Дарунавир (Darunavir)

Архив
"Торговый препарат
в России не зарегистрирован"
Состав Фармакодинамика Показания С осторожностью Противопоказания Способ применения и дозы Инструкция по использованию препарата Побочные эффекты Форма выпуска / дозировка
Действующее вещество:ДарунавирДарунавир
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Virnada®
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir
    таблетки внутрь
  • Darunavir Canon
    таблетки внутрь
  • Darunavir-Nanolek
    таблетки внутрь
  • Darunavir-Nanolek
    таблетки внутрь
  • Darunavir-TL
    таблетки внутрь
  • Darunavir-Edvansd
    таблетки внутрь
  • Kemeruvir®
    таблетки внутрь
  • Kemeruvir®
    таблетки внутрь
  • Kemeruvir
    таблетки внутрь
  • Kemeruvir
    таблетки внутрь
  • Prezista®
    таблетки
  • Prezista®
    таблетки внутрь
  • Prezista®
    таблетки внутрь
  • Prezista
    таблетки внутрь
  • SALDUVIR®
    таблетки внутрь
    • Входит в перечень:ЖНВЛП
    Лекарственная форма:  

    таблетки, покрытые пленочной оболочкой

    Состав:

    Дарунавир, 75 мг

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

    действующее вещество: дарунавир 75,00 мг;

    вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 73,35 мг, кроскармеллоза натрия 8,07 мг, кремния диоксид коллоидный 3,23 мг, магния стеарат 1,62 мг;

    оболочка: пленочное покрытие 6,23 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0%, титана диоксид (Е171) 25,00%, макрогол 20,20%, тальк 14,80%.

    Дарунавир, 150 мг

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

    действующее вещество: дарунавир 150,0 мг;

    вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 146,70 мг, кроскармеллоза натрия 16,13 мг, кремния диоксид коллоидный 6,45 мг, магния стеарат 3,23 мг;

    оболочка: пленочное покрытие 12.49 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0%, титана диоксид (Е171) 25,00%, макрогол 20,20%, тальк 14,80%.

    Дарунавир, 300 мг

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

    действующее вещество: дарунавир 300,0 мг;

    вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 293,40 мг, кроскармеллоза натрия 32,25 мг, кремния диоксид коллоидный 12,90 мг, магния стеарат 6,45 мг;

    оболочка: пленочное покрытие 26,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0%, титана диоксид (Е171) 21,50%, макрогол 20,20%, тальк 14,80%, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) 2,40%, краситель железа оксид желтый 0,66%, лак алюминиевый на основе индигокармина (Е132) 0,44%.

    Дарунавир, 400 мг

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

    действующее вещество: дарунавир 400,0 мг;

    вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 391,20 мг, кроскармеллоза натрия 43,00 мг, кремния диоксид коллоидный 17,20 мг, магния стеарат 8,60 мг;

    оболочка: пленочное покрытие 35,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0%, титана диоксид (Е171) 11,10%, макрогол 20,20%, тальк 14,80%, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) 8,40%, лак алюминиевый на основе красителя красный очаровательный (Е129) 5,50%.

    Дарунавир, 600 мг

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

    действующее вещество: дарунавир 600,0 мг;

    вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силикатированная 586,80 мг, кроскармеллоза натрия 64,50 мг, кремния диоксид коллоидный 25,80 мг, магния стеарат 12,90 мг;

    оболочка: пленочное покрытие 52,00 мг, в состав которого входят поливиниловый спирт 40,0%, титана диоксид (Е171) 21,50%, макрогол 20,20%, тальк 14,80%, лак алюминиевый на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) 2,40%, краситель железа оксид желтый 0,66%, лак алюминиевый на основе индигокармина (Е132) 0,44%.

    Описание:

    75 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

    150 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

    300 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета с коричневатым оттенком.

    400 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета.

    600 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета с коричневатым оттенком.

    На поперечном разрезе таблетки всех дозировок от почти белого до светло-коричневого цвета.

    Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное [ВИЧ] средство
    АТХ:  

    J05AE10   Darunavir

    Фармакодинамика:

    Механизм действия

    Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), сродство к протеазе ВИЧ (KD) = 4,5 х 10-12 М. Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

    Противовирусная активность in vitro

    Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остро инфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках периферической крови человека и моноцитах/мак- рофагах человека, с медианой значения 50% эффективной концентрации (EC50) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, Е, Е, G) и группы О с ЕС50 от <0,1 до 4,3 нмоль/л.

    Эти значения ЕС50 намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50% клеток (от 87 до > 100 мкмоль/л).

    Резистентность

    Селекция резистентных к дарунавиру ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Отобранные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в появившихся в результате селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций в гене протеазы.

    По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, 154L или М, Т74Р, L76V, I84V и L89V).

    Кратность повышения ЕС50 дарунавира по сравнению с исходной (fold change, FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC < 10 раз восприимчивы; изоляты с FC от 10 до 40 раз обладали сниженной восприимчивостью; изоляты с FC >40 были резистентными.

    Вирусы, выделенные от пациентов, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев.

    Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.

    Перекрестная резистентность

    FC дарунавира была менее 10 для 90% из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и (или) типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.

    Фармакокинетика:

    Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями α1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с α1-кислым гликопротеином плазмы, и, следовательно, более высокой концентрации в плазме.

    Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

    Всасывание

    После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте.

    Максимальная концентрация (Сmах) дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч.

    Абсолютная биодоступность дарунавира при однократном приеме внутрь в дозе 600 мг составила около 37% и увеличивалась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки).

    Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

    При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки дарунавира следует принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влияет на концентрацию дарунавира в плазме.

    Распределение

    Связывание дарунавира с белками плазмы (преимущественно с α1-кислым гликопротеином) составляет около 95%.

    При внутривенном введении объем распределения дарунавира был 88,1 ± 59,01 (среднее ± стандартное отклонение) и повышался до 131 ± 49,91 (среднее ± стандартное отклонение) при использовании в комбинации с низкой дозой ритонавира (100 мг 2 раза в сутки).

    Метаболизм

    В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир мегаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

    Выведение

    После однократного приема 14С-дарунавира в дозе 400 мг и ритонавира в дозе 100 мг около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно.

    Конечный период полувыведения (Т1/2) дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения в дозе 150 мг составил 32,8 л/ч без ритонавира и 5,9 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

    Фармакокинетика в особых группах пациентов

    Пожилые пациенты

    Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет. В этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше. Тем не менее данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет ограничены.

    Половые различия

    Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ- инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

    Пациенты с нарушениями функции почек

    Результаты исследования с использованием 14С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира выделялось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).

    Пациенты с нарушениями функции печени

    Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением дарунавира в нескольких дозах в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в сутки было показано, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легким (класс А по шкале Чайлда-Пью, n = 8) и умеренным (класс В по шкале Чайлда-Пью, n = 8) нарушением функции печени сравнима со значениями, отмечаемыми у здоровых лиц. Тем не менее концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55% (класс А по шкале Чайлда-Пью) и 100% (класс В по шкале Чайлда-Пью) выше, соответственно. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью.

    Влияние тяжелых нарушений функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучено.

    Дети

    Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении препарата в дозе, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

    Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении препарата в дозе, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

    Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечения препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте о 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме у них комбинации дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки концентрация дарунавира в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки.

    Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение, в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, 147V, 150V, 154М, 154L, Т74Р, L76V, 184V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме < 100 000 копий/мл и числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток х 106/л и у взрослых.

    Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800/100 мг 1 раз в сутки. Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были также установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (VIII, V32I, L33F, 147V, 150V, 154М, 154L, Т74Р, L76V, 184V и L89V), с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме < 100 000 копий/ мл и числом клеток CD4+ ≥ 100 клеток х 106/л.

    Беременность и послеродовый период

    При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовый период. Однако фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

    Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде

    Фармакокинетика общего дарунавира

    (среднее ± стандартное отклонение)

    Второй триместр беременности

    (n=12)a

    Третий триместр беременности

    (n=12)

    Послеродовый пе­риод (6-12 недель)

    (n=12)

    Сmах, нг/мл

    4668±1097

    5328±1631

    6659±2364

    AUC12ч, нг*ч/мл

    39370±9597

    45880±17360

    56890±26340

    Cmin, нг/мл

    1922±825

    2661±1269

    2851±2216

    а. n=11 для AUC12ч (площадь под кривой «концентрация-время» через 12 ч после приема пре­парата).

    Данные фармакокинетики общего дарунавира после приема комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во вто­ром триместре беременности, третьем триместре беременности и послеродовом периоде

    Фармакокинетика общего дарунавира

    (среднее ± стандартное отклонение)

    Второй триместр бе­ременности

    (n=17)

    Третий триместр бе­ременности

    (n=15)

    Послеродовый пе­риод (6-12 недель)

    (n=16)

    Сmах, нг/мл

    4964±1505

    5132±1198

    7310±1704

    AUC12ч, нг*ч/мл

    62289±16234

    61112±13790

    92116±29241

    Cmin, нг/мл

    1284±542

    1075±594

    1473±1141

    У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение второго триместра беременности, средние значения Сmах, AUC12ч (площадь под кривой «концентрация-время» за 12 часов после приема препарата) и Cmin (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были, соответственно, на 28%, 26% и 26% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности Сmах, AUC12ч и Cmin дарунавира были, соответственно, на 18% и 16% ниже и на 2% выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

    У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения Сmах, AUC12ч и Cmin дарунавира были соответственно на 33%, 31% и 30% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности Сmах, AUC12ч и Cmin дарунавира были, соответственно, на 29%, 32% и 50% ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

    Показания:

    Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов и детей в возрасте от 6 лет и с массой тела 20 кг и более (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

    Противопоказания:
    • Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
    • Одновременный прием дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), дапоксетин, силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), аванафил, терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, квегиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргомегрин и метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, беиридил, дронедарон, комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, тикагрелор, ломитапид (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При применении дарунавира и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.
    • Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью).
    • Детский возраст до 6 лет.
    С осторожностью:
    Беременность и лактация:

    Беременность

    Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях на крысах дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.

    Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.

    Комбинация дарунавир/ри гонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовом периоде. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.

    Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза её применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

    Период грудного вскармливания

    Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития серьезных побочных эффектов у детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

    Фертильность:

    В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность.

    Способ применения и дозы:

    Препарат предназначен для приема внутрь. Дарунавир всегда следует назначать с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме дарунавира с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения приема пищи.

    После начата терапии дарунавиром пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

    Взрослые пациенты:

    Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы

    Пациенты, ранее не по­лучавшие ингибиторы протеазы

    Не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру* (с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток ≥100х106/л)

    Имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*

    800 мг 1 раз в сутки в ком­бинации со 100 мг ритонавира, во время еды.

    800 мг 1 раз в сутки в комбина­ции со 100 мг ритонавира, во время еды.

    600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды.

    * Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V.

    Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов.

    При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.

    Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

    Пожилые пациенты

    Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

    Пациенты с нарушениями функции почек

    У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется.

    Пациенты с нарушениями функции печени

    У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пыо) коррекция дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) противопоказан.

    Беременность и послеродовый период

    Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовый период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.

    Пропуск приема комбинации дарунавир/ритонавир

    После начала терапии препаратом дарунавир пациенты не должны пропускать очередной прием препарата, а также изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

    В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в сутки и опоздание в приеме составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

    В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в сутки и опоздание в приеме составило менее 6 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

    Дети

    Пациенты от 6 до 18 лет, получавшие ранее антиретровирусную терапию.

    Рекомендуемая доза дарунавир/ритонавир для детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой тела не менее 20 кг зависит от массы тела (таблица 1) и не должна превышать 600/100 мг 2 раза в сутки. Таблетки дарунавира должны приниматься с ритонавиром 2 раза в сутки во время еды (таблица 1). Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира.

    Таблица 1. Рекомендуемая доза дарунавира и ритонавира для пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусную терапию

    Масса тела (кг)

    Доза

    ≥ 20 кг - < 30 кг

    Дарунавир 375 мг/ритонавир 50 мг 2 раза в сутки

    ≥ 30 кг - < 40 кг

    Дарунавир 450 мг/ритонавир 60 мг 2 раза в сутки

    ≥ 40 кг

    Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки

    В случае пропуска дозы дарунавира и/или ритонавира в течение 6 часов после обычного времени приема, следует принять назначенную дозу дарунавира и/или ритонавира как можно скорее.

    В случае если после обычного времени приема препарата прошло более 6 часов, рекомендуется придерживаться установленной схемы приема препарата. Данные рекомендации основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и установленном режиме приема препарата через каждые 12 часов.

    Побочные эффекты:

    Наиболее частыми побочными реакциями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота.

    Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром воспалительного восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

    Побочные реакции приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

    Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10 случаев), часто (≥ 1/100 и < 1/10 случаев), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100 случаев), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту на основании доступных данных).

    Системно-органный класс

    Категория частоты

    Побочные эффекты

    Инфекционные и паразитарные заболевания

    Нечасто

    Герпетическая инфекция.

    Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

    Нечасто

    Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения.

    Редко

    Эозинофилия.

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Нечасто

    Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность.

    Нарушения со стороны эндокринной системы

    Нечасто

    Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

    Нарушения со стороны обмена веществ и питания

    Часто

    Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия.

    Нечасто

    Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение ак­тивности лактатдегидрогеназы в крови.

    Нарушения психики

    Часто

    Бессонница.

    Нечасто

    Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, патологические сновидения, ночные кошмары, снижение либидо.

    Редко

    Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство.

    Нарушения со стороны нервной системы

    Часто

    Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение.

    Нечасто

    Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, наруше­ния внимания, нарушения памяти, сонливость.

    Редко

    Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна.

    Нарушения со стороны органа зрения

    Нечасто

    Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз.

    Редко

    Нарушение зрения.

    Нарушения со стороны органа слуха и равновесия

    Нечасто

    Вестибулярное головокружение.

    Нарушения со стороны сердца

    Нечасто

    Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия.

    Редко

    Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

    Нарушения со стороны сосудов

    Нечасто

    Повышение артериального давления, «приливы».

    Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

    Нечасто

    Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле.

    Редко

    Ринорея.

    Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

    Очень часто

    Диарея.

    Часто

    Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.

    Нечасто

    Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки поло­сти рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости.

    Редко

    Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

    Часто

    Повышение активности аланинаминотрансферазы.

    Нечасто

    Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение актив­ности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Часто

    Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулёзная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд.

    Нечасто

    Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей.

    Редко

    Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, поврежде­ния кожи, ксеродермия.

    Частота неизвестна

    Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

    Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

    Нечасто

    Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная сла­бость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови.

    Редко

    Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах.

    Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

    Нечасто

    Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креати­нина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия.

    Редко

    Снижение почечного клиренса креатинина.

    Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

    Нечасто

    Эректильная дисфункция, гинекомастия.

    Общие расстройства и нарушения в месте введения

    Часто

    Астения, усталость.

    Нечасто

    Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль.

    Редко

    Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

    Описание некоторых побочных действий

    Сыпь

    В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».

    В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

    Липодистрофия

    Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и подкожного жира в области лица, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желёз и накопления подкожного жира в дорсо-цервикальной области («бычий горб»).

    Нарушения со стороны обмена веществ

    Комбинированная антиретровирусная терапия может привести к таким нарушениям, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлактатемия.

    Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

    Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

    Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

    Синдром восстановления иммунитета

    У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

    Кровотечения у больных гемофилией

    Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

    Пациенты с коинфекциями вирусного гепатита В и (или) С

    У пациентов с данными инфекциями, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, частота возникновения побочных эффектов и нарушений биохимических параметров была не выше, чем у пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир без коинфекции вирусом гепатита В и (или) С, за исключением повышения активности печеночных трансаминаз. Концентрация в плазме у пациентов с ко-инфекцией и без нее была сравнима.

    Передозировка:

    Симптомы

    Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

    Лечение

    Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

    Взаимодействие:

    Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые преимущественно метаболизируются изоферментами CYP3A и (или) CYP2D6, или переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

    Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и (или) угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон).

    Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

    Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использования ритонавира в качестве фармакокинетического «усилителя».

    В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира.

    Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации данных препаратов в плазме, что способно вызвать увеличение или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций.

    Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и изоферментом CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

    Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

    Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).

    Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

    В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира).

    Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. Эти взаимодействия описаны ниже в таблице (например, индинавир, системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол).

    Таблица взаимодействий между препаратами

    Приведённый ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия, потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с дарунавиром.

    Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»), Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90% доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона (80-125)%.

    Ряд исследований взаимодействия (обозначенный # в таблице ниже) был проведен с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

    Лекарственный пре­парат, применяемый совместно с комбина­цией дарунавир/ ритонавир

    Взаимодействие

    Среднее геометрическое измене­ние (%)

    Рекомендации по совместному применению

    АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

    Ингибиторы интегразы

    Долутегравир

    AUC долутегравира ↓22%

    С24ч долутегравира 38%

    Сmах долутегравира ↓11%

    дарунавир ↔*

    *На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике

    Комбинацию дарунавир/ ритонавир и долуте­гравир можно применять без коррекции дозы.

    Элвитегравир

    AUC элвитегравира ↔

    Cmin элвитегравира ↔

    Сmах элвитегравира ↔

    AUC дарунавира ↔

    Cmin дарунавира ↓17%

    Сmах дарунавира ↔

    При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.

    Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбина­ции элвитегравир/кобицистат не установлены.

    Таким образом, совмест­ное применение комбина­ции дарунавир/ ритонавир в любой дозе, кроме 600/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании с элвитегравиром не рекомендуется.

    Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется.

    Ралтегравир

    В результате некоторых клиниче­ских исследований было предполо­жено, что ралтегравир может вызы­вать умеренное снижение концен­трации дарунавира в плазме.

    В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимыми. Комби­нацию дарунавир/ ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы.

    Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

    Диданозин

    400 мг 1 раз в сутки

    AUC диданозина ↓9%

    Cmin диданозина Н/О

    Сmах диданозина ↓16%

    AUC дарунавира ↔

    Cmin дарунавира ↔

    Сmах дарунавира ↔

    Комбинацию дарунавир/ ритонавир и дидано­зин можно применять без коррекции дозы.

    Диданозин необходимо принимать натощак, та­ким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации дарунавир/ ритонавир с пищей.

    Тенофовира дизопроксил

    245 мг 1 раз в сутки*

    AUC тенофовира ↑22%

    Cmin тенофовира ↑37%

    Сmах тенофовира ↑24%

    #AUC дарунавира ↑21%

    #Cmin дарунавира ↑24%

    #Сmах дарунавира ↑16%

    (↑ концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR-1 транспорт в почечных ка­нальцах)

    При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с тенофовиром может быть пока­зан мониторинг функции почек, в особенности у па­циентов с системными или почечными заболева­ниями, либо при исполь­зовании нефротоксичных препаратов.

    Эмтрицитабин/ тенофовира алафенамид

    Тенофовира алафенамид ↔

    Тенофовир ↑

    Рекомендуемая доза комбинации эмтрицитабина/тенофовира алафенамида - 200/10 мг при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир

    Абакавир

    Эмтрицитабин

    Ламивудин

    Ставудин

    Зидовудин

    Не изучалось.

    На основании путей элиминации прочих НИОТ (зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких вза­имодействий между этими лекар­ственными препаратами и комби­нацией дарунавир/ ритонавир не предполагается.

    Комбинация дарунавир/ ритонавир и может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы.

    Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

    Эфавиренз

    600 мг 1 раз в сутки

    AUC эфавиренза ↑21%

    Cmin эфавиренза ↑17%

    Сmах эфавиренза ↑15%

    #AUC дарунавира ↓13%

    #Cmin дарунавира ↓31%

    #Сmах дарунавира ↓15%

    (↑ концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP3A)

    (↓концентрации дарунавира вследствие индукции CYP3A)

    При применении комбинации дарунавир/ ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребо­ваться клинический мо­ниторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связан­ный с повышенной концентрацией эфавиренза.

    Прием эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Cmin дарунавира.

    Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании комбинацией дарунавир/ ритонавир, следует использовать режим 600/100 мг 2 раза в сутки.

    Этравирин

    100 мг 2 раза в сутки

    AUC этравирина ↓37%

    Cmin этравирина ↓49%

    Сmах этравирина ↓32%

    AUC дарунавира ↑15%

    Cmin дарунавира ↔

    Сmах дарунавира ↔

    Комбинацию дарунавир/ ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использо­вать без коррекции дозы.

    Невирапин

    200 мг 2 раза в сутки

    AUC невирапина ↑27%

    Cmin невирапина ↑47%

    Сmах невирапина ↑18%

    #дарунавира: концентрации соответствовали историческим данным

    (↑концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A)

    Комбинацию дарунавир/ ритонавир с невира­пином можно использо­вать без коррекции дозы.

    Рилпивирин

    150 мг 1 раз в сутки

    AUC рилнивирина ↑130%

    Cmin рилпивирина ↑178%

    Сmах рилпивирина ↑79%

    AUC дарунавира ↔

    Cmin дарунавира ↓11%

    Сmах дарунавира ↔

    Комбинацию дарунавир/ ритонавир с рилпивирином можно использо­вать без коррекции дозы.

    Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира **

    Атазанавир

    300 мг 1 раз в сутки

    AUC атазанавира ↔

    Cmin атазанавира ↑52%

    Сmах атазанавира ↓11%

    #AUC дарунавира ↔

    #Cmin дарунавира ↔

    #Сmах дарунавира ↔

    Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки.

    Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки в со­четании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки

    Комбинацию дарунавир/ ритонавир и атазана­вир можно использовать без коррекции дозы.

    Индинавир

    800 мг 2 раза в сутки

    AUC индинавира ↑23%

    Cmin индинавира ↑ 125%

    Сmах индинавира ↔

    #AUC дарунавира ↑ 24%

    #Cmin дарунавира ↑ 44%

    #Сmах дарунавира ↑ 11%

    Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/ дарунавиром/ ритонавиром 800/400/100 мг 2 раза в сутки.

    Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира 400/100 мг 2 в сутки с дарунавиром/ ритонавиром 400/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.

    При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раз в сутки на 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.

    Саквинавир

    1000 мг 2 раза в сутки

    #AUC дарунавира ↓26%

    #Cmin дарунавира ↓42%

    #Сmах дарунавира ↓17%

    AUC саквинавира ↓6%

    Cmin саквинавира ↓18%

    Сmах саквинавира ↓6%

    Саквинавир: сравнение саквинавира/ ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/ дарунавира/ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза в сутки.

    Дарунавир: сравнение дарунавира/ ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ ритонавира 400/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.

    Комбинацию дарунавир/ ритонавир не реко­мендуется применять с саквинавиром.

    Ингибиторы протеазы ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира**

    Лопинавир/ритонавир

    400/100 мг 2 раза в сутки

    AUC лопинавира ↑9%

    Cmin лопинавира ↑23%

    Сmах лопинавира ↓2%

    AUC дарунавира ↓38%*

    Cmin дарунавира ↓51%*

    Сmах дарунавира ↓21%*

    Вследствие снижения концентрации (AUC ) дарунавира на 40% подходящие дозы этой комбинации не установлены.

    Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с комбинированным препаратом, включаю­щим лопинавир/ритона­вир, противопоказано.

    Лопинавир/ритонавир

    533/133,3 мг 2 раза в сутки

    AUC лопинавира ↔

    Cmin лопинавира ↑13%

    Сmах лопинавира ↑11%

    AUC дарунавира ↓41%

    Cmin дарунавира ↓55%

    Сmах дарунавира ↓21%

    *на основании не нормализован­ных по дозе значений

    АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5

    Маравирок

    150 мг 2 раза в сутки

    AUC маравирока ↑305%

    Cmin маравирока Н/О

    Сmах маравирока ↑129%

    Концентрации дарунавира и ритонавира согласовывались с истори­ческими данными.

    При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир доза ма­равирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки.

    АНТАГОНИСТЫ α1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

    Алфузозин

    На основании теоретических соображений, дарунавир должен повышать концентрацию алфузозина в плазме (за счет ингибирова­ния CYP3A).

    Одновременное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и алфузозина противопоказано.

    АНЕСТЕТИКИ

    Алфентанил

    Не изучалось.

    В метаболизме алфентанила участвует изофермент CYP3A, вследствие этого он может ингибироваться комбинацией дарунавир/ ритонавир.

    При совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыха­ния.

    АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

    Дизопирамид

    Флекаинид

    Лидокаин (системно)

    Мексилетин

    Пропафенон

    Не изучалось.

    Предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A и (или) CYP2D6).

    Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекоменду­ется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой воз­можности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир.

    Амиодарон

    Бепридил

    Дронедарон

    Хинидин

    Ранолазин

    Ивабрадин

    Противопоказано применение комбинации дарунавир/ ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, хинидином или ранолазином.

    Дигоксин

    0,4 мг однократно

    AUC дигоксина ↑61%

    Cmin дигоксина Н/О

    Сmах дигоксина ↑ 29%

    (↑ концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина)

    Поскольку дигоксин характеризуется узким тера­певтическим диапазоном, в случае назначения ди­гоксина пациентам, полу­чающим комбинацию дарунавир/ ритонавир, первоначально рекомендуется использовать мини­мальную возможную дозу дигоксина.

    Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки об­щего клинического состо­яния пациента.

    АНТИБИОТИКИ

    Кларитромицин

    500 мг 2 раза в сутки

    AUC кларитромицина ↑ 57%

    Cmin кларитромицина ↑ 174%

    Сmах кларитромицина ↑ 26%

    #AUC дарунавира ↓13%

    #Cmin дарунавира ↑ 1%

    #Сmах дарунавира ↓17%

    Концентрации 14-ОН-кларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарунавир/ ритонавир.

    (↑ концентрации кларитромицина вследствие ингибирования изофермента CYP3A и возможного инги­бирования Р-гликопротеина).

    Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кла­ритромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир.

    У пациентов с нормаль­ной функцией почек комбинация дарунавир/ ритонавир в сочетании с кларитромицином может быть назначена без коррекции дозы.

    Рекомендо­ванную дозу кларитроми­цина у пациентов с нару­шением функции почек следует выбирать со­гласно Инструкции по медицинскому применению кларитромицина.

    АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИАГРЕГАНТЫ

    Апиксабан

    Эдоксабан

    Ривароксабан

    Не изучалось.

    Совместное приме­нение комбинации дарунавир/ ритонавир с антикоагулянтами может повысить их концентрацию, что может привести к увеличению риска кровотечений (ингибирова­ние изофермента CYP3A и (или) Р-гликопротеина).

    Применение комбинации дарунавир/ ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется.

    Дабигатран

    Тикагрелор

    Не изучалось.

    Совместное приме­нение с комбинацией дарунавир/ ритонавир может приводить к существенному повышению кон­центрации дабигатрана или тикагрелора.

    Применение комбинации дарунавир/ ритонавир с дабигатраном и тикагрелором противопоказано. Рекомендуется примене­ние других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет инги­бирование или индукция CYP (например, прасугрел).

    Варфарин

    Не изучалось.

    При совместном при­менении с комбинацией дарунавир/ ритонавир возможно измене­ние концентрации варфарина.

    При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуется мони­торинг международного нормализованного отно­шения (МНО).

    ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Фенобарбитал

    Фенитоин

    Не изучалось. Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (индук­ция ферментов CYP450).

    Комбинацию дарунавир/ ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами.

    Карбамазепин

    200 мг 2 раза в сутки

    AUC карбамазеиина ↑ 45%

    Cmin карбамазепина ↑ 54%

    Сmах карбамазепина ↑ 43%

    AUC дарунавира ↔

    Cmin дарунавира ↓15%

    Сmах дарунавира ↔

    Коррекция дозы комбинации дарунавир/ ритонавир не рекомендуется.

    Если потребуется применение комбинации дарунавир/ ритонавир с карбамазепином, необходим мо­ниторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений.

    Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требу­ется тиграция его дозы с целью обеспечения адек­ватного ответа.

    На осно­вании полученных результатов дозу карбамазе­пина в присутствии ком­бинации дарунавир/ ритонавир может потребо­ваться снизить на 25%-50%.

    Клоназепам

    Совместное применение комбина­ции дарунавир/ ритонавир и клоназепама может привести к повы­шению концентрации клоназепама в плазме (ингибирование CYP3A).

    При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир и клоназепама рекомендуется клинический мониторинг.

    АНТИДЕПРЕССАНТЫ

    Пароксетин

    20 мг 1 раз в сутки

    AUC пароксетина ↓39%

    Cmin пароксетина ↓37%

    Сmах пароксетина ↓36%

    #AUC дарунавира ↔

    #Cmin дарунавира ↔

    #Сmах дарунавира ↔

    В случае совместного применения антидепрессантов с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуемым подхо­дом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат.

    Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией

    дарунавир/ ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты.

    Сертралин

    50 мг 1 раз в сутки

    AUC сертралина ↓49%

    Cmin сертралина ↓49%

    Сmах сертралина ↓44%

    #AUC дарунавира ↔

    #Cmin дарунавира ↓6%

    #Сmах дарунавира ↔

    Амитриптилин

    Дезипрамин

    Имипрамин

    Нортриптилин

    Тразодон

    Совместное применение комбина­ции дарунавир/ ритонавир с этими антидепрессантами может повысить концентрацию антиде­прессантов (ингибирование CYP2D6 и (или) CYP3A).

    При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с этими антидепрессантами реко­мендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться кор­рекция дозы этих антидепрессантов.

    ПРОТИВОРВОТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Домперидон

    Не изучалось.

    При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с домперидоном следует соблюдать осторожность и наблю­дать за побочными реак­циями, связанными с домперидоном.

    ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Вориконазол

    Не изучалось.

    Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450).

    Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир за исклю­чением случаев, когда на основании оценки соот­ношения риска и пользы необходимо применение вориконазола.

    Флуконазол

    Изавуконазол

    Итраконазол

    Позаконазол

    Не изучалось.

    Комбинация дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме, позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать кон­центрацию дарунавира (ингибиро­вание изофермента CYP3A и Р-гликопротеина).

    Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мо­ниторинг. При совмест­ном применении суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.

    Клотримазол

    Не изучалось.

    Совместное систем­ное применение клотримазола и комбинации дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию да­рунавира и (или) клотримазола в плазме. AUC 24ч дарунавира ↑33% (на основании популяционной мо­дели фармакокинетики).

    Если требуется совмест­ное применение с клотримазолом, необходимо со­блюдать осторожность, рекомендуется клиниче­ский мониторинг.

    ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

    Колхицин

    Не изучалось.

    Совместное приме­нение колхицина и комбинации дарунавир/ ритонавир может повы­шать концентрацию колхицина (ингибирование изофермента CYP3A и Р-гликопротеина).

    Если требуется терапия комбинацией дарунавир/ ритонавир, пациен­там с нормальной функ­цией печени или почек, рекомендуется снижение дозы колхицина или при­остановка приема этого препарата.

    Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять кол­хицин в сочетании с ком­бинацией дарунавир/ ритонавир.

    ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

    Артеметер/лумефантрин

    80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов

    AUC артеметера ↓16%

    Cmin артеметера ↔

    Сmах артеметера ↓18%

    AUC дигидроартемизинина ↓18%

    Cmin дигидроартемизинина ↔

    Сmах дигидроартемизинина ↓18%

    AUC лумефантрина ↑ 175%

    Cmin лумефантрина ↑ 126%

    Сmах лумефантрина ↑ 65%

    AUC дарунавира ↔

    Cmin дарунавира ↓13%

    Сmах дарунавира ↔

    Комбинация дарунавир/ ритонавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вслед­ствие повышения концен­трации лумефантрина, данную комбинацию сле­дует применять с осторожностью.

    ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Рифампицин

    Рифапентин

    Не изучалось.

    Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изофермента CYP3A, они вызывали выраженное сниже­ние концентраций других ингиби­торов протеаз, что может приво­дить к вирусологической неэффек­тивности и развитию резистентно­сти (индукция ферментов CYP450).

    В ходе попыток преодолеть сниже­ние концентрации посредством по­вышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими до­зами ритонавира наблюдалась вы­сокая частота реакций со стороны печени, связанных с рифампицином.

    Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ ритонавир не реко­мендуется.

    Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ ритонавир.

    Рифабутин

    150 мг 1 раз в 2 дня

    AUC *** рифабутина ↑ 55%

    Cmin *** рифабутина Н/О

    Сmах *** рифабутина ↔

    AUC дарунавира ↑ 53%

    Cmin дарунавира ↑ 68%

    Сmах дарунавира ↑ 39%

    ***сумма активных производных рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетильный метаболит)

    В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (25-О-дезацетил рифабу­тина).

    Кроме того, AUC суммы ак­тивных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О-дезацетильного метаболита) повыси­лось в 1,6 раза, в то время как зна­чение Сmах оставалось сопостави­мым.

    В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандарт­ной дозой 150 мг раз в сутки.

    (Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A).

    При совместном применении ком­бинации дарунавир/ ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение систем­ной концентрации дарунавира.

    Пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ ритонавир, рекомен­дуется снижение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг/сут. (например, 150 мг через день), а также более ча­стый мониторинг по по­воду связанных с рифабу­тином нежелательных яв­лений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между прие­мами рифабутина и (или) мониторинг концентра­ции рифабутина.

    Необходимо изучить офи­циальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов.

    На основании профиля безопасности комбина­ции дарунавир/ ритонавир увеличение концентрации дарунавира на фоне тера­пии рифабутином не тре­бует коррекции дозы комбинации

    дарунавир/ ритонавир. на основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75% также касается паци­ентов, получающих рифа­бутин в дозе, отличаю­щейся от 300 мг/сут.

    противоопухолевыe препараты

    дазатиниб

    нилотиниб

    винбластин

    винкристин

    не изучалось.

    предполагается, что и комбинация дарунавир/ ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препара­тов в плазме (ингибирование изофермента cyp3a).

    при совместном применении этих лекарственных препаратов с комбина­цией дарунавир/ ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных яв­лений, обычно наблюдаемых при применении дан­ных лекарственных средств.

    необходимо соблюдать осторожность при назна­чении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир.

    эверолимус

    иринотекан

    совместное применение эверолимуса или иринотекана с комбинацией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется.

    антипсихотические препараты / нейролептики

    кветиапин

    не изучалось.

    предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этого антипсихотического препарата в плазме (ингибирование изофермента cyp3a).

    совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсично­сти. повышение концен­траций кветиапина может приводить к коме.

    перфеназин

    рисперидон

    тиоридазин

    не изучалось. предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов cyp3a, cyp2d6 и (или) р-гликопротеина).

    в случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ ритонавир может потребоваться снижение их дозы.

    пимозид

    сергиндол

    луразидон

    совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопо­казано.

    бета-адреноблокаторы

    карведилол

    метопролол

    тимолол

    не изучалось.

    предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этих бета-адреноблокаторов в плазме, (ингибирование изофермента cyp2d6)

    при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с бета-адреноблокаторами реко­мендуется клинический мониторинг. следует ре­шить вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора.

    блокаторы «медленных» кальциевых каналов

    амлодипин

    дилтиазем

    фелодипин

    никардипин

    нифедипин

    верапамил

    не изучалось.

    можно предполо­жить, что комбинация дарунавир/ ритонавир может повысить концентрацию блокаторов «медленных» кальциевых каналов в плазме (ингибирование изофер­ментов cyp3a и (или) cyp2d6).

    при совместном применении этих препаратов с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомен­дуется клинический мо­ниторинг терапевтиче­ских и побочных эффек­тов.

    глюкокортикостероиды

    глюкокортикостероиды, метаболизируемые в первую очередь cyp3a (в том числе бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон)

    флутиказон: в клиническом исследовании, в котором ритонавир в дозе 100 мг в капсулах 2 раза в сутки применяли в сочетании с 50 мкг флутиказона пропионата интраназально (4 раза в сутки) в тече­ние 7 дней у здоровых доброволь­цев наблюдалось существенное по­вышение концентраций флутика­зона пропионата в плазме, в то время как концентрации эндоген­ного кортизола снижались при­мерно на 86% (90% доверитель­ный интервал 82-89%).

    при ингаляционном применении флутиказона могут наблюдаться более вы­раженные эффекты.

    у пациентов, получающих ритонавир и флутиказон ингаляционно или интраназально отмечались системные глюкокортикостероидные эф­фекты, включая синдром кушинга и супрессию надпочечников. эффекты высокой концентрации флутиказона на концентрацию ритонавира в плазме неизвестны.

    другие глюкокортикостероиды: лекарственные взаимодействия не изучались. концентрации этих препаратов в плазме могут возрастать при одновременном применении комбинации дарунавир/ ритонавир, приводя к снижению концентрации кортизола в сыворотке.

    совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с глюко­кортикостероидами, метаболизируемыми cyp3a (например, флутиказона пропионата или других ингаляционных или назальных пиококртикостероидов), может возрас­тать риск развития си­стемных эффектов глюкокортикостероидов, вклю­чая синдром кушинга и супрессию надпочечников.

    применение одно­временно с метаболизируемым cyp3a глюкокортикостероидами не реко­мендуется, за исключе­нием случаев, когда по­тенциальная польза для пациентов превышает риск. в таких случаях следует наблюдать за пациентами на предмет системных эффектов глюко­кортикостероидов.

    следует рассмотреть, особенно в случае необходи­мости длительного при­менения, альтернативные глюкокортикостероиды, менее зависимые от метаболизма cyp3a, напри­мер, беклометазон для интраназального или инга­ляционного применения.

    дексаметазон (системно)

    не изучалось.

    дексаметазон может снижать концентрацию дарунавира в плазме (индукция изофермента cyp3a).

    дексаметазон в качестве системного препарата следует применять с осторожностью в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир.

    антагонисты эндотелиновых рецепторов

    бозентан

    не изучалось.

    совместное приме­нение бозентана с комбинацией дарунавир/ ритонавир может повы­шать концентрацию бозентана в плазме.

    бозентан может снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция cyp3a).

    при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир рекомен­дуется мониторинг пере­носимости бозентана.

    антивирусные препараты прямого действия для терапии гепатита с

    ингибиторы протеазы ns3-4a

    боцепревир

    800 мг 3 раза в сутки

    auc боцепревира ↓32%

    cmin боцепревира ↓35%

    сmах боцепревира ↓25%

    auc дарунавира ↓44%

    cmin дарунавира ↓59%

    сmах дарунавира ↓36%

    комбинацию дарунавир/ ритонавир не реко­мендуется применять в сочетании с боцепревиром.

    глекапревир/пибрентасвир

    совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир в сочета­нии с комбинацией глекапревир/ пибрентасвир может повысить концентрацию глекапревира и пибрентасвира в плазме (ингибирование р-гликопротеина, белка резистент­ности рака молочной железы и (или) оатр1в1/3)

    совместное применение комбинации дарунавира/ритонавир с комби­нацией глекапревир/пибрентасвир не рекоменду­ется.

    симепревир

    auc симепревира ↑159%

    cmin симепревира ↑358%

    сmах симепревира ↑79%

    auc дарунавира ↑18%

    cmin дарунавира ↑31%

    сmах дарунавир а↔

    доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ ритонавиром и 150 мг в группе монотерапии симепревиром.

    комбинацию дарунавир/ ритонавир не реко­мендуется применять в сочетании с симепревиром.

    элбасвир/гразопревир

    предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию гразопревира в плазме (ингибирование изоферментов cyp3a и оатр1в).

    комбинацию дарунавир/ ритонавир противо­показано применять в со­четании с комбинацией гразопревир/элбасвир.

    растительные препараты

    зверобой продыряв­ленный (hypericum perforatum)

    не изучалось. предполагается, что зверобой продырявленный будет снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция cyp450).

    комбинацию дарунавир/ ритонавир противо­показано применять в со­четании с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявлен­ного (hypericum perforatum). если пациент уже получает зверобой продырявленный, необхо­димо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов.

    концентрация даруна­вира (а также ритонавира) может повыситься при от­мене зверобоя продыряв­ленного. данный индуци­рующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель по­сле отмены зверобоя про­дырявленного.

    ингибиторы гмг-ко-а-редуктазы (статины)

    ловастатин

    симвастатин

    не изучалось.

    предполагается значительное повышение концентра­ций ловастатина и симвастатина в плазме при совместном примене­нии с дарунавиром и низкими до­зами ритонавира (ингибирование изофермента cyp3a).

    повышение концентра­ции ловастатина или симвастатина в плазме может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз. таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с ловастатином или симвастатином противопока­зано.

    аторвастатин

    10 мг 1 раз в сутки

    auc аторвастатина ↑ в 3-4 раза

    cmin аторвастатина ↑ в ≈ 5,5-10 раз

    сmах аторвастатина ↑ в ≈ 2 раза

    в случае применения аторвастатина с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуемая начальная доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки.

    возможно постепенное повышение дозы аторвастатина в соответствии с клиническим ответом.

    правастатин

    40 мг однократно

    auc правастатина ↑81%*

    cmin правастатина н/о

    сmах правастатина ↑63%

    * в ограниченной субпопуляции пациентов наблюдалось увеличе­ние до 5 раз

    если требуется совмест­ное применение праваста­тина с комбинацией дарунавир/ ритонавир, рекомендуется начинать с ми­нимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого кли­нического эффекта с мо­ниторингом безопасности.

    розувастатин

    10 мг 1 раз в сутки

    auc розувастатина ↑48%*

    сmах розувастатина ↑144%*

    * на основании опубликованных данных

    если требуется совмест­ное применение розува­статина с комбинацией дарунавир/ ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого кли­нического эффекта с мо­ниторингом безопасности.

    другие гиполипидемические препараты

    ломитапид

    комбинация дарунавир/ ритонавир может повышать концентрацию ломитапида при совместном использовании (ингибирование изофер­мента cyp3a).

    совместное использова­ние комбинации дарунавир/ ритонавир и ломитапида противопоказано

    блокаторы н2-гистаминовых рецепторов

    ранитидин

    150 мг 2 раза в сутки

    #auc дарунавира ↔

    #cmin дарунавира ↔

    #сmах дарунавира ↔

    комбинацию дарунавир/ ритонавир можно применять в сочетании с н2-гистаминовых рецепторов блокаторами без коррекции дозы.

    иммуносупрессанты

    циклоспорин

    сиролимус

    такролимус

    не изучалось. концентрация этих иммунодепрессантов может повыситься при совместном примене­нии с комбинацией дарунавир/ ритонавир (ингибирование изофер­мента cyp3a).

    в случае совместного применения рекоменду­ется терапевтический мониторинг концентрации иммуносупрессантов.

    эверолимус

    совместное применение эверолимуса с комбина­цией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется.

    ингаляционные бета-адреномиметики

    салметерол

    не изучалось.

    совместное приме­нение салметерола и дарунавира с низкими дозами ритонавира может привести к повышению концентраций салметерола в плазме.

    совместное применение салметерола с комбина­цией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется. в результате использования этой комбинации воз­можно повышение риска сердечно-сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала qt, сильное сердцебиение и синусо­вую тахикардию.

    наркотические аналгетики / терапия опиоидной зависимости

    метадон

    индивидуальные дозы в диапазоне от 55 до 150 мг 1 раз в сутки

    auc r(-) метадона ↓16%

    cmin r(-) метадона ↓15%

    сmах r(-) метадона ↓24%

    в начале совместного применения с комбина­цией дарунавир/ ритонавир коррекция дозы мета­дона не требуется. тем не менее, в случае совмест­ного применения на про­тяжении более длитель­ного периода времени мо­жет потребоваться изме­нение дозы метадона.

    та­ким образом, рекоменду­ется клинический мониторинг, поскольку у неко­торых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей тера­пии.

    бупренорфин/налоксон

    8/2 мг-16/4 мг 1 раз в сутки

    auc бупренорфина ↓11%

    cmin бупренорфина ↔

    сmах бупренорфина ↓8%

    auc норбупренорфина ↑46%

    cmin норбупренорфина ↑71%

    сmах норбупренорфина ↑36%

    auc налоксона ↔

    cmin налоксона н/о

    сmах налоксона ↔

    клиническая значимость увеличения параметров фармакокинетики норбупренорфина не установлена. при совместном применении с комбина­цией дарунавир/ ритонавир коррекция дозы бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мо­ниторинг на предмет симптомов опиатной токсичности.

    фентанил, оксикодон, трамадол

    совместное применение комбина­ции дарунавир/ ритонавир с фента­нилом, оксикодоном или трамадолом может повысить концентра­цию этих аналгетиков (ингибирова­ние изоферментов cyp2d6 и (или) cyp3a).

    при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с фентани­лом, оксикодоном и трамадолом рекомендуется клинический мониторинг.

    эстроген-содержащие пероральные контрцептивные препараты

    дроспиренон/ этинилэстрадиол

    (3 мг/0,02 мг 1 раз в сутки)

    влияние комбинации дарунавир/ ритонавир на концентрацию дросперенона не изучено.

    если эстрогенсодержа­щие контрацептивы применяются в сочетании с комбинацией

    этинилэстрадиол/ норэтиндрон

    35 мкг/1 мг 1 раз в сутки

    auc этинилэстрадиола ↓44%

    cmin этинилэстрадиола ↓62%

    сmах этинилэстрадиола ↓32%

    auc норэтиндрона ↓14%

    cmin норэтиндрона ↓30%

    сmах норэтиндрона ↔

    дарунавир/ ритонавир рекомендуется использование альтернативных или дополнительных средств контрацепции. за пациентками, получающими эстрогены в качестве заместительной гормональ­ной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности.

    при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с дросперинон-содержащими пре­паратами рекомендуется клинический мониторинг в связи с риском развития гиперкалиемии.

    антагонисты опиоидных рецепторов

    налоксегол

    не изучалось.

    совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и налоксегола противопоказано.

    ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (фдэ-5)

    для лечения эректиль­ной дисфункции

    аванафил

    силденафил

    тадалафил

    варденафил

    в исследовании взаимодействия# сопоставимые системные концен­трации силденафила наблюдались после однократного приема силденафила в дозе 100 мг в виде моно­терапии и в дозе 25 мг в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир.

    применение аванафила в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир противопоказано. другие ингибиторы фдэ-5 для лечения эректильной дисфункции в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир следует применять с осторожно­стью.

    если показано со­путствующее применение комбинации дарунавир/ ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется прием силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа.

    для лечения легочной артериальной гипертензии

    силденафил

    тадалафил

    не изучалось.

    совместное приме­нение силденафила или тадалафила в качестве препаратов для лечения легочной артериальной гипертен­зии и комбинации дарунавир/ ритонавир может приводить к повыше­нию концентрации силденафила или тадалафила в плазме (ингиби­рование фермента cyp3a).

    безопасная и эффектив­ная доза силденафила для лечения легочной артери­альной гипертензии при применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ ритонавир не уста­новлена.

    потенциально возможно увеличение связанных с силденафи­лом нежелательных явле­ний (включая зрительные расстройства, гипотен­зию, длительную эрекцию и синкопальное состоя­ние).

    таким образом, сопутствующее применение комбинации дарунавир/ ритонавир с силдена­филом для лечения легоч­ной артериальной гипер­тензии противопоказано.

    совместное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбина­цией дарунавир/ ритонавир не рекомендуется.

    ингибиторы протонной помпы

    омепразол

    20 мг 1 раз в сутки

    #auc дарунавира ↔

    #cmin дарунавира ↔

    #сmах дарунавира↔

    комбинацию дарунавир/ ритонавир можно применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы.

    седативные/снотворные препараты

    буспирон

    клоразепат

    диазепам

    эстазолам

    флуразепам

    мидазолам (парентерально)

    золпидем

    не изучалось.

    седативные/снотворные препараты в значительном объеме метаболизируются изоферментом cyp3a.

    совместное применение с комбинацией дарунавир/ ритонавир может вызвать зна­чительное повышение концентрации этих препаратов.

    при совместном применении мидазолама парентерально с комбина­цией дарунавир/ ритонавир воз­можно значительное повышение концентрации этого бензодиазепина.

    данные по совместному при­менению мидазолама паренте­рально с другими ингибиторами протеазы указывают на возмож­ность повышения концентрации мидазолама в плазме в 3-4 раза.

    при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с этими седативными/снотворными средствами рекоменду­ется клинический мони­торинг, кроме того, сле­дует решить вопрос о сни­жении дозы этих препаратов.

    если мидазолам парентерально будет применяться в сочетании с комбина­цией дарунавир/ ритонавир, лечение необходимо начинать в условиях отделения интенсивной тера­пии (оит) или в анало­гичных условиях, в кото­рых может быть обеспе­чен тщательный клиниче­ский мониторинг и надле­жащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и / или длительной седации.

    следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенно­сти в случае применения этого препарата более чем однократно.

    мидазолам (перо­рально)

    триазолам

    применение комбинации дарунавир/ ритонавир с триазоламом или мидазоламом перорально противопоказано.

    препараты для лечения преждевременной эякуляции

    дапоксетин

    нет данных.

    совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и дапоксетина противопоказано.

    препараты для лечения учащенного мочеиспускания и недержения мочи

    фезотеродин

    солифенацин

    нет данных.

    следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир с указанными препаратами. необходимо наблюдение за побочными реакциями, связанными с фезотеродином и солифенацином, возможно потребуется снижение дозы указанных препаратов.

    # исследования проводились с дозами дарунавира ниже рекомендованных или с другим режимом дозирования.

    ** эффективность и безопасность использования дарунавира с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами вич (например, (фос)ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у вич-инфицированных пациентов не установлена. согласно текущим рекомендациям по лечению вич-инфицированных пациентов, режимы терапии, включающие 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуются.

    † исследование проводилось с использованием тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

    Особые указания:

    Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

    Па фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности.

    Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира.

    Пациенты, ранее получавшие лечение - прием препарата 1 раз в сутки

    Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере, одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥ 100 000 копий/мл и количеством CD4+ ≥ 100 клеток х 106/л.

    Применение комбинации дарунавир/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей 2 и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы В, ограничены.

    Пожилые пациенты

    Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после однократного приема этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

    Беременность

    Препарат дарунавир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. Следует с осторожностью применять препараты, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных.

    Кожные реакции тяжелой степени

    У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и (или) увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (< 0,1%).

    В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и (или) эозинофи- лией и др.) прием дарунавира необходимо немедленно прекратить.

    Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир, по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир.

    Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Назначение дарунавира пациентам с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью.

    Пациенты с сопутствующими заболеваниями

    Пациенты с заболеваниями печени

    Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Приём комбинации дарунавир/ритонавир противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью).

    Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) не требуется. Необходимо применение с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести.

    Гепатотоксичностъ

    При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

    Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии дарунавиром/ритонавиром.

    В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и (или) таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир.

    Пациенты с заболеваниями почек

    Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

    Пациенты с гемофилией

    Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

    Сахарный диабет/ гипергликемия

    У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

    Масса тела и метаболические параметры

    У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

    Остеонекроз

    Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с ВИЧ-инфекцией в продвинутой стадии и (или) у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

    Синдром восстановления иммунитета

    У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и (или) местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

    Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также отмечались при возникновении синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

    Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

    Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

    Дарунавир и ритонавир метаболизируются ферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме.

    Одновременный прием препаратов, ингибирующих CYP3A, может уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира и ритонавира в плазме.

    Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) противопоказано.

    Использование эфавиренза совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточного значения Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки.

    У пациентов, получающих терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A и Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия.

    Таблетки препарата Дарунавир в дозировках 300, 400 и 600 мг содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызвать аллергические реакции.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

    Форма выпуска/дозировка:

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг и 600 мг.

    Упаковка:

    По 10 таблеток (для дозировок 75 мг, 150 мг, 300 мг, 400 мг и 600 мг) или по 15 таблеток (для дозировок 400 мг и 600 мг) в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ или композитной ПВХ/ПВДХ.

    По 48 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 75 мг), по 24 контурные ячейковые упаковки (для дозировки 150 мг), по 12 контурных ячейковых упаковок (для дозировки 300 мг), по 6 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) или по 4 контурные ячейковые упаковки (по 15 таблеток) (для дозировки 400 мг), по 6 контурных ячейковых упаковок (по 10 таблеток) или по 4 контурные ячейковые упаковки (по 15 таблеток) (для дозировки 600 мг) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

    Условия хранения:

    Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:

    2 года.

    Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:ЛП-№(000189)-(РГ-RU)
    Дата регистрации:2021-04-05
    Дата окончания действия:2026-04-05
    Дата аннулирования:2023-08-16
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2023-08-16
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх
      ЛСГЭОТАР

      info@lsgeotar.ru

      Справочник лекарств Издательской группы «ГЭОТАР-Медиа» - лидера в области профессиональной медицинской и фармацевтической литературы.

      Информация о препаратах, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Описания лекарственных средств не могут быть использованы пациентами для принятия самостоятельного решения об их применении.

      Запрещено копирование любых инструкций лекарственных средств, биологически-активных добавок или иной информации с сайта www.lsgeotar.ru без письменного разрешения Издательства «ГЭОТАР».

      Все права защищены. © Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».