Беклометазон+Гликопиррония бромид+Формотерол - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Входит в состав препаратов

Trimbou®

аэрозоль д/ингал.

КЬЕЗИ ФАРМАЦЕВТИЧИ С П А Италия

Trimbow

аэрозоль д/ингал.

КЬЕЗИ ФАРМАЦЕВТИЧИ С П А Италия

АТХ:

R03AL09 Formoterol, glycopyrronium bromide and beclometasone

Фармакодинамика:

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол содержит три активных вещества - беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний - в дозируемом аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы со средним аэродинамическим диаметром около 1,1 микрометра, содержащие одновременно три активных вещества. Частицы аэрозоля беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту беклометазона дипропионата, по сравнению с лекарственными формами с неэкстромелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол с экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсными частицами).

Беклометазона дипропионат (БДП)

Беклометазона дипропионат, принимаемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для глюкокортикостероидов (ГКС) противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. ГКС широко применяются для уменьшения воспаления при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. Их действие опосредуется через связывание с глюкокортикостероидными рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

Формотерол [формотерола фумарат] (ФФ)

Формотерол является селективным β₂-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1-3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Гликопирроний [гликоперрония бромид] (Г)

Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве бронхорасширяющей терапии. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних. Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по отношению к М3-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические исследования беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол 3-ей фазы при ХОБЛ включала два 52-недельных исследования, контролеируемых активным лечением. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY (1368 пациентов) беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол сравнивали с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100мкг/6мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки. В клиническом рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациентов) сравнили беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол с тиотропием 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции 1 раз в сутки; кроме этого, беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол сравнивался со свободной тройной комбинацией: состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ 100мкг/6мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки и тиотропия 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций в режиме по 1 ингаляции 1 раз в сутки.

Оба исследования были проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжелое или очень тяжелое снижение воздушного потока [с OФB₁ (объем форсированного выдоха за первую секунду) менее 50% от его расчетного значения], с оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ, составляющему 10 баллов или выше и, по крайней мере, с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих двух исследованиях приблизительно 20% пациентов использовали спейсерное устройство АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).

Кроме этого, для подтверждения клинической эффективности и безопасности беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол были проведены два исследования фазы IIIb.

Исследование TRISTAR представляло собой 26-недельное открытое исследование, контролируемое активным лечением, в котором сравнивали беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами флутиказон/вилантерол (доставляемая доза 92/22 мкг ингаляционного порошка), 1 ингаляция 1 раз в сутки плюс тиотропий 18 мкг ингаляционного порошка в твердых капсулах 1 ингаляция 1 раз в сутки (1157 рандомизированных пациентов). Исследование TRIBUTE представляло собой 52-недельное исследование, в котором сравнивали беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол с комбинацией с фиксированными дозами индакатерола/гликопиррония (доставляемая доза 85/43 мкг в твердых капсулах с порошком) по 1 ингаляции 1 раз в сутки (1532 рандомизированных пациента). Оба исследования были проведены на популяции пациентов с ХОБЛ, подобной той, что и в исследованиях TRILOGY и TRINITY.

Уменьшение обострений ХОБЛ

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ беклометазон + гликопиррония бромид + формотеролуменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 23% (частота обострений: 0,41 против 0,53 случая на пациента в год, р = 0,005). По сравнению с ингаляционным приемом лиотропия беклометазон + гликопиррония бромид + формотеролуменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 недель на 20% (частота обострений: 0,46 против 0,57 случаев на одного пациента в год, р = 0,003). Также по сравнению с ингаляционным приемом лиотропия беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол уменьшал частоту тяжелых обострений (при исключении среднетяжелых обострении) на 32% (частота обострений: 0,067 против 0,098 случаев на одного пациента в год, р = 0,017). Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ при сравнении беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ плюс тиотропий (частота среднетяжелых/тяжелых обострений: 0,46 против 0,45 случаев на одного пациента в год).

Кроме этого, по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ и тиотропием, беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол достоверно увеличивал время до развития первого обострения ХОБЛ [отношение рисков 0,80 (р = 0,020) и 0,84 (р = 0,015), соответственно], при этом не наблюдалось каких-либо различий между беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол и экстемпорально составленной тройной комбинацией из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ плюс тиотропий (отношение рисков 1,06).

Влияние на легочную функцию

Влияние на ОФВ₁ на фоне остаточного действия препарата (до приема очередных доз)

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 81 мл после 26 недель лечения и на 63 мл после 52 недель лечения. По сравнению с ингаляциями тиотропия беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол после 26 недель лечения достоверно увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 51 мл, а после 52 недель лечения - на 61 мл (р < 0,001).

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол увеличил среднее значение ОФВ₁ перед приемом очередных доз через 52 недели лечения на 22 мл (р =0,018). Сопоставимые улучшения, хотя и не статистически значимые, наблюдались на 26 и 52 неделе лечения. Не наблюдалось каких-либо различий при сравнении беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол и экстемпорально составленной тройной комбинации, состоящей из фиксированной комбинации БДП/ФФ плюс тиотропий (различие в ОФВ₁ до приема очередных доз составляло 3 мл после 52 недель лечения).

Влияние на ОФВ₁ через 2 часа после приема очередных доз

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол достоверно увеличивал ОФВ₁ через 2 часа после приема очередных доз на 117 мл после 26 недель лечения и на 103 мл после 52 недель лечения (р < 0,001).

Влияние на емкость вдоха

В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол достоверно улучшал емкость вдоха на 39 мл (р = 0,025) и на 60 мл (р = 0,001) после 26 недель и 52 недель лечения, соответственно. При сравнении беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол с экстемпорально составленной тройной комбинацией эффекты на емкость выдоха были сопоставимыми.

Клинические результаты лечения

В клиническом исследовании TRILOGY беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол после 26 недель лечения достоверно улучшал показатели, характеризующие одышку, определяемые по динамическому индексу одышки (ДИО) – фокальный показатель (на 1,71 единиц; р< 0,001) по сравнению с исходом, при этом скорректированные средние значения различий при сравнении с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (на 0,21 единиц; р = 0,160) не были статистически достоверными. Анализ данных, полученных у пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ДИО (фокальный показатель больше или равен 1) через 26 недель лечения беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (у 57,4 % против 51,8% пациентов; р = 0,027). ДИО определялся только в клиническом исследовании TRILOGY.

Беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол также обладал статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией БДП/ФФ и над тиотропием, а также над комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний в отношении улучшения качества жизни (определялось по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия - суммарный индекс). При сравнении беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол и экстемпорально состоящей из комбинации с фиксированными дозами флутиказон/вилантерол плюс тиотропий, различий не наблюдалось. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с исходными значениями более или равное 4) после 26 недель и 52 недель лечения беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол, чем при применении комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ или чем при применении тиотропия.

Бронхиальная астма

Программа клинической разработки 3 фазы при бронхиальной астме включала два рандомизированных, двойных слепых, контролируемых активным лечением исследования, продолжительностью 52 недели, одно из которых было проведено с беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол со средней дозой беклометазона дипропионата (БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг) исследование TRIMARAN) и другое - с беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол с высокой дозой беклометазона дипропионата (БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг [препарат в Российской Федерации не зарегистрирован] - исследование TRIGGER).

Оба исследования были проведены у взрослых пациентов с клиническим диагнозом бронхиальной астмы, которая не контролировалась двойной терапией с использованием комбинации иГКС/β₂-адреномиметик длительного действия (БАДД) со средней дозой иГКС (исследование TRIMARAN) или с высокой дозой иГКС (исследование TRIGGER) (количество баллов по шкале ACQ-7 >1,5). В исследование включались только пациенты, перенесшие в течение предыдущего года, по крайней мере, одно обострение бронхиальной астмы, потребовавшее лечение системными глюкокортикостероидами, обращение в отделение оказания неотложной помощи или госпитализации.

В исследовании TRIMARAN проводилось сравнение беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол.

БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=579) с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=576). В исследовании TRIGGER проводилось сравнение беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=573) с применением только одной фиксированной комбинации БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (N=576) или с добавлением к ней 2,5 мкг тиотропия 1 раз в сутки (N = 288) в качестве открытой группы с тройной терапией. Основная цель исследований состояла в том, чтобы продемонстрировать превосходство беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг или БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг (по 2 ингаляции 2 раза в сутки) над соответствующей двойной комбинацией с фиксированными дозами (со средними или высокими дозами иГКС/БАДД) в отношении комбинированных первичных конечных точек оценки эффективности (изменение ОФВ₁ перед приемом очередной дозы на 26 неделе по сравнению с его исходными значениями и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 недель).

Исследование TRIGGER не имело достаточной мощности для оценки сравнительной эффективности беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 200 мкг/12,5 мкг/6 мкг и БДП/ФФ + 2,5 мкг тиотропия. Описательные результаты представлены в таблице 1. Средний возраст пациентов, включенных в два основных исследования, составлял 54 года. Менее 20% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и примерно 60% пациентов составляли женщины. Во время исследования около 16% (исследование TRIMARAN) и 23% (исследование TRIGGER) пациентов использовали спейсер АэроЧамбер Плюс.

Уменьшение количества обострений бронхиальной астмы

В исследовании TRIMARAN беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол

БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг достоверно уменьшал частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100мкг/6 мкг (скорректированный относительный риск 0,846, 95%ДИ [0,725; 0,987]). В исследовании TRIGGER беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг также уменьшал частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг, но этот эффект не достигал статистической достоверности (скорректированный относительный риск 0,880, 95%ДИ [0,751:1,030], р=0,11). Данные исследований TRIMARAN и TRIGGER свидетельствуют об увеличении времени до первого среднетяжелого/тяжелого обострения (вторичная конечная точка) в группе пациентов, принимавших тройную комбинацию, по сравнению пациентами, принимавшими соответствующую двойную комбинацию.

Влияние на показатели функции легких

В обоих исследованиях применение беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 100 мкг/12,5 мкг/6 мкг и БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг после 26 недель лечения улучшали показатели функции легких: ОФВ₁ до приема очередной дозы (первичная конечная точка), максимальный ОФВ₁ за период 0-3 ч после приема очередных доз и утреннюю пиковую скорость выдоха (ПСВ) (главные вторичные конечные точки) по сравнению с комбинациями с фиксированными дозами БДГТ/ФФ 100 мкг/6 мкг и 200 мкг/6 мкг, соответственно. Все улучшения были статистически достоверными (см. Таблицу 1).

Таблица 1 - Результаты первичных и вторичных конечных точек (показателей эффективности)

Исследование	TRIMARAN	TRIGGER
Сравниваемые виды лечения N = рандомизированные пациенты в группах	БДП/Г/ФФ 100/12,5/6 (N=579) против БДП/ФФ¹ 100/6 N=576)	БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 (N=573) против БДП/ФФ¹ 200/6	БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 (N=573) против БДП/ФФ¹ 200/6 + тнотропин 2,5² (N=288)
*Главные конечные точки (показатели эффективности)*
ОФВ₁ перед приемом очередной дозы через 26 недель лечения (комбинированная первичная конечная точка)
Различие на фоне лечения	+57 мл	+73 мл	-45 мл
Значение р	р=0,008	р=0,003*	р=0,125*
Среднетяжелые/тяжелые обострения за 52 недели лечения (комбинированная первичная конечная точка)
Скорректированная частота на пациента в год	1,83 против 2,16	1,73 против 1,96	1,73 против 1,63
Изменение частоты	-15,4%	-12,0%	+7,0%
Значение р	р = 0,033	р = 0,110 (н.д.)	р = 0,502*
*Главные вторичные и другие вторичные конечные точки (показатели эффективности)*
Максимальный ОФВ₁ за период времени 0-3 ч после приема очередных доз через 26 недель (главная вторичная конечная точка)
Различие на фоне лечения	+84 мл	+105 мл	-33 мл
Значение р	р < 0,001	р < 0,001*	р = 0,271*
Утренняя пиковая скорость выдоха (ПСВ) через 26 недель (главная вторичная конечная точка)
Различие на фоне	+8 л/мин	+8 л/мин	-0,2 л/мин
Значение р	р < 0,001	р = 0,001*	р = 0,951*
Частота тяжелых обострений за 52 недели, объединенный анализ (главная вторичная конечная точка)
Скорректированная частота на пациента в год	0,24 против 0,31		н.п.
Изменение частоты	-23,0 %
Значение р	р = 0,008*
Время до развития первого среднетяжелого/тяжелого обострения за 52 недели лечения (вторичная конечная точка)
Отношение рисков	0,84	0,80	1,03
Значение р	р = 0,022*	р = 0,003*	р = 0,777*
Время до развития первого тяжелого обострения за 52 недели лечения (вторичная конечная точка)
Отношение рисков	0,79		н.п.
Значение р	р = 0,011*

Комбинированные первичные конечные точки оценки эффективности (ОФВ₁ перед приемом очередной дозы к 26 неделе и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 недель) и главные вторичные конечные точки оценки эффективности (максимальный ОФВ₁ за период времени 0-3 ч после приема очередных доз на 26 неделе, утренняя ПСВ через 26 недель и частота тяжелых обострений [объединенный анализ исследований TRIMARAN и TRIGGER] за 52 недели лечения) были частью понижающей, закрытой подтверждающей стратегии тестирования, контролируемого таким образом по множественности.

Поскольку тест на превосходящую эффективность по одной из первичных конечных точек в исследовании TRIGGER не достиг статистической достоверности, результаты для конечных точек эффективности в исследовании TRIGGER и частоты тяжелых обострений (объединенный анализ) имеют номинальные p-значения и представлены описательно.

Поскольку исследование TRIGGER не имело достаточной мощности для оценки сравнительной эффективности беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 200 мкг /12,5 мкг/6 мкг с БДП/ФФ 200 мкг/6 мкг плюс тиотропий 2,5 мкг, неясно, являются ли наблюдаемые различия реальными или случайными результатами.

н.п. = не применимо

н.д. = статистически недостоверно

¹= комбинация с фиксированными дозами БДП+ФФ

²= группа открытой экстемпорально составленной комбинации

* = номинальные значения р (в связи с иерархическим тестированием все значения р были выражены номинальными значениями для конечных точек эффективности в исследовании TRIGGER и запланированного анализа тяжелых обострений [данные, объединенные из исследований TRIMARAN и TRIGGER]).

Фармакокинетика:

Фармакокинетические характеристики беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол

Системная экспозиция беклометазона дипропионата, формотерола и гликопиррония была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев. В этом исследовании сравнивались данные, полученные после приема однократной дозы беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол в немаркетируемой лекарственной форме, содержащей удвоенную дозу гликопиррония от его одобренной дозы (4 ингаляции БДП/ФФ/Г 100 мкг/6 мкг/25 мкг) или после однократного приема «свободной тройной комбинации», состоящей из беклометазона дипропионата/формотерола (4 ингаляции по 100 мкг/6 мкг) и гликопиррония (4 ингаляции по 25 мкг). Максимальная концентрация в плазме крови и системная экспозиция беклометазона дипропионата, беклометазона-17-монопропионата (основного активного метаболита беклометазона дипропионата) и формотерола после приема тройной комбинации с фиксированными дозами и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми. Для гликопиррония максимальные концентрации в плазме крови после приема фиксированной тройной комбинации и «свободной тройной комбинации» были сопоставимыми, тогда как его системная экспозиция была несколько выше после приема беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол, чем при приеме «свободной тройной комбинации». В этом исследовании также изучали потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол путем сравнения фармакокинетических данных, полученных после приема однократной дозы «свободной тройной комбинации», и данных после однократного приема тех же доз в комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тех же доз гликопиррония. Не было получено четких доказательств фармакокинетического взаимодействия, хотя "свободная тройная комбинация" показала преходящее незначительное повышение концентраций формотерола и гликопиррония в крови после ее однократного приема по сравнению с отдельным приемом ее компонентов (примечание: использованный в фармакокинетических исследованиях монопрепарат гликопиррония в дозируемом аэрозольном ингаляторе на рынке отсутствует).

Дозопропорциональность системной и легочной экспозиции беклометазона дипропионата была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев с не продаваемыми на рынке составами беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол, содержащими удвоенную дозу гликопиррония (в виде номинальной дозы). Это исследование проводило сравнение данных, полученных после однократного приема (4 ингаляции) беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 200 мкг/25 мкг/6 мкг или однократного приема (4 ингаляции) беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 100 мкг/25 мкг/6 мкг (оба являются не представленными на рынке составами, содержащими двойную от одобренной дозу гликопиррония). Лечение беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 200 мкг/25 мкг/6 мкг приводило к в 2 раза большей системной и легочной экспозиции беклометазона дипропионата и его главного метаболита (беклометазона 17-монопропионата) по сравнению с беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол БДП/Г/ФФ 100 мкг/25 мкг/6 мкг, что связано с разными дозами беклометазона дипропионата в этих двух составах. Системная и легочная экспозиция гликопиррония и формотерола была сопоставимой после двух видов лечения, хотя наблюдалась большая вариабельность С_mах гликопиррония бромида.

Сравнение фармакокинетических данных клинических исследований показало, что фармакокинетика беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония у пациентов с ХОБЛ и у здоровых добровольцев была сопоставимой.

Влиименения спейсера на фармакокинетику

Прием беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол с использованием спейсера АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) у пациентов с ХОБЛ увеличивает поступление из легких беклометазона-17-монопропионата, формотерола и гликопиррония (максимальная плазменная концентрация увеличилась на 15%, 58% и 60%, соответственно). Общая системная экспозиция [измеренная по площади под кривой "концентрация-время" (AUC_0-_t)] незначительно уменьшалась для беклометазона-17-монопропионата (на 37%) и формотерола (на 24%), в то время как для гликопиррония она увеличивалась (на 45%) (см. также раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью

Легкая почечная недостаточность и почечная недостаточность средней степени тяжести не влияла на системную экспозицию (AUC_0-_t) беклометазона дипропионата, его метаболита беклометазона-17- монопропионата, формотерола и гликопиррония. Однако, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м²) наблюдалось до 25-кратного значения увеличение общей системной экспозиции гликопиррония как следствие значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90 % снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведенное с использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела менее 40 кг в сочетании со скоростью клубочковой фильтрации ниже 27 мл/мин/1,73 м², увеличение системной экспозиции действующих веществ беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол остается в диапазоне 2,5-кратное увеличение общей системной экспозиции гликопиррония, как следствие значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90 % снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведенное с использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела менее 40 кг в сочетании со скоростью клубочковой фильтрации ниже 27 мл/мин/1,73 м² увеличение системной экспозиции действующих веществ беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол остается в диапазоне 2,5-кратного увеличения по сравнению с системной экспозицией у обычных пациентов с медианными значениями этих ковариат.

Фармакокинетика беклометазона дипропионата

Беклометазона дипропионат - это пролекарство со слабым сродством связывания с глюкокортикостероидными рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита - беклометазона-17-монопропионата, который обладает более сильным противовоспалительным действием, чем беклометазона дипропионат.

Абсорбция, распределение и метаболизм

После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется в легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит - беклометазона-17-монопропионат.

Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и в желудочно-кишечном тракте (абсорбция проглоченной части дозы). Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако, его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона-17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазоана-17- монопропионата - 62% от номинальной дозы.

После внутривенного введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 л/ч и 120 л/ч, соответственно), малым объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы крови умеренно высокая.

Выведение

Беклометазона дипропионат выводится, главным образом, через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные периоды полувыведения беклометазона дипропионата и беклометазона-17-монопропионата составляют 0,5 ч и 2,7 ч, соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, так как он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: беклометазона 21-монопропионата, беклометазона 17-монопропионата и беклометазона.

Фармакокинетика формотерола

Абсорбция и распределение

После ингаляции формотерол всасывается в легких и в желудочно-кишечном тракте (от 60% до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум, 65% проглоченной части дозы абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. После приема внутрь максимальная концентрация неизмененного формотерола в плазме крови (С_mах) достигается в течение 0,5-1 ч. Связь с белками плазмы крови у формотерола составляет 61-64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь период полувыведения составляет 2 - 3 ч. При ингаляции от 12 мкг до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Метаболизм

Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты системы цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола, по-видимому, осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции из порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8% и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола, соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами, было определено среднее значение его элиминационного периода полувыведения, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40% и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче, соответственно. Относительное соотношение этих двух энантиомеров остается постоянным в изучаемом диапазоне доз; нет данных об относительном накоплении одного или другого энантиомера при курсовом приеме формотерола.

У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40-80 мкг) 6-10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы - в виде глюкуронида. В общей сложности, 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы - кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной недостаточностью

У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика формотерола не изучалась, однако, так как формотерол преимущественно выводится с помощью печеночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика гликопиррония

Абсорбция и распределение

Гликопирроний имеет структуру четвертичного аммониевого соединения, которая ограничивает его прохождение через биологические мембраны и обусловливает его медленную, вариабельную и неполную абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10,5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12,8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из желудочно-кишечного тракта и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония вязано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях доз гликопиррония от 12,5 до 50 мкг два раза в сутки с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2,2-2,5).

Объем распределения (Vz) ингаляционного гликопиррония выше по сравнению с его внутривенным инфузионным введением (6420 л и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Метаболизм

Метаболизм гликопиррония in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Выведение

Среднее значение периода полувыведения гликопиррония у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его внутривенного введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного внутривенного введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 часов. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза в сутки, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составляла от 13,0% до 14,5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестрируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281-396 мл/мин).

Показания:

ХОБЛ

Поддерживающее лечение взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при недостаточной эффективности лечения комбинацией ингаляционных глюкокорстероидов и β₂- адреномиметиков длительного действия или комбинацией β₂- адреномиметиков длительного действия и антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия (для контроля над симптомами и профилактики обострений, см. раздел "Фармакодинамика").

Бронхиальная астма

Поддерживающее лечение бронхиальной астмы у взрослых пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются поддерживающей терапией комбинацией ß₂- адреномиметиков длительного действия и средних доз ингаляционных глюкокортикостероидов, у которых в течение предшествующего года было одно или несколько обострений бронхиальной астмы.

МКБ-10

J44 Other chronic obstructive pulmonary disease

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата.

Возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

При врожденном и приобретенном удлинении интервала QT, тиреотоксикозе, сахарном диабете, феохромоцитоме, нескорректированной гипокалиемии, закрытоугольной глаукоме, гиперплазии предстательной железы, тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, активном или латентном туберкулезе легких, грибковых и вирусных инфекциях дыхательных путей (см. раздел "Особые указания").

При беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Беременность и лактация:

Отсутствует опыт применения пропеллента норфлурана (HFA134a) или доказательства проблем с безопасностью при его использовании во время беременности или в период грудного вскармливания у человека. Исследования влияния HFA134a на репродуктивную функцию и эмбриональное развитие у животных не выявили клинически значимых нежелательных эффектов.

Беременность

Отсутствуют или имеется ограниченное количество данных о применении беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол у беременных женщин.

Исследования, проведенные на животных, показали репродуктивную токсичность. Известно, что ГКС влияют на ранние стадии гестации, а β₂-адреномиметики, такие как формотерол, обладают токолитическим действием. Поэтому, в качестве меры предосторожности, желательно избегать применения беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол во время беременности и во время родов.

Беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода. Новорожденные и грудные дети, чьи матери получали значительные дозы беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол во время беременности, должны быть обследованы на предмет выявления симптомов угнетения функции надпочечников.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют клинические данные по приему беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол в период грудного вскармливания у человека.

ГКС экскретируются в грудное молоко. Можно предположить, что беклометазона дипропионат и его метаболиты также экскретируются в грудное молоко.

Неизвестно, выделяются ли формотерол или гликопирроний (включая их метаболиты) в грудное молоко человека, но они были обнаружены в молоке лактирующих животных. Антихолинергические средства, такие как гликопирроний, могут подавлять лактацию.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери.

Способ применения и дозы:

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендованная доза составляет 2 ингаляции беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол 2 раза в сутки.

Максимальная доза составляет 2 ингаляции беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол 2 раза в сутки.

Пациентам следует рекомендовать прием беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол каждый день, даже при отсутствии симптомов. При возникновении симптомов в промежутке между приемами доз, для их немедленного купирования следует применять ингаляционный β₂- адреномиметик короткого действия.

Бронхиальная астма

При назначении беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол при бронхиальной астме следует учитывать тяжесть заболевания пациентов, предыдущую терапию бронхиальной астмы, включая применяемую дозу ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС), а также контроль над симптомами бронхиальной астмы в настоящее время и риск обострения в будущем.

Терапия в постепенным снижением доз

Состояние пациентов должно регулярно оцениваться врачом для того, чтобы их дозы беклометазона/гликопиррония/формот ерола оставались оптимальными, и изменялись только по рекомендации врача. Дозы следует постепенно снижать до наименьших, при которых сохраняется контроль над симптомами бронхиальной астмы.

Особые группы пациентов

Пациенты старшей возрастной группы

У пациентов старшей возрастной группы (65 лет и старше) коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол может применяться в рекомендованной дозе у пациентов с легкой и среднетяжелой степенью почечной недостаточности. Возможность применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, может быть рассмотрена только в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствую данные по применению беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. При применении этого лекарственного препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Пациенты детского и подросткового возраста

ХОБЛ

Отсутствуют данные по применению беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол по показанию ХОБЛ у пациентов детского и подросткового возраста(моложе 18 лет).

Бронхиальная астма

Безопасность и эффективность беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол у пациентов детского и подросткового возраста (моложе 18 лет) еще не установлена. Нет данных.

Способ применения

Препарат предназначен для ингаляционного введения.

Для обеспечения правильного приема этого препарата лечащий врач или другой медицинский работник должны показать пациенту, как правильно пользоваться ингалятором, а также регулярно проверять правильность техники проведения ингаляции пациентом (см. Инструкцию по пользованию ингалятором ниже). Пациенту следует рекомендовать внимательно прочитать всю инструкцию по применению препарата и следовать имеющимся в ней рекомендациям.

После ингаляции пациенты должны прополоскать ротовую полость и горло водой, не проглатывая ее, и почистить зубы (см. раздел "Особые указания").

У беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол на задней поверхности ингалятора имеется счетчик доз, который показывает сколько доз осталось в ингаляторе. Каждый раз, когда пациент нажимает на баллончик и распыляется аэрозоль раствора, показания счетчика уменьшаются на одну единицу.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что нельзя допускать падения ингалятора, так как это может привести к ошибочному уменьшению показателя оставшихся ингаляционных доз на счетчике доз.

Сроки хранения используемого ингалятора

Химическая и физическая стабильность во время использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 ингаляционных доз, была продемонстрирована в течение 4 месяцев при температуре 25 °С. Используемый препарат может храниться в течение максимум 4 месяцев при температуре до 25 °С.

Время хранения или условия хранения используемого ингалятора, отличающиеся от рекомендованных выше, находятся под личной ответственностью пользователя.

Инструкции по пользованию ингалятором

Тестирование ингалятора

Перед использованием ингалятора в первый раз пациент должен произвести одно распыление аэрозоля в воздух, чтобы убедиться, что ингалятор работает правильно (клапанное устройство заполнено раствором). До первого использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 доз аэрозоля, счетчик дозы должен показывать 121, а после первого использования (распыления одной дозы аэрозоля в воздух) счетчик доз должен показывать 120 (см. рисунок ниже).

Использование ингалятора

При проведении ингаляции пациентам следует находиться в положении "стоя" или "сидя". Необходимо выполнить указанные ниже последовательные действия. ВАЖНО: шаги 2-5 не должны выполняться слишком быстро:

1. Снять защитный колпачок с мундштука и проверить, что мундштук чист и не содержит пыли и загрязнений или каких-либо других посторонних предметов.

2. Сделать медленный глубокий выдох (глубиной, удобной пациенту), чтобы выдохнуть воздух из легких.

3. Держа ингалятор вертикально, чтобы дно баллончика было направлено вверх, вставить мундштук между зубами, не прикусывая его. Затем охватить мундштук губами, при этом язык должен быть расположен под мундштуком.

4. В то же время начать медленный глубокий вдох через рот в течение 4- 5 сек. Сразу после начала вдоха сильно нажать на верхнюю часть (дно) баллончика дозированного аэрозольного ингалятора, чтобы провести одно распыление аэрозоля.

5. Задержать дыхание на столько, насколько это возможно, затем извлечь ингалятор изо рта и медленно выдохнуть. Нельзя выдыхать в ингалятор.

6. Затем проверить счетчик доз, чтобы убедиться, что его показания изменились соответствующим образом.

Чтобы провести вторую ингаляцию, следует подержать ингалятор в вертикальном положении примерно 30 секунд и повторить шаги с 2 по 6.

Если после ингаляции либо из ингалятора, либо из уголков рта появляется аэрозоль, это значит, что препарат не попал в легкие, и тогда процедуру следует повторить с шага 2.

После проведения ингаляции пациенты должны закрыть ингалятор защитным колпачком мундштука и проверить счетчик дозы.

После проведения ингаляции необходимо прополоскать рот и горло водой, не проглатывая ее, и почистить зубы (см. раздел "Особые указания").

Когда необходимо приобретать новый ингалятор

Когда счетчик доз показывает число 20, рекомендуется приобрести новый ингалятор. Следует прекратить пользоваться ингалятором, когда счетчик доз показывает 0, поскольку любые количества аэрозоля, оставшиеся в ингаляторе, могут быть недостаточными для получения полной дозы.

Дополнительные инструкции для отдельных групп пациентов

Пациентам со слабыми руками может быть легче держать ингалятор двумя руками. При этом указательные пальцы должны быть размещены на верхней части баллончика дозированного аэрозольного ингалятора, а оба больших пальца на основании ингалятора.

Пациентам, которым сложно синхронизировать распыление аэрозоля со вдохом, можно пользоваться спейсером АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus), которое должно правильно очищаться в соответствии с рекомендациями в инструкции к нему. Такие пациенты должны получить от своего лечащего врача или фармацевта рекомендации по правильному использованию и уходу за ингалятором и спейсером. Лечащий врач или фармацевт должны проверить технику проведения ингаляции, чтобы быть уверенными в оптимальном поступление аэрозоля действующих веществ в легкие. Это может быть достигнуто пациентами, использующими АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus), одним непрерывным медленным и глубоким вдохом через спейсер без каких-либо задержек между распылением аэрозоля и ингаляцией. В качестве альтернативы для получения активных веществ пациенты могут после распыления аэрозоля в спейсер просто дышать через рот, как указано в инструкции по применению спейсера (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания").

Использование препарата со спейсером

Фармакокинетические данные при применении однократной дозы (см. раздел «Фармакокинетика») продемонстрировали, что в сравнении с обычным применением без использования спейсера применение беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол со спейсером АэроЧамбер Плюс увеличивало общую системную экспозицию (АUС_0-t) гликопиррония. Однако доступные данные по безопасности по результатам долгосрочных клинических исследований не выявили каких-либо опасений в отношении безопасности (см. раздел «Фармакодинамика»).

Очистка ингалятора

Для регулярной очистки ингалятора необходимо еженедельно снимать колпачок с мундштука и вытирать наружную и внутреннюю часть мундштука сухой тканью. Нельзя извлекать баллончик из ингалятора и использовать воду или другие жидкости для очистки мундштука.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Побочные эффекты:

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при применении беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой были соответственно: дисфония (0,3% и 1,5%) и кандидоз полости рта (0,8 % и 0,3 %), которые обычно ассоциируются с применением ингаляционных ГКС; мышечные спазмы (0,4 % и 0,2 %), которые могут быть связаны с применением β₂-адреномиметика длительного действия; и сухость во рту (0,4 % и 0,5 %), которая является типичным эффектом антихолинергических препаратов.

У пациентов с бронхиальной астмой нежелательные реакции с большей частотой наблюдались в первые 3 месяца после начала терапии и становились менее частыми при долгосрочном применении (после 6 месяцев лечения).

Перечень нежелательных реакций (HP), представленный в виде таблицы

Ниже представлены нежелательные реакции, связанные с приемом беклометазона дипропионата/формотерола/гликопиррония, которые наблюдались во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата, а также нежелательные реакции, указанные для зарегистрированных его отдельных компонентов, сгруппированные по системно-органным классам и с указанием частоты их встречаемости.

Частота НЯ определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (частота встречаемости НР не может быть определена по имеющимся данным).

Системно-органный класс по классиикации словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA)	Нежелательные реакции	Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания	Пневмония (у пациентов с ХОБЛ), фарингит, кандидоз полости рта, инфекции мочевыводящих путей¹, назофарингит¹	Часто
	Грипп¹, грибковые инфекции полости рта, кандидоз полости рта и глотки, кандидоз пищевода¹, грибковый (оро)фарингит, синусит¹, ринит¹, гастроентерит¹, вульвовагинальный кандидоз¹	Нечасто
	Инфекции нижних отделов дыхательных путей (грибковые)	Редко
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Гранулоцитопения¹	Нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Тромбоцитопения¹	Очень редко
Нарушения со стороны иммунной системы	Аллергический дерматит¹	Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы	Реакции гиперчувствительности, включая эритему, отек губ. лица, глаз и глотки	Редко
Нарушения со стороны эндокринной системы	Угнетение функции надпочечников¹	Очень редко
Нарушения со стороны обмена веществ питания	Гипокалиемия¹, гипергликемия¹	Нечасто
Нарушения со стороны обмена веществ питания	Снижение аппетита	Редко
Нарушения со стороны психики	Двигательное беспокойство¹	Нечасто
	Психомоторная гиперактивность¹, нарушения сна¹, тревожность¹, депрессия¹, агрессивность¹, изменения поведения (главным образом у детей)¹	Частота неизвестна
	Бессонница	Редко
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Часто
	Тремор, головокружение, дизгевзия (нарушение вкусовых ощущений)¹, гипестезия¹	Нечасто
	Гиперсомния (патологическая сонливость)	Редко
Нарушения со стороны органа зрения	Помутнение зрения¹ (см. раздел "Особые указания")	Частота неизвестна
Нарушения со стороны органа зрения	Глаукома¹, катаракта¹	Очень редко
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные расстройства	Отосальпингит¹	Нечасто
Нарушения со стороны сердца	Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), увеличение продолжительности интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия, тахиаритмия¹, ощущение сердцебиения	Нечасто
Нарушения со стороны сердца	Стенокардия (стабильная¹ и нестабильная), экстрасистолы (желудочковые¹ и наджелудочковые), узловой ритм, синусовая брадикардия	Редко
Нарушения со стороны сосудов	Гиперемия¹, "приливы" крови к кожным покровам¹, артериальная гипертензия	Нечасто
Нарушения со стороны сосудов	Экстравазация крови (подтекание крови из сосудов в окружающие ткани)	Редко
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и органов средостения	Дисфония	Часто
	Астматический кризис¹, кашель, продуктивный кашель¹, раздражение глотки, носовое кровотечение¹, эритема глотки	Нечасто
	Парадоксальный бронхоспазм¹обострение бронхиальной астмы¹, боль в ротоглотке, воспаление глотки, сухость в горле	Редко
	Диспноэ¹	Очень редко
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея¹, сухость полости рта, дисфагия¹, тошнота, диспепсия¹, ощущение жжения в губах¹ кариес зубов¹, (афтозный) стоматит	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь¹, крапивница, зуд, гипергидроз¹	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Ангионевротический отек¹	Редко
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Мышечные спазмы, миалгия, боли в конечностях¹, скелетно-мышечные боли в грудной клетке¹	Нечасто
	Замедление роста¹	Очень редко
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Дизурия¹, задержка мочи¹, нефрит¹	Редко
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Упадок сил¹	Нечасто
	Астения¹	Редко
	Периферические отеки¹	Очень редко
Лабораторные и инструментальные данные	Увеличение концентрации С-реактивного белка¹, увеличение количества тромбоцитов в периферической крови¹, увеличение концентраций свободных жирных кислот в крови¹, увеличение концентрации инсулина в крови¹, увеличение концентрации кетоновых тел в крови¹, снижением концентрации кортизола в крови¹	Нечасто
	Повышение артериального давления¹, снижение артериального давления¹	Редко
	Уменьшение плотности костной ткани¹	Очень редко

¹нежелательные реакции, указанные в инструкциях по применению, как минимум, одного из входящих в состав препарата активных веществ, но не наблюдавшиеся при клинических исследованиях, проведенных с беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол.

Следующие нежелательные реакции обычно ассоциировались с беклометазона дипропионатом: пневмония, грибковые инфекции полости рта, грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей, дисфония, раздражение глотки, гипергликемия, психические расстройства, снижение концентрации кортизола в крови, затуманенность зрения.

Следующие нежелательные явления обычно ассоциировались с формотеролом: гипокалиемия, гипергликемия, тремор, ощущение сердцебиения, мышечные спазмы, удлинение интервала QТ на электрокардиограмме, повышение артериального давления, снижение артериального давления, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, тахиаритмия, стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм.

Следующие нежелательные явления обычно ассоциировались с гликопирронием: глаукома, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, ощущение сердцебиения, сухость полости рта, кариес зубов, дизурия, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации препарата является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Передозировка:

Симптомы

Передозировка беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол может вызывать признаки и симптомы, связанные с действием отдельных активных веществ препарата, включая симптомы, которые наблюдались при передозировке других β₂- адреномиметиков или антихолинергических препаратов, а также являются известными эффектами группы ингаляционных ГКС (см. раздел "Особые указания").

Лечение

В случае передозировки пациент должен получать симптоматическую поддерживающую терапию, при необходимости с соответствующим мониторингом.

Взаимодействие:

Фармакокинетические взаимодействия

Так как гликопирроний выводится главным образом через почки, потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции (см. раздел "Фармакокинетика"). Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов ОСТ2 и МАТЕ1) при ингаляционном введении гликопиррония показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC_0-∞) на 16% и небольшое снижение почечного клиренса на 20% при одновременном приёме циметидина.

Беклометазон менее зависит от метаболизма с участием CYP3А, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятны; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3А (например, ритонавира, кобицистата), и поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.

Фармакодииамические взаимодействия

Относящиеся к формотеролу

Следует избегать применения некардиоселективных β-адреноблокаторов (в том числе и в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Одновременное применение других β-адрергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении β-адренергических препаратов с формотеролом.

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами моноаминоксидазы, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и увеличить риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь (этанол) могут ухудшать переносимость β₂-адреномиметиков сердцем.

Одновременное лечение ингибиторами моноаминоксидазы, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенизированными анестетиками.

Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикостероидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков (см. раздел "Особые указания"). Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.

Относящиеся к гликопирронию

Долгосрочное применение беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства, не изучалось и поэтому не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Вспомогательные вещества

Беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол содержит небольшое количество этанола. Имеется теоретическая возможность взаимодействия у особенно чувствительных пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол.

Особые указания:

Препарат не предназначен для применения при острых состояниях

Беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма или лечения острого обострения ХОБЛ, то есть для экстренной (ургентной) бронхорасширяющей терапии.

Гиперчувствительность

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол. При возникновении симптомов, подозрительных на развитие аллергических реакций, в частности - ангионевротического отёка (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы, или кожной сыпи, применение препарата должно быть немедленно прекращено, а пациенту следует назначить альтернативное лечение.

Парадоксальный бронхоспазм

После ингаляции препарата может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с возникающими сразу после введения препарата усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора (препарата, для купирования бронхоспазма). Применение беклометазон + гликопиррония бромид + формотеролследует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, а в случае необходимости назначить альтернативную терапию.

Ухудшение состояния

Рекомендуется не прекращать резко лечение беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол. Если пациенты считают лечение неэффективным, следует продолжать лечение, но обратиться за медицинской помощью. Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, и пациенту должно быть проведено срочное медицинское обследование.

Сердечно-сосудистые эффекты

Вследствие наличия в составе препарата β2-адреномиметика длительного действия и агониста мускариновых рецепторов длительного действия беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени и тахиаритмиях (учащенное и/или нерегулярное биение сердца, включая фибрилляцию предсердий), а также при идиопатическом субвальвулярном (подклапанном) аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелых заболеваниях сердца (особенно при остром инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме. Следует также соблюдать осторожность при лечении беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол пациентов с установленным или предполагаемым удлинением интервала QТс (QТс > 450 мсек для мужчин или > 470 мсек для женщин) как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами. Пациенты с диагностированными вышеописанными состояниями сердечно-сосудистой системы исключались из клинических исследований с беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол. Ограниченные данные, полученные у пациентов с бронхиальной астмой с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития свидетельствуют в пользу того, что эти пациенты также подвержены более высокому риску развития побочных реакций, таких как местные грибковые инфекции или дисфония (см. раздел «Побочное действие»).

Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол не применялся, как минимум, за 12 часов до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.

Следует также соблюдать осторожность при применении беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и нескорректированной гипокалиемией.

Пневмония у пациентов с ХОБЛ

У пациентов с ХОБЛ, принимающих ингаляционные ГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в том числе пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Имеются некоторые доказательства увеличения риска развития пневмонии при увеличении дозы ГКС, который, однако, не был убедительно показан во всех исследованиях.

Не существует убедительных клинических доказательств внутригрупповых различий в величине риска пневмонии у разных ингаляционных ГКС.

Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.

Факторами риска для развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ являются курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела и тяжелое ХОБЛ.

Системные эффекты ГКС

Системные эффекты могут возникать при применении любых ингаляционных ГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Суточная доза беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол соответствует средней дозе ингаляционных ГКС, соответственно. Кроме этого при применении ингаляционных ГКС возникновение системных эффектов является менее вероятным, чем при приеме ГКС внутрь. Возможные системные эффекты включают: синдром Кушинга, "кушингоид", угнетение функции надпочечников, замедление роста у детей и подростков, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и более редко психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно проверять состояние пациента, а доза ингаляционных глюкокортикостероидов должна снижаться до наименьшей дозы, поддерживающей эффективный контроль над бронхиальной астмой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол следует принимать с осторожностью у пациентов с активным и латентным туберкулезом легких, грибковыми и вирусными инфекциями дыхательных путей.

Гипокалиемия

При лечении β₂-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, так как гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект. Гипокалиемия также может усиливаться при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантинов, минерало- и глюкокортикостероиды, а также диуретики (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

При применении большого количества бронходилататоров быстрого действия также рекомендуется соблюдать осторожность. В таких ситуациях рекомендуется мониторировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипергликемия

Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

Антихолинергический эффект

Гликопирроний следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или задержкой мочи. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы и должны быть проинструктированы прекратить прием беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол и немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении любых из этих признаков или симптомов.

Кроме этого, вследствие антихолинергического эффекта гликопиррония длительное одновременное применение беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол и других содержащих антихолинергические средства препаратов не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел "Фармакокинетика"). Такие пациенты должны мониторироваться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью беклометазон + гликопиррония бромид + формотерол следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел "Фармакокинетика"). Такие пациенты должны наблюдаться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Зрительные нарушения

При применении системных и местных кортикостероидов может наблюдаться нарушение зрения. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Профилактика инфекций полости рта и глотки

Для уменьшения риска развития инфекций полости рта и глотки пациентам рекомендуется после ингаляции в предписанной дозе прополоскать рот и горло водой, не проглатывая ее, или почистить зубы.

Терапия в постепенным снижением доз

Состояние пациентов должно регулярно оцениваться врачом для того, чтобы их дозы беклометазона/ гликопиррония/формотерола оставались оптимальными, и изменялись только по рекомендации врача. Дозы следует постепенно снижать до наименьших, при которых сохраняется контроль над симптомами бронхиальной астмы.

Вспомогательные вещества

Этот препарат содержит 9,856 мг этанола в одной аэрозольной дозе, что эквивалентно 17,712 мг в двух аэрозольных дозах. Имеется теоретическая возможность взаимодействия у особо чувствительных пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол.

Баллончик находится под давлением: не подвергать воздействию высокой температуры (выше 50°С), не протыкать, не бросать в огонь, даже пустой.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить применяемый препарат при комнатной температуре (не выше 25°С) в течение 4 месяцев. Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Хранение применяемого препарата в холодильнике недопустимо!

Инструкции

Беклометазон+Гликопиррония бромид+Формотерол (Beclometasone + Glycopyrronium bromide + Formoterol)