Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:
Режим дозирования и способ применения
Лечение препаратом Джоцитадин должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед введением препарата рекомендуется назначить противорвотные препараты.
Режим дозирования
Рекомендуемая начальная доза препарата Джоцитадин при проведении первого цикла терапии для всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится подкожно ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).
В ходе наблюдения за пациентами оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек (см. раздел 4.4 ОХЛП), которые могут потребовать отсрочки следующего курса лечения или снижения дозы препарата.
Длительность лечения
Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.
Расчет индивидуальной дозы
Общую дозу с учетом площади поверхности тела (ППТ) можно рассчитать следующим образом: общая доза (мг) = доза (мг/м2) х ППТ (м2)
Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже:
| Поверхность тела (м2) | 100 % рекомендованной начальной дозы (75 мг/м2) | 50 % рекомендованной начальной дозы (37,5 мг/м2) | 33 % рекомендованной начальной дозы (25 мг/м2) |
| Суточная доза | Объем раствора | Суточная доза | Объем раствора | Суточная доза | Объем раствора |
| 1,4 | 105 мг | 4,2 мл ** | 52,5 мг | 2,1 мл | 35 мг | 1,4 мл * |
| 1,5 | 112,5 мг | 4,5 мл ** | 56,25 мг | 2,25 мл * | 37,5 мг | 1,5 мл * |
| 1,6 | 120 мг | 4,8 мл ** | 60 мг | 2,4 мл * | 40 мг | 1,6 мл * |
| 1,7 | 127,5 мг | 5,1 мл ** | 63,75 мг | 2,55 мл * | 42,5 мг | 1,7 мл * |
| 1,8 | 135 мг | 5,4 мл ** | 67,5 мг | 2,7 мл * | 45 мг | 1,8 мл * |
| 1,9 | 142,5 мг | 5,7 мл ** | 71,25 мг | 2,85 мл * | 47,5 мг | 1,9 мл * |
* 1 флакон, содержащий 100 мг азацитидина
или
** 2 флакона, содержащих 100 мг азацитидина
Лабораторные тесты
До начала терапии и перед началом очередного цикла лечения необходимо оценивать активность печеночных ферментов, концентрацию креатинина и натрия бикарбоната в плазме крови. Развернутый клинический анализ крови следует проводить до начала лечения и по мере необходимости для оценки ответа и степени токсических эффектов, но как минимум перед началом каждого цикла лечения.
Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности Гематологическая токсичность определяется по максимальному снижению количества клеток крови (надир) в течение данного цикла лечения, если количество тромбоцитов снижается до 50,0 x 109/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1 x 109/л и ниже.
Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях) на, по меньшей мере, половину абсолютной разницы между исходным количеством клеток и надиром, плюс надир (т.е., количество клеток при восстановлении ≥надир + (0,5 х [|исходное количество - надир|]).
Пациенты с исходными (до начала терапии препаратом Джоцитадин) показателями количества лейкоцитов ≥3,0 х 109/л, АЧН ≥1,5 x 109/л, тромбоцитов ≥75,0 x 109/л.
Если на фоне лечения препаратом Джоцитадин у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного числа нейтрофилов до исходных значений.
Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменения дозы препарата не требуется.
Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого уровня в течение 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным в таблице ниже. После изменения дозы продолжительность цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней.
| Минимальное количество клеток крови в течение одного цикла терапии | Доза для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней (%) |
| АЧН (х 109/л) | Тромбоциты (х 109/л) |
| ≤1,0 | ≤50,0 | 50 % |
| >1,0 | >50,0 | 100 % |
* восстановление = количество ≥надир + (0,5 x [исходное количество - надир])
Пациенты с исходными (до начала первой терапии препаратом Джоцитадин) показателями количества лейкоцитов <3,0 х 109/л, АЧН <1,5 x 109/л, тромбоцитов <75,0 x 109/л.
Если перед очередным циклом лечения препаратом Джоцитадин наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов <50 % от их исходных значений, или более 50 %, но при наличии улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Джоцитадин и его доза не должны меняться. Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50 % порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференциации клеточных ростков, очередной цикл лечения препаратом Джоцитадин должен быть отложен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановление заняло не более 14 дней, коррекция дозы препарата Джоцитадин не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточной насыщенности >50 % коррекция дозы препарата не требуется. Если клеточная насыщенность костного мозга ≤50 %, лечение должно быть отложено, а доза снижена согласно рекомендациям, приведенным в таблице ниже:
| Клеточная насыщенность костного мозга | Доза для следующего цикла, если восстановление* количества клеток крови потребовало больше 14 дней (%) |
| Восстановление*≤21 день | Восстановление*>21 день |
| 15-50 % | 100 % | 50 % |
| <15 % | 100 % | 33 % |
* восстановление = количество ≥надир + (0,5 x [исходное количество - надир])
После изменения дозы продолжительность следующего цикла терапии должна быть восстановлена до 28 дней.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, рекомендуется мониторировать функцию почек во время лечения.
Пациенты с нарушением функции печени
Специальных исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось. Состояние пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующее изменение дозы будет зависеть от результатов исследования крови. Противопоказано применение препарата Джоцитадин у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек стартовую дозу азацитидина изменять не требуется. При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50 %. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 раза или более от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть снижена на 50 %.
Пожилые пациенты
Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования.
Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Джоцитадин у детей в возрасте до 17 лет в настоящее время не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные приведены в разделах 4.8 и 5.2 ОХЛП, однако рекомендации относительно доз отсутствуют.
Способ применения
Препарат Джоцитадин предназначен для подкожного введения.
Восстановленная суспензия препарата Джоцитадин вводится подкожно в область плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего. Препарат не должен вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в том числе в участки кожи с кровоизлияниями).
После восстановления суспензию не следует фильтровать.
Инструкции по восстановлению лекарственного препарата Джоцитадин см. ниже.
Несовместимость
Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6 ОХЛП.
Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом
Препарат Джоцитадин - это цитотоксический лекарственный препарат, с которым, как и с другими токсическими веществами, следует обращаться с осторожностью.
При контакте восстановленной суспензии азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При попадании на слизистую оболочку - тщательно промыть ее водой.
Инструкция по приготовлению раствора и введению препарата
Препарат Джоцитадин необходимо восстанавливать водой для инъекций.
Срок хранения восстановленной суспензии может быть увеличен путем восстановления охлажденной (от 2 до 8 °С) водой для инъекций. Подробная информация о хранении восстановленного препарата см. в разделе 5 листка-вкладыша.
1. Готовят следующие материалы:
флакон(ы) азацитидина; флакон(ы) воды для инъекций; нестерильные хирургические перчатки; салфетки, смоченные спиртом; шприц(ы) объемом 5 мл и иглу(ы).
2. Набирают шприцом 4 мл воды для инъекции, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце.
3. Протыкают иглой шприца, содержащего 4 мл воды для инъекций, резиновую пробку флакона азацитидина и вводят воду для инъекций во флакон.
После добавления во флакон воды для инъекций и удаления иглы флакон энергично встряхивают до получения однородной суспензии белого или почти белого цвета. После восстановления 1 мл суспензии содержит 25 мг азацитидина (100 мг/4 мл). Восстановленный препарат - это однородная суспензия белого или почти белого цвета. Не следует использовать препарат, содержащий крупные частицы или агломераты. После восстановления не следует фильтровать суспензию, так как это может удалить действующее вещество. Необходимо учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены фильтрами, поэтому, такие системы не должны быть использованы для введения лекарственного препарата после восстановления.
4. Протирают резиновую пробку флакона и вставляют в нее новый шприц с иглой. Затем переворачивают флакон вверх дном, убедившись, что кончик иглы находится ниже уровня жидкости. Оттягивают поршень шприца назад и набирают в шприц количество препарата, необходимое для получения точной дозы, убедившись в отсутствии пузырьков воздуха в шприце. Затем вынимают из флакона шприц с иглой и утилизируют иглу.
5. Плотно закрепляют на шприце новую иглу для подкожных введений (25 калибра). Не следует чистить иглу перед проведением инъекции для снижения частоты развития реакций в месте введения.
6. Если пациенту требуется более одного флакона с препаратом, следует повторно выполнить все вышеописанные этапы подготовки суспензии. В тех случаях, когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с препаратом, эту необходимую дозу следует затем разделить поровну, например, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприца по 3 мл в каждом. В связи с тем, что на стенках флакона и в игле остается часть препарата, не представляется возможным извлечь полностью весь объем суспензии из флакона.
7. Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Температура суспензии во время введения должна составлять 20-25 °С. Если время введения откладывается на 30 минут и более, суспензия подлежит уничтожению и готовится новая доза. Чтобы восстановить пригодность суспензии, энергично покатайте шприц между ладонями до появления однородной суспензии белого или почти белого цвета. Запрещается использовать препарат, если он содержит крупные частицы и агломераты.
Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.