % (↑17 % ↑36 %) Cmax невирапина ↑21 % (↑11 % ↑32 %) Cmin невирапина ↑35 % (↑25 % ↑47 %) AUC атазанавира ↓19 % (↓35 % ↑2 %) * Cmax атазанавира ↔2 % (↓15 % ↑24 %) * Cmin атазанавира ↓59 % (↓73 % ↓40 %) * * По сравнению с атазанавиром, 300 мг и ритонавиром, 100 мг без невирапина. Снижение Cmin атазанавира может отрицательно сказаться на эффективности атазанавира. Механизм развития взаимодействия невирапина/атазанавира состоит в индукции изофермента CYP3A4. | Одновременное применение невирапина и атазанавира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»). |
| Ингибиторы интегразы |
| Ралтегравир, 400 мг два раза в сутки (атазанавир/ритонавир) | AUC ралтегравира ↑41 % Сmах ралтегравира ↑24 % С12ч ралтегравира ↑77 % Механизм заключается в подавлении UGT1A1. | Для ралтегравира изменения дозы не требуется. |
| АНТИБИОТИКИ |
| Кларитромицин, 500 мг два раза в сутки (атазанавир, 400 мг один раз в сутки) | AUC кларитромицина ↑4 % (↑75 % ↑116 %) Сmах кларитромицина ↑50 % ($32 % $71 %) Cmin кларитромицина ↑160 % (↑135 % ↑188 %) 14-OH кларитромицин AUC 14-OH кларитромицина ↓70 % (↓74 % ↓66 %) Сmах 14-OH кларитромицина ↓72 %(↓76 % ↓67 %) Cmin 14-OH кларитромицина ↓62 % (↓66 % ↓58 %) AUC атазанавира ↑28 % (↑16 % ↑43 %) Сmах атазанавира ↔6 % (↓7 % ↑20 %) Cmin атазанавира ↑91 % (↑66 % ↑121 %) Снижение дозы кларитромицина может приводить к субтерапевтическим концентрациям 14-OH кларитромицина. Механизм взаимодействия кларитромицина/ атазанавира состоит в подавлении изофермента CYP3A4. | Невозможно дать рекомендации касательно снижения дозы; поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении атазанавира с кларитромицином. |
| ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Кетоконазол, 200 мг один раз в сутки (атазанавир, 400 мг один раз в сутки) | Значимого влияния на концентрации атазанавира не зарегистрировано. | Кетоконазол и итраконазол следует применять осторожностью вместе с атазанавиром/ ритонавиром, высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг в сутки) не рекомендуются. |
| Итраконазол | Итраконазол, подобно кетоконазолу, является мощным ингибитором, а также субстратом изофермента CYP3A4. |
| | На основании данных, полученных по другим усиленным ингибиторам протеазы и кетоконазолу, когда AUC кетоконазола демонстрировало 3-кратное увеличение, ожидается, что комбинация атазанавир /ритонавир может повысить концентрации кетоконазола или и траконазола. |
| Вориконазол, 200 мг два раза в сутки (атазанавир, 300 мг/ритонавир, 100 мг один раз в сутки) Пациенты как минимум с одним функциональным аллелем изофермента CYO2C19. | AUC вориконазола ↓33 % (↓42 % ↓22 %) Cmax вориконазола ↓10 % (↓22 % ↓4 %) Cmin вориконазола ↓39 % (↓49 % ↓28 %) AUC атазанавира ↓12 % (↓18 % ↓5 %) Cmax атазанавира ↓13 % (↓20 % ↓4 %) Cmin атазанавира ↓20 % (↓28 % ↓[10 %) AUC ритонавира ↓12 % (↓17 % ↓7 %) Cmax ритонавира ↓9 % (↓17 % ↔0 %) Cmin ритонавира ↓25 % (↓35 % ↓14 %) У большинства пациентов как минимум с одним функциональным аллелем изофермента CYP2C19 ожидается снижение экспозиции как вориконазола, так и атазанавира. | Одновременное применение вориконазола и атазанавира с ритонавиром не рекомендуется, за исключением случаев, когда оценка соотношения «польза - риск» для пациента оправдывает применение вориконазола (см. раздел «Особые указания»). Если требуется применение вориконазола, по возможности необходимо определить генотип изофермента CYP2C19 пациента. Таким образом, если невозможно избежать применения комбинации, применимы следующие рекомендации в зависимости от статуса изофермента CYP2C19: • у пациентов как минимум с одним аллелем; • функциональным аллелям изофермента CYP2C19 требуется тщательный клинический мониторинг потери эффективности вориконазола (клинические признаки) и атазанавира (вирусологический ответ); • у пациентов без функционального аллеля изофермента CYP2C19 рекомендован тщательный клинический и лабораторный контроль для выявления нежелательных явлений вызванных вориконазолом. Если проведение генотипирования не представляется возможным, следует обеспечить полный контроль безопасности и эффективности. |
| Вориконазол, 50 мг два раза в сутки (атазанавир, 300 мг/ритонавир, 100 мг один раз в сутки) Пациенты без функционального аллеля изофермента CYP2C19. | AUC вориконазола ↑561 % (↑451 % ↑699 %) Cmax вориконазола ↑438 % (↑355 % ↑ 539%) Cmin вориконазола ↑765 %(↑571 % ↑1,020 %) AUC атазанавира ↓20 % (↓35 % ↓ 3 %) Cmax атазанавира ↓19 % (↓34 % ↔0,2 %) Cmin атазанавира ↓31 % (↓46 % ↓13 %) AUC ритонавира ↓11 % (↓20 % ↓1 %) Сmах ритонавира ↓11 % (↓24 % ↑4 %) Сmin ритонавира ↓19 % (↓35 % ↑1 %) У небольшого числа пациентов с функциональным аллелем изофермента CYP2C19 ожидается значительное повышение экспозиции вориконазола. |
| Флуконазол, 200 мг два раза в сутки (атазанавир, 300 мг/ритонавир, 100 мг один раз в cутки | Концентрации атазанавира и флуконазола незначительно изменялись при одновременном применении атазанавира/ ритонавира с флуконазолом. | Коррекции дозы флуконазола и атазанавира не требуется. |
| ПРОТИВОМИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Рифабутин, 150 мг два раза в неделю (атазанавир, 300 мг и ритонавир, 100 мг один раз в сутки) | AUC рифабутина ↑48 % (↑19 % ↑84 %)** Сmах рифабутина ↑149 % (↑103 % ↑206 %)** Сmin рифабутина ↑40 % (↑5 % ↑87 %) ** AUC 25-О-дезацетил-рифабутина ↑990 % (↑714 % ↑1361 %) ** Сmах 25-О-дезацетил-рифабутина ↑677% (↑513 % ↑883 %) ** Сmin 25-О-дезацетил-рифабутина ↑1045 % **при сравнении с рифабутином 150 мг один раз в сутки в монотерапии. Общая AUC рифабутина и дезацетил- рифабутина ↑119 % (↑78 % ↑169 %). В предшествующих исследованиях рифабутин не изменял фармакокинетику атазанавира. | При применении вместе с атазанавиром рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг три раза в неделю в установленные дни (например, понедельник-среда-пятница). Требуется усиленный контроль Нежелательных реакций, связанных с рифабутином, из-за ожидаемого повышения экспозиции рифабутина. Дальнейшее снижение дозы рифабутина до 150 мг два раза в сутки в установленные дни рекомендовано пациентам которые не переносят дозу 150 мг три раза в неделю. Следует помнить о том, что применение дозы 150 мг два раза в неделю может не обеспечивать оптимальныой экспозиции рифабутина, тем самым способствуя риску развития резистентности к рифамицину и терапевтической неэффективности. Коррекции дозы атазанавира не требуется. |
| Рифампицин | Рифампицин - мощный индуктор изофермента CYP3A4, снижающий AUC атазанавира на 72 %, что может вызвать вирусологическую неэффективность и резистентность. При попытках преодолеть снижение экспозиции за счет повышения дозы атазанавира или других ингибиторов протеазы с ритонавиром наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени. | Комбинация рифампицина и атазанавира противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). |
| НЕЙРОЛЕПТИКИ |
| Кветиапин | В связи с подавлением изофермента CYP3A4 атазанавиром ожидается повышение концентраций кветиапина. | Одновременное применение кветиапина с атазанавиром противопоказано, поскольку атазанавир может усиливать токсичность, связанную с кветиапином. Увеличение концентрации кветиапина в плазме крови может приводить к коме (см. раздел «Противопоказания»). |
| Луразидон | Ожидается, что атазанавир увеличит уровни луразидона в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. | Одновременное применение луразидона с атазанавиром противопоказано, поскольку может усилить токсичность, связанную с луразидоном (см. раздел «Противопоказания»). |
| ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ |
| Антагонисты Н2-рецепторов |
| Без применения тенофовира |
| У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих атазанавир/ритонавир в рекомендованной дозе 300/100 мг один раз в сутки | У пациентов, не принимающих тенофовира дизопроксила фумарат, при одновременном применении атазанавира в дозе 300 мг/ритонавира в дозе 100 мг и антагонистов Н2-рецепторов, не следует превышать дозу, эквивалентную 20 мг фамотидина два раза в сутки. Если требуется более высокая доза антагониста Н2-рецептора (например, 40 мг два раза в сутки фамотидина или эквивалентного препарата), следует рассмотреть вопрос о повышении дозы атазанавир/ритонавира с 300/100 мг до 400/100 мг. |
| Фамотидин, 20 мг два раза в сутки | AUC атазанавира ↓18 % (↓25 % ↑1 %) Cmax атазанавира ↓20 % (↓32 % ↑7 %) Cmin атазанавира ↔1 % (↓16 % ↑18 %) |
| Фамотидин, 40 мг два раза в сутки | AUC атазанавира ↓23 % (↓32 % ↓14 %) Cmax атазанавира ↓23 % (↓33 % ↓12 %) Cmin атазанавира ↓20 % (↓ [31 % ↓8 %) |
| У здоровых добровольцев, принимающих атазанавир/ритонавир в повышенной дозе 400/100 мг один раз в сутки |
| Фамотидин, 40 мг два раза в сутки | AUC атазанавира ↔3 % (↓14 % ↑22 %) Cmax атазанавира ↔2 % (↓13 % ↓8 %) Cmin атазанавира ↓14 % (↓32 % ↑8 %) |
| С тенофовира дизопроксила фумаратом 300 мг один раз в сутки (эквивалент 245 мг тенофовира дизопроксила) |
| У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших атазанавир/ритонавир в рекомендованной дозе 300/100 мг один раз в сутки | У пациентов, принимающих тенофовира дизопроксила фумарат, если атазанавир/ритонавир применяется одновременно стенофовирадизопроксила фумаратом и антагонистом Н2-рецептора, рекомендуется повышение дозы атазанавира до 400 мг с 100 мг ритонавира. Не следует превышать дозу, эквивалентную 40 мг фамотидина два раза в сутки. |
| Фамотидин, 20 мг два раза в сутки | AUC атазанавира ↓21 % (↓34 % ↓4 %) * Сmах атазанавира ↓21%(↓36 % ↓4 %) * Сmin атазанавира ↓19 % (↓37 % ↑5 %) * |
| Фамотидин, 40 мг два раза в сутки | AUC атазанавира ↓24 % (↓36 % ↓11 %)* Сmах атазанавира ↓23 % (↓36 % ↓8 %) * Сmin атазанавира ↓25 % (↓47 % ↑7 %) * |
| У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших атазанавир/ ритонавир в повышенной дозе 400/100 мг один раз в сутки |
| Фамотидин, 20 мг два раза в сутки | AUC атазанавира ↑18 % (↑6,5 % ↑30 %)* Стах атазанавира ↑18 % ↑6,7 % ↑31 %)* Сmin атазанавира ↑24 % ↑10 % ↑39 %)* |
| Фамотидин, 40 мг два раза в сутки | AUC атазанавира ↔2,3 % (↓13 % ↑10 %)* Сmах атазанавира ↔5 % (↓17 % ↑8,4 %)* Сmin атазанавира ↔1,3 % (↓10 % ↑15)* |
| | * По сравнению с атазанавиром в дозе 300 мг один раз в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки и тенофовира дизопроксила фумаратом в дозе 300 мг, все однократно во время еды. По сравнению с атазанавиром в дозе 300 мг с ритонавиром в дозе 100 мг без тенофовира дизопроксила фумарата ожидается дополнительное снижение концентраций атазанавира примерно на 20 %. Механизм взаимодействия заключается в уменьшении растворимости атазанавира, поскольку рН желудочного сока при применении Н2-блокаторов повышается |
| Ингибиторы протонной помпы |
| Омепразол, 40 мг один раз в сутки (атазанавир, 400 мг один раз в сутки с ритонавиром, 100 мг один раз в сутки) | Атазанавир (до полудня): через два часа после приема омепразола AUC атазанавира ↓61 % (↓65 % ↓55 %) Сmах атазанавира ↓66 % (↓62 % 149 %) Сmin атазанавира ↓65 % (↓71 % ↓59 %) | Одновременное применение атазанавира с ритонавиром и ингибиторами протонной помпы не рекомендовано. При невозможности избежать применения комбинации рекомендовано пристальное клиническое наблюдение, а |
| Омепразол, 20 мг один раз в сутки (атазанавир, 400 мг один раз в сутки с ритонавиром, 100 мг один раз в сутки) | Атазанавир (до полудня): через 1 час после приема омепразола AUC атазанавира ↓30 %(↓43% ↓14%) Cmax атазанавира ↓31 %(↓42% ↓17%) Cmin атазанавира ↓31 % (↓46 % ↓12 %) * * По сравнению с атазанавиром, 300 мг один раз в сутки, и ритонавиром, 100 мг один раз в сутки. Снижение AUC, Cmax и Cmin не подавлялось при временном применении повышенной дозы атазанавир/ритонавира (400/100 мг один раз часовым перерывом омепразола. Несмотря исследований не проводили, ожидаются аналогичные результаты в отношении других ингибиторов протонной помпы. Такое снижение экспозиции атазанавира может отрицательно эффективности атазанавира. Механизм взаимодействия заключается в уменьшении растворимости атазанавира в связи с повышением рН желудочного сока при применении ингибиторов протонной помпы. |
| Антациды |
| Антациды и лекарственные препараты, содержащие буферы | Снижение концентраций атазанавира в плазме крови может быть следствием увеличения рН желудочного сока при применении антацидов, содержащих буферные лекарственные препараты, вместе с атазанавиром. | Атазанавир следует применять за 2 часа до или через 1 час после приема антацидов или буферных лекарственных препаратов. |
| АНТАГОНИСТЫ АЛЬФА-1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ |
| Алфузозин | Увеличение концентраций алфузозина может приводить к артериальной гипотензии. Механизм взаимодействия заключается в подавлении изофермента CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. | Совместное применение алфузозина и атазанавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| АНТИКОАГУЛЯНТЫ |
| Апиксабан Ривароксабан | Возможны повышенные концентрации апиксабана и ривароксабана, что может привести к более высокому риску кровотечения. Механизм взаимодействия заключается в ингибировании изофермента CYP3A4/и P-gp атазанавиром/ритонавиром. Ритонавир является сильным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и P-gp. Атазанавир является ингибитором как изофермента CYP3A4, Потенциальное тингибирование P-gp атазанавиром неизвестно и не может быть исключено. | Одновременное применение апиксабана или ривароксабана и атазанавира с ритонавиром не рекомендуется. |
| Дабигатрана этексилат | Возможны повышенные концентрации дабигатрана этексилата, что может привести к более высокому риску кровотечения. Механизм развития взаимодействия состоит в ингибировании P-gp. Ритонавир является мощным ингибитором P-gp. Потенциальное ингибирование P-gp атазанавиром неизвестно и не может быть исключено. | Одновременное применение дабигатрана этексилата и атазанавира с ритонавиром не рекомендуется. |
| Эдоксабан | Возможны повышенные концентрации эдоксабана, что может привести к более высокому риску кровотечения. Механизм взаимодействия состоит в ингибировании P-gp атазанавиром/ритонавиром. Ритонавир является мощным ингибитором P-gp. Потенциальное ингибирование P-gp атазанавиром неизвестно и не может быт исключено. | Необходимо соблюдать осторожность при применении эдоксабана с атазанавиром. Соответствующие рекомендации по дозированию эдоксабана для одновременного применения с ингибиторами Pgp представлены в разделах «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». |
| Антагонисты витамина К |
| Варфарин | Одновременное применение атазанавира способно повышать или снижать концентрации варфарина. | Во время терапии атазанавиром рекомендуется тщательно контролировать международное нормализованное отношение (МНО), особенно в начале лечения. |
| ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Карбамазепин | Атазанавир может повышать уровень карбамазепина в плазме крови из-за подавления изофермента CYP3A4. Из-за индуцирующего действия карбамазепина снижение экспозиции атазанавира нельзя исключить. | Карбамазепин следует применять с осторожностью в комбинации с атазанавиром. При необходимости следует контролировать концентрации карбамазепина в сыворотке крови и соответственно корректировать дозу. Необходим тщательный контроль вирусологического ответа пациента. |
| Фенитоин, фенобарбитал | Ритонавир может снижать уровни фенитоина и/или фенобарбитала в плазме крови вследствие индукции изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. В связи с индуцирующим действием фенитоина/фенобарбитала снижение Экспозиции атазанавира нельзя исключить. | Фенитоин и фенобарбитал следует применять с осторожностью в комбинации с атазанавиром/ритонавиром. При применении атазанавира/ритонавира вместе с фенитоином или фенобарбиталом может потребоваться коррекция дозы фенитоина или фенобарбитала. Необходим тщательный контроль вирусологического ответа пациента. |
| Ламотриджин | Одновременное применение ламотриджина и атазанавира/ритонавира может снизить концентрации ламотриджина в плазме крови из-за индукции UGT1A4. | Ламотриджин следует применять с осторожностью в комбинации с атазанавиром/ритонавиром. При необходимости следует контролировать концентрации ламотриджина и соответственно корректировать дозу. |
| ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ |
| Противоопухолевые препараты |
| Иринотекан | Атазанавир подавляет УГТ и может препятствовать метаболизму иринотекана, тем самым усиливая токсичность иринотекана. | При применении атазанавира вместе с иринотеканом необходимо пристально контролировать состояние пациентов на предмет нежелательных реакций, обусловленных иринотеканом. |
| Иммунодепрессанты |
| Циклоспорин Такролимус Сиролимус | Концентрации данных иммунодепрессантов могут повышаться при одновременном применении с атазанавиром ввиду подавления изофермента CYP3A4. | Рекомендован более частый контроль терапевтической концентрации данных лекарственных препаратов до стабилизации их уровня в плазме крови. |
| ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
| Антиаритмические средства |
| Амиодарон, системный лидокаин, хинидин | Концентрации данных антиаритмических препаратов могут повышаться при одновременном применении с атазанавиром. Механизм взаимодействия амиодарона или системного лидокаина/ атазанавира обусловлен подавлением изофермента CYP3A. Хинидин обладает узким терапевтическим окном и противопоказан из-за подавления изофермента CYP3A атазанавиром. | Следует соблюдать осторожность и контролировать терапевтические концентрации препарата. Одновременное применение хинидина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Блокаторы кальциевых каналов |
| Бепридил | Атазанавир не следует применять в комбинации с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4 и имеющими узкий терапевтический индекс. | Одновременное применение с бепридилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Дилтиазем, 180 мг один раз в сутки (атазанавир, 400 мг один раз в сутки) | AUC дилтиазема ↑125 % (↑109 % ↑141 %) Сmах дилтиазема ↑98 % (↑78 % ↑119 %) Сmin дилтиазема ↑142 % (↑114 % ↑173 %) AUC дезацетил-дилтиазема ↑165 % (↑145 % ↑187 %) Сmах дезацетилдилтиазема ↑172 % (↑144 % ↑203 %) Сmin дезацетилдилтиазема ↑121 % (↑102 % ↑142 %) Значимого влияния на концентрации атазанавира не зарегистрировано. Отмечалось увеличение максимального интервала PR по сравнению с монотерапией атазанавиром. Одновременное применение атазанавира/ритонавира не изучено. Механизм взаимодействия дилтиазема/ атазанавира состоит в подавлении изофермента CYP3A4. | Рекомендовано первоначальное снижение дозы дилтиазема на 50 % с последующей титрацией в зависимости от необходимости и показателей ЭКГ. |
| Верапамил | Сывороточные концентрации верапамила могут повышаться под влиянием атазанавира в связи с подавлением изофермента CYP3A4. | Следует соблюдать осторожность при применении верапамила одновременно с атазанавиром. |
| КОРТИКОСТЕРОИДЫ |
| Флутиказона пропионат интраназально, 50 мкг четыре раза в сутки в течение 7 дней (ритонавир, капсулы, 100 мг два раза в сутки) | Уровни флутиказона пропионата в плазме крови значительно повышались, тогда как внутренние уровни кортизола снижались примерно на 86 % (90 % ДИ 82 %-89 %). При ингаляционном применении флутиказона пропионата ожидается более выраженный эффект. У пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат ингаляционно или интраназально, были отмечены системные кортикостероидные эффекты, в том числе синдром Кушинга и подавление функции надпочечников; такие явления также возможны при применении других кортикостероидов, метаболизируемых с участием изофермента Р450 3A, например, будесонида. Влияние высокой системной экспозиции флутиказона на уровень ритонавира в плазме крови в настоящее время неизвестно. Механизм взаимодействия состоит в подавлении изофермента CYP3A4. | Одновременное применение атазанавира/ритонавира и данных глюкокортикоидов не рекомендовано, за исключением случаев, когда потенциальная польза терапии перевешивает риск развития системных кортикостероидных эффектов (см. раздел «Особые указания»). Следует рассмотреть снижение дозы глюкокортикоида на фоне тщательного контроля местных и системных эффектов, а также переход на другой глюкокортикоид, не являющийся субстратом изофермента CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае прекращения приема глюкокортикоидов может потребоваться постепенное снижение дозы в течение длительного периода. |
| ЭРЕКТИЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы-5(ФДЭ-5) |
| Силденафил, тадалафил, варденафил | Силденафил, тадалафил и варденафил метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Одновременное применение с атазанавиром может повышать концентрации ингибитора ФДЭ-5 и усиливать нежелательные явления, обусловленные ФДЭ-5, включая артериальную гипотензию, нарушения зрения и приапизм. Механизм данного взаимодействия состоит в подавлении изофермента CYP3A4. | Пациентов необходимо предупредить о таких возможных побочных эффектах при применении ингибиторов ФДЭ-5 в отношении эректильной дисфункции одновременно с атазанавиром (см. раздел «Особые указания»). Дополнительная информация относительно одновременного применения атазанавира и силденафила также представлена в таблице в разделе «Легочная артериальная гипертензия». |
| ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ |
| Препараты Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) | Одновременное применение препаратов Зверобоя продырявленного с атазанавиром может приводить к выраженному снижению уровня атазанавира в плазме крови. Такой эффект может быть обусловлен индукцией изофермента CYP3A4. Существует риск потери терапевтического эффекта и развития резистентности (см. раздел «Противопоказания»). | Одновременное применение атазанавира и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, противопоказано. |
| ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ |
| Этинилэстрадиол, 25 мкг + норгестимат (атазанавир, 300 мг один раз в сутки и ритонавир, 100 мг один раз в сутки) | AUC этинилэстрадиола ↓19 % (↓25 % ↓13 %) Cmax этинилэстрадиола ↓16 % (↓26 % ↓5%) Cmin этинилэстрадиола м37 % (↓45 % ↓29 %) AUC норгестимата ↑85 % (↑67 % ↑105 %) Cmax норгестимата ↑68 % (↑51 % ↑88 %) Cmin норгестимата ↑102 % (↑77 % ↑131%) Хотя концентрация этинилэстрадиола повышалась при применении одного лишь атазанавира, в связи с подавлением УГТ и изофермента CYP3A4 атазанавиром суммарное действие атазанавира/ритонавира приводит к снижению уровня этинилэстрадиола из-за индуцирующего действия ритонавира. Увеличение экспозиции прогестина может приводить к сопутствующим побочным эффектам (например, резистентности к инсулину, дислипидемии, акне и кровянистым выделениям), тем самым нарушая комплаентность. | При применении пероральных контрацептивов с атазанавиром/ритонавиром рекомендуется содержание в пероральном контрацептиве как минимум 30 мкг этинилэстрадиола и строгое соблюдение пациентами режима приема контрацептива. Одновременное применение атазанавира/ритонавира с другими гормональными контрацептивами или пероральными контрацептивами, содержащими прогестогены, не считая норгестимата, не изучалось. Поэтому такого применения следует избегать. Рекомендуется использовать другой надежный метод контрацепции. |
| Этинилэстрадиол, 35 мкг + Норэтиндрон (атазанавир, 400 мг один раз в сутки) | AUC этинилэстрадиола ↑48 % (↑31 % ↑68%) Сmах этинилэстрадиола ↑15 (11 % ↓32 %) Сmin этинилэстрадиола ↑91 (↑57 % ↑133 %) AUC норэтиндрона ↑110 % (↑68 % ↑162%) Стах норэтиндрона ↑67 % (↑42 % ↑196 %) Сшт норэтиндрона ↑262 % (↑157 % ↑409%) Увеличение экспозиции прогестина может приводить эффектам инсулину, дислипидемии, акне и к сопутствующим побочным (например, резистентности к кровянистым выделениям), тем самым нарушая комплаентность. | |
| ЛИПИД-МОДИФИЦИРУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы |
| Симвастатин Ловастатин | Метаболизм симвастатина и ловастатина в значительной степени зависит от изофермента CYP3A4, и одновременное применение с атазанавиром может привести к повышению их концентрации. | Одновременное применение симвастатина или ловастатина с атазанавиром противопоказано в связи с увеличением риска развития миопатии, в том числе рабдомиолиза (см. раздел «Противопоказания»). |
| Аторвастатин | Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может также повышаться на фоне применения аторвастатина, также метаболизируемого с участием изофермента CYP3A4. | Не рекомендовано одновременное применение аторвастатина с атазанавиром. Если применения аторвастатина невозможно избежать, следует применять минимальную возможную дозу аторвастатина с тщательным контролем безопасности (см. раздел «Особые указания») Следует соблюдать осторожность. |
| Правастатин Флувастатин | Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, возможно повышение экспозиции правастатина и флувастатина при одновременном применении ингибиторами протеазы. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP3A4. Флувастатин частично метаболизируется изоферментом CYP2C9. | Следует соблюдать осторожность |
| Другие липид-модифицирующие препараты |
| Ломитапид | Метаболизм ломитапида в значительной степени зависит от изофермента CYP3A4, и одновременное применение с атазанавиром и ритонавиром может привести к повышению его концентрации. | Одновременное применение ломитапида и атазанавира с ритонавиром противопоказано из-за потенциального риска значительного повышения активности трансаминаз и гепатотоксичности (см. раздел «Противопоказания»). |
| ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АГОНИСТЫ |
| Салметерол | Одновременное применение с атазанавиром может повышать концентрации салметерола и усиливать нежелательные явления, связанные с салметеролом. Механизм взаимодействия заключается в подавлении изофермента CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. | Одновременное применение салметерола и атазанавира не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»). |
| ОПИОИДЫ |
| Бупренорфин, один раз в сутки, стабильная поддерживающая доза (атазанавир, 300 мг один раз в сутки с ритонавиром, 100 мг один раз в сутки) | AUC бупренорфина ↑67 % Cmax бупренорфина ↑37 % Cmin бупренорфина ↑69 % AUC норбупренорфина ↑105 % Cmax норбупренорфина ↑61 % Cmin норбупренорфина ↑101 % Механизм развития данного взаимодействия состоит в подавлении изофермента CYP3A4 и UGT1A1. Концентрации атазанавира (вместе с ритонавиром) изменялись незначительно. | Одновременное применение с атазанавиром и ритонавиром требует пристального наблюдения для выявления седативных и когнитивных эффектов. Может потребоваться снижение дозы бупренорфина. |
| Метадон, стабильная поддерживающая доза (атазанавир, 400 мг один раз в сутки) | Значимое влияние на концентрации метадона не отмечалось. Учитывая, что низкие дозы ритонавира (100 мг два раза в сутки) не оказывают зн ачимого : влияния на концентрации метадона, согласно имеющимся данным, взаимодействие при одновременном применении метадона с атазанавиром не ожидается. | При одновременном применении метадона с атазанавиром коррекции дозы не требуется. |
| ЛЕГОЧНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ |
| Ингибиторы ФДЭ5 |
| Силденафил | Одновременное применение с атазанавиром может повышать концентрации ингибитора ФДЭ-5 и усиливать нежелательные явления, обусловленные ингибиторами ФДЭ-5. Механизм взаимодействия заключается в подавлении изофермента CYP3A4 атазанавиром и/или ритонавиром. | Безопасная и эффективная доза силденафила в комбинации с атазанавиром при лечении легочной артериальной гипертензии не установлена. Силденафил, применяемый для лечения легочной артериальной гипертензии, противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). |
| СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ |
| Бензодиазепины |
| Мидазолам Триазолам | Мидазолам и триазолам метаболизируются с активным участием изофермента CYP3A4. Одновременное применение с атазанавиром может приводить к выраженному увеличению концентрации данных бензодиазепинов. Исследования взаимодействий атазанавира с бензодиазепинами не проводили. Согласно данным по другим ингибиторам изофермента CYP3A4, ожидается, что концентрации мидазолама в плазме крови при его приеме внутрь будут существенно выше. Данные о сопутствующем применении парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном 3-4-кратном увеличении уровня мидазолама в плазме крови. | Одновременное применение атазанавира с триазоламом или мидазоламом для приема внутрь противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), а при применении атазанавира вместе с парентеральным мидазоламом требуется соблюдать осторожность. При применении атазанавира с парентеральным мидазоламом лечение следует проводить в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или аналогичном отделении с обеспечением пристального клинического контроля и соответствующего медицинского лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует рассмотреть коррекцию дозы мидазола, особенно при применении однократной дозы мидазолама. |
Исследования по оценке взаимодействия проводили только с участием взрослых пациентов.