Лечение препаратом Доцетера® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем пациентам, получающим препарат Доцетера® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации для премедикации которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний до его введения проводится премедикация глюкокортикостероидом, например, дексаметазоном, внутрь в дозе 16 мг/сутки (по 8 мг два раза в сутки) в течение 3-х дней, начиная за 1 день до введения препарата Доцетера®.
У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения препарата Доцетера®.
Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Препарат Доцетера® вводится внутривенно капельно в течение 1 часа 1 раз в 3 недели.
Рак молочной железы (РМЖ)
Адъювантная терапия
При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных узлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Доцетера составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые три недели (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее «Коррекция доз при химиотерапии»).
При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Доцетера®.
- Химиотерапия по схеме АС ТН
- АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.
- ТН (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:
- цикл 5 (начинается через 3 недели после последнего цикла АС):
день 1: трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза),
день 2: доцетаксел 100 мг/м2,
день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг;
- циклы 6-8:
день 1: доцетаксел 100 мг/м2 и трастузумаб 2 мг/кг,
день 8 и 15: трастузумаб 2 мг/кг.
- Через три недели после дня 1 цикла 8: трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 недели. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.
Неоадъювантная терапия
Для проведения неоадъювантной терапии пациентов с операбельным и местно-распространенным раком молочной железы рекомендуются указанные ниже дозы препарата Доцетера®:
- АС (циклы 1-4): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующим введением циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 недели, 4 цикла.
- Т (циклы 5-8): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 недели, 4 цикла.
Местно-распространенный или метастатический РМЖ
При местно-распространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии первой линии доцетаксел 75 мг/м2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м2; в качестве терапии 2 линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м2.
Для комбинации препарат Доцетера® плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Доцетера® составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная внутривенная инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания внутривенной инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.
При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 недели, а капецитабина - 1250 мг/м2 внутрь два раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2-х недель с последующим однонедельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.
Немелкоклеточный рак легкого
У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м2, сразу после него введение цисплатина 75 мг/м2 в течение 30-60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30-60 мин.
Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.
Метастатический рак яичников
Для терапии 2-ой линии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 недели в монотерапии.
Рак предстательной железы
Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Доцетера® составляет 75 мг/м2 раз в три недели. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.
Рак желудка
Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарата Доцетера® составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей внутривенной инфузией цисплатина 75 мг/м2 в течение 1-3 ч (оба препарата только в первый день каждого цикла химиотерапии). По завершении введения цисплатина проводят 24-часовую внутривенную инфузию фторурацила 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Лечение повторяется каждые 3 недели. Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами и соответствующее дополнительное введение жидкости (гидратацию) при введении цисплатина. Для уменьшения риска гематологической токсичности (см. далее «Коррекция доз при химиотерапии») с профилактической целью показано введение Г-КСФ.
Рак головы и шеи
Пациенты должны получать премедикацию противорвотными препаратами, им должна проводиться соответствующая гидратация (до и после введения цисплатина). Следует проводить профилактику развития нейтропенических инфекций. Все пациенты, у которых применялись схемы лечения, содержащие препарат Доцетера®, получали антибиотики с профилактической целью.
Индукционная химиотерапия с последующей лучевой терапией Для индукционной терапии при местно-распространенном неоперабельном плоскоклеточном раке головы и шеи рекомендованная доза препарата Доцетера® составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующим введением цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии). После этого проводится непрерывная внутривенная инфузия фторурацила в дозе 750 мг/м2/сутки в течение 5 суток. Эта схема повторяется каждые 3 недели в течение 4-х циклов. После химиотерапии пациентам должна быть проведена лучевая терапия.
Индукционная химиотерапия с последующей химиолучевой терапией
Для индукционной терапии местно-распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи (технически нерезектабельного, с низкой вероятностью хирургического излечения или при решении сохранения органа) рекомендованная доза препарата Доцетера® составляет 75 мг/м2 в виде одночасовой внутривенной инфузии с последующей 0,5-3-часовой внутривенной инфузией цисплатина 100 мг/м2 (оба препарата вводятся только в первый день каждого цикла химиотерапии) и с последующей непрерывной инфузией фторурацила в дозе 1000 мг/м2/сутки с 1 по 4 день. Эта схема лечения повторяется каждые 3 недели, всего 3 цикла. После химиотерапии пациентам должна быть проведена химиолучевая терапия. Для получения сведений о коррекции доз цисплатина и фторурацила, см. инструкции по применению этих препаратов.
Коррекция доз химиотерапии
Общие рекомендации
Препарат Доцетера® должен вводиться при количестве нейтрофилов в периферической крови ≥1500/мкл. В случае развития фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов <500/мкл длительностью более одной недели, выраженных или кумулятивных (усиливающихся при повторных введениях) кожных реакций, или выраженной периферической нейропатии на фоне терапии доцетакселом, его доза при следующих введениях должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если подобные реакции сохраняются и при дозе доцетаксела 60 мг/м2, лечение им следует прекратить.
Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетера® для лечения РМЖ
Адъювантная терапия рака молочной железы
Пациенткам с раком молочной железы, получающим адъювантную терапию препаратом Доцетера® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС), с целью первичной профилактики рекомендуется введение Г-КСФ. Пациенткам, которые перенесли фебрильную нейтропению или нейтропеническую инфекцию, в всех последующих циклах необходимо уменьшить дозу препарата Доцетера® до 60 мг/м2. У пациенток, у которых развился стоматит 3 или 4 степени тяжести, необходимо снижение дозы доцетаксела до 60 мг/м2.
Препарат Доцетера® в химиотерапевтической схеме АС Т
При операбельном и местно-распространенном раке молочной железы после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне неоадъювантной терапии по схеме АС Т необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Доцетера® в схеме АС Т должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.
Препарат Доцетера® в химиотерапевтической схеме АС ТН
При операбельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 после эпизода фебрильной нейтропении или инфекции на фоне адъювантной терапии по схеме АС ТН необходимо с профилактической целью применять Г-КСФ на всех последующих циклах, а доза препарата Доцетера® в схеме АС ТН должна быть снижена со 100 мг/м2 до 75 мг/м2.
Так как в клинической практике наблюдалось развитие нейтропении на первом же цикле химиотерапии, следует учитывать нейтропенический риск и общепринятые в настоящее время рекомендации и при необходимости применять Г-КСФ.
В случае развития стоматита 3 или 4 степени тяжести дозу препарата Доцетера® в схеме АС ТН следует снизить со 100 мг/м2 до 75 мг/м2. Для коррекции дозы трастузумаба см. информацию в инструкции по применению трастузумаба.
Препарат Доцетера® в комбинации с капецитабином
Для коррекции дозы капецитабина при его комбинации с препаратом Доцетера® см. инструкцию по медицинскому применению капецитабина.
При применении препарата Доцетера® в комбинации с капецитабином при первом появлении токсичности 2 степени тяжести, которая сохраняется к началу следующего цикла, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до до 0-1 степени тяжести, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы.
У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени тяжести или первым развитием токсичности 3 степени тяжести в любое время цикла, лечение откладывается до снижения токсичности до 0-1 степени тяжести, затем лечение препаратом Доцетера® возобновляется в дозе 55 мг/м2.
При любом последующем появлении токсичности или появлении любой токсичности 4 степени тяжести введение препарата Доцетера® должно быть прекращено.
Комбинированная терапия, включающая препарат Доцетера®, при немелкоклеточном раке легкого
Препарат Доцетера® в комбинации с цисплатином или карбоплатином
У пациентов, которые первоначально получали доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином и у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле снижалось до 25000/мкл, или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с тяжелой негематологической токсичностью, доза доцетаксела в последующих циклах должна быть снижена до 65 мг/м2.
Для коррекции дозы цисплатина см. инструкцию по применению цисплатина.
Препарат Доцетера® в комбинации с цисплатином и фторурацилом при раке желудка или раке головы и шеи
Пациенты, получающие препарат Доцетера® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, в соответствии с существующими общепринятыми рекомендациями должны получать противорвотные препараты и достаточное дополнительное введение жидкости (гидратацию). Для уменьшения риска осложнений нейтропении следует применять Г-КСФ.
Если, несмотря на применение Г-КСФ, возникают эпизоды фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенической инфекции, дозу препарата Доцетера® следует уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2.
При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу препарата Доцетера® с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При развитии тромбоцитопении 4 степени тяжести дозу препарата Доцетера® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы с применением доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100000/мкл. При упорном сохранении данных токсических проявлений лечение следует прекратить.
Рекомендованная коррекция доз при развитии токсичности у пациентов, получающих препарат Доцетера® в комбинации с цисплатином и фторурацилом (ФУ)
| Токсичность | Коррекция режима дозирования |
| Диарея 3 степени тяжести | Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Доцетера® на 20%. |
| Диарея 4 степени тяжести | Первый эпизод: уменьшить дозы препарата Доцетера® и ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить лечение. |
| Стоматит 3 степени тяжести | Первый эпизод: уменьшить дозу ФУ на 20% Повторный эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах. Третий эпизод: уменьшить дозу препарата Доцетера® на 20% |
| Стоматит 4 степени тяжести | Первый эпизод: прекратить только прием ФУ во всех последующих циклах Повторный эпизод: уменьшить дозу препарата Доцетера® на 20%. |
Для получения рекомендаций по коррекции доз цисплатина и фторурацила см. инструкции по их применению.
У пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых развилась осложненная нейтропения (включая пролонгированную нейтропению, фебрильную нейтропению или инфекцию), во всех последующих циклах с профилактической целью рекомендуется применение Г-КСФ (например, с 1 по 15 день цикла).
Особые группы пациентов
Дети
Безопасность и эффективность препарата Доцетера® у детей не изучена. Имеется ограниченный опыт применения препарата Доцетера® у детей. Пока не установлена эффективность и безопасность применения препарата Доцетера® при раке носоглотки у детей и подростков от 1 мес. до 18 лет. Препарат Доцетера® не применялся у детей по показаниям: рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак предстательной железы, рак желудка и рак головы и шеи, за исключением малодифференцированного рака носоглотки (тип I и II).
Пациенты пожилого возраста
Исходя из данных популяционного фармакокинетического анализа, отсутствуют специальные указания по применению препарата Доцетера® у лиц пожилого возраста. У пациентов 60 лет и старше при комбинации препарата Доцетера® с капецитабином рекомендуется снижение дозы капецитабина на 25 % (см. инструкцию по применению капецитабина).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Исходя из фармакокинетических данных, полученных для препарата Доцетера® в монотерапии в дозе 100 мг/м2, у пациентов с активностью АЛТ и/или ACT > 1,5 ВГН или активностью щелочной фосфатазы > 2,5 ВГН, рекомендованная доза препарата Доцетера® составляет 75 мг/м2. У пациентов с повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН) и/или с повышением активности АЛТ и ACT (> 3,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 6 ВГН), не может быть рекомендовано снижение дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.
Комбинация препарата Доцетера® с цисплатином и фторурацилом при лечении пациентов с раком желудка не применялась у пациентов с повышением активности АЛТ и/или ACT (> 1,5 ВГН) в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы (> 2,5 ВГН) и повышением концентрации билирубина в крови (> 1 ВГН).
У таких пациентов не может быть рекомендовано снижением дозы и не следует без строгих показаний применять доцетаксел.
В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения препарата Доцетера® в комбинации с другими препаратами у пациентов с нарушениями функции печени.
Пациенты с нарушениями функции почек
Отсутствуют данные по применению доцетаксела у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.
Приготовление инфузионного раствора
а) Приготовление предварительно смешанного раствора препарата Доцетера® (с концентрацией доцетаксела 10 мг/мл)
Концентрат для приготовления раствора для инфузий препарата Доцетера® необходимо предварительно развести в прилагаемом растворителе.
Если флаконы с препаратом-растворителем хранились в холодильнике, то перед разведением их необходимо в течение 5 минут выдержать при комнатной температуре (ниже 25 °С).
Все содержимое флакона с растворителем в асептических условиях набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон препаратом Доцетера®.
После извлечения иглы содержимое флакона с полученной смесью перемешивают путем переворачивания флакона вверх и вниз в течение 45 с (не встряхивать!) и оставляют на 5 мин при комнатной температуре, после чего раствор проверяют на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой из-за содержания полисорбата 80 в составе препарата).
Предварительно смешанный раствор содержит доцетаксел в концентрации 10 мг/мл и должен быть немедленно использован для приготовления раствора для инфузий.
б) Приготовление раствора для инфузии
Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то ее следует разводить в большем объеме раствора для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0,74 мг/мл.
Содержимое мешка для инфузий или флакона следует перемешать с помощью вращательных движений.
Инфузия полученного раствора должна быть проведена не позднее 4 ч после приготовления (включая 1 ч введения) при хранении при комнатной температуре (ниже 25 °С) и обычных условиях освещенности.
Предварительно смешанный раствор препарата Доцетера® и раствор для инфузии, как и любые другие препараты для парентерального применения, необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожить.
Остатки препарата и все материалы, использованные для его разведения, следует утилизировать в соответствии со стандартными предписаниями.