Флуконазол (Fluconazole)

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном приеме.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано:

С цизапридом: возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт». Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QТ на ЭКГ.

С терфенадином: возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QТ не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови.

С астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в крови мо­гут приводить к удлинению интервала QТ и в некоторых случаях к развитию же­лудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт».

С пимозидом: может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к уд­линению интервала QТ и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахиси­столической аритмии типа «пируэт».

С хинидином: может приводить к угнетению метаболизма хинидина. Примене­ние хинидина связано с удлинением интервала QТ и в некоторых случаях с раз­витием желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт».

С эритромицином: потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QТ, желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт») и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти.

С амиодароном: совместное применение флуконазола и амиодарона может при­вести к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона ассо­циировалось с удлинением интервала QT. Одновременное применение флукона­зола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновременном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на флуконазол:

Гидрохлоротиазид: многократное применение одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эф­фект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение с флуконазолом приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на которые влияет флуконазол:

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изо­ферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комби­наций, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдени­ем. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увели­чение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибиро­ванием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5- нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбиниро­ванной терапии с флуконазолом и через неделю после начала. При необходимо­сти следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе с иммуносупрессией) был отмечен небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, а также отсутствие взаимодействия при внут­ричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола) флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гема­томы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в те­чение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесо­образность коррекции дозы варфарина.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократ­ной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фар­макокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуко­назол существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. Может потребоваться коррекция дозы бензодиазепина.

При одновременном приеме однократной дозы триазолама флуконазол увеличи­вает AUC триазолама приблизительно на 50 %, С_mах - на 25-50 % и период полувыведения на 25-50 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может по­надобиться коррекция дозы триазолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сы­вороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию анта­гонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Невирапин: совместный прием с флуконазолом увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по от­дельному применению невирапина.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации цик­лоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут из­менения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблю­далось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомен­дуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении с флуконазолом увеличива­ются сывороточные концентрации билирубина и креатинина. Данная комбина­ция допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креати­нина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом с флуконазолом. Предполагается, что нарушения свя­заны с интоксикацией фентанилом, так как флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила, и повышение концентрации фентанила может при­вести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента СYРЗА4. Возможно разви­тие желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» при одновремен­ном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препара­тами азолового ряда, поэтому их совместное применение не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом СYРЗА4 (например, аторвастатин, симвастатин) или изоферментом СYР2D6 (например, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивает­ся. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы и появление симптомов миопатии и рабдомиолиза. В случае значительного увеличения кон­центрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метабо­лита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с анта­гонизмом ангиотензин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артери­ального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): С_mах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 % соответственно. Аналогично С_mах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибу-профен] повышаются на 15 % и 82 % соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемиче­ским ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг С_mах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответст­венно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое. Флуконазол также может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола следует контролировать развитие нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированно­го контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уро­вень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуко­назола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Та­ким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах не ока­зывает влияние на эффективность комбинированного перорального противозача­точного средства.

Фенитоин: одновременное применение с флуконазолом может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. Может потребо­ваться коррекция дозы фенитоина.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпо­чечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности фермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона.

Необходимо контролировать состояние коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом может привести к по­вышению сывороточных концентраций рифабутина до 80 %. Также при одно­временном применении описаны случаи увеита.

Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, С_mах - на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием пе­ченочного метаболизма изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Может пона­добиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположи­тельно, в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изо­фермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Может потребоваться коррекция дозы си­ролимуса.

Препараты сульфонилмочевины: одновременный прием с флуконазолом приво­дит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонил­мочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Пациен­там с сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, также необходим регулярный контроль глюкозы в крови и при необходимости коррекция дозы препаратов сульфонил­мочевины.

Такролимус: одновременное применение с флуконазолом (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций такролимуса в 5 раз за счет ингибиро­вания его метаболизма, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в те­чение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в вы­соких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического дей­ствия теофиллина следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и при необходимости скорректировать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно ингибиторами изо­фермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, потребуется коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: предполагается, что флуконазол может увеличивать концен­трацию алкалоидов барвинка (например винкристина и винбластина) в плазме крови и таким образом приводить к нейротоксичности, что может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одной нежелательной реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновре­менном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола. Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повы­шение С_mах и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного мета­болита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в те­чение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) ус­тановлено увеличение AUC зидовудина (20 %).

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): одновре­менное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концен­трации и AUC вориконазола на 57 % и 79 % соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется.