Лечение препаратом Фторурацил-ЛЭНС® должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в том числе с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.
Перед применением раствора препарата Фторурацил-ЛЭНС® в случае образования осадка под воздействием низких температур раствор следует нагреть до 60 °C, энергично встряхивая, и затем охладить до комнатной температуры. Если осадок не растворился, препарат необходимо утилизировать с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов. Применять можно только свежеприготовленный раствор и только однократно.
Кардиотоксичность
Применение фторпиримидинов связано с проявлениями кардиотоксичности, в том числе развитием инфаркта миокарда, стенокардии, аритмий, миокардита, кардиогенного шока, внезапной сердечной смерти и изменений на ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти нежелательные реакции более часто встречаются при непрерывном внутривенном введении фторурацила, чем при внутривенном болюсном введении. Ишемическая болезнь сердца в анамнезе может быть фактором риска развития нежелательных реакций со стороны сердца. Следовательно, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, испытывающих боли в сердце во время курсов лечения, или пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При применении фторурацила необходимо регулярно контролировать функцию сердца. В случае развития выраженной кардиотоксичности лечение должно быть прекращено.
Энцефалопатия
При постмаркетинговых исследованиях фторурацила сообщалось о случаях развития энцефалопатии (в том числе печеночной энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии). Признаками и симптомами энцефалопатии являются изменение ментального статуса, спутанность сознания, дезориентация, кома или атаксия. При развитии любого из этих симптомов следует немедленно приостановить лечение и определить уровень аммиака в плазме крови. При повышенной концентрации аммиака в плазме крови следует начать терапию с целью его снижения.
Необходимо соблюдать осторожность при применении фторурацила у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У пациентов со сниженной функцией почек/печени возрастает риск развития гипераммониемии и печеночной энцефалопатии.
Недостаточность дигидропиримидиндегидрогеназы
Редко и внезапно развивающаяся при применении фторурацила выраженная токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность) была связана со сниженной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДИД).
У пациентов, у которых активность ДПД, фермента, участвующего в катаболизме фторурацила, снижена или отсутствует, существует повышенный риск развития тяжелых, жизнеугрожающих или летальных нежелательных реакций, вызванных применением фторурацила.
Хотя недостаточность ДПД не может быть точно определена, известно, что пациенты с определенными гомозиготными и определенными сложными гетерозиготными мутациями в локусах гена DYPD (например, DYPD*2A, варианты с.1679T>G, с.2846А>Т и c.1236G>A/HapB3), которые могут привести к полному или почти полному дефициту ДПД (по данным лабораторных анализов), имеют наиболее высокий риск развития жизнеугрожающих или летальных нежелательных реакций и не должны получать лечение фторурацилом (см. раздел "Противопоказания"). При полном отсутствии активности ДПД ни один режим дозирования не был признан безопасным.
Частота гетерозиготного генотипа DYPD*2A гена DYPD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, 1,1 % для варианта с.2846А>Т, 2,6-6,3 % для варианта c.1236G>A/HapB3 и 0,07-0,1 % для c.1679T>G. Рекомендуется генотипирование для данных аллелей с целью выявления пациентов с повышенным риском развития выраженных токсических реакций. Данные о частоте встречаемости этих вариантов гена DYPD у других рас лимитированы. Нельзя исключить, что существуют другие варианты этого гена, связанные с повышенным риском развития выраженной токсичности.
Лечение пациентов с частичной недостаточностью ДПД (с гетерозиготными мутациями гена DYPD), при условии, что польза от применения фторурацила превосходит риски, должно осуществляться с крайней осторожностью, при частом наблюдении и коррекцией доз в зависимости от выраженности токсических реакций. Для этой группы пациентов может потребоваться снижение начальной дозы во избежание выраженной токсичности. По результатам специфических тестов оказалось недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать особый режим дозирования для пациентов с частичной недостаточностью ДПД. Сообщалось о том, что варианты c.1679T>G гена DYPD*2A вызывали более выраженный дефицит, и, соответственно, более высокий риск нежелательных реакций по сравнению с другими вариантами. Влияние применения сниженных доз н эффективность препарата на данный момент неясно. Поэтому при отсутствии выраженной токсичности доза препарата может быть увеличена при условии тщательного наблюдения за пациентом.
Пациенты, у которых не были обнаружены приведенные выше аллели, также могут иметь риск развития тяжелых нежелательных реакций.
У пациентов с недиагностированной недостаточностью ДПД, получающих лечение фторурацилом, а также у пациентов, у которых не было обнаружено специфических вариантов гена DYPD, возможно развитие жизнеугрожающей токсичности в виде острой передозировки. В случае острой токсичности 2-4-ой степени применение препарата стоит немедленно прекратить. Решение об окончательной отмене терапии должно приниматься, основываясь на манифестации, длительности и тяжести наблюдаемых токсических реакций.
При адекватно подобранной терапии препаратом Фторурацил-ЛЭНС® обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается в период между 7-14 днями первого курса терапии, но иногда этот минимум может наблюдаться и через 20 дней, который возвращается к норме к 30 дню терапии. В процессе терапии препаратом Фторурацил-ЛЭНС® необходимо не реже одного раза в неделю выполнять клинический анализ крови.
При появлении стоматита, диареи, кровотечения из желудочно-кишечного тракта или любой другой локализации, лечение препаратом необходимо прекратить до исчезновения этих симптомов. При диарее легкой степени тяжести может быть достаточно применения только противодиарейных средств.
При применении фторурацила в виде непрерывной внутривенной инфузии больше вероятность, что стоматит, а не миелосупрессия, будет являться дозолимитирующим фактором.
При значительном снижении массы тела, сниженной функции костного мозга, нарушении функции печени или почек, в ранний послеоперационный период (до 30 дней) после обширного хирургического вмешательства начальная доза должна быть уменьшена на 1/3 или 1/2.
Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию высоких доз радиации на область малого таза или получавших алкилирующие препараты.
Поскольку при одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидин дегидрогеназы (бривудин, соривудин) значительно увеличивается токсичность фторурацила, необходим перерыв перед приемом препарата Фторурацил-ЛЭНС® для восстановления активности эндогенных и фторированных пиримидинов, как минимум 4 недели. До и во время терапии препаратом Фторурацил-ЛЭНС® рекомендуется:
- ежедневный осмотр слизистой оболочки полости рта и глотки;
- выполнять клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови перед каждым применением препарата;
- корригировать водно-электролитный баланс;
- оценивать функцию печени (активность "печеночных" трансаминаз).
При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать свертываемость крови (например, протромбиновый индекс).
В период применения препарата Фторурацил-ЛЭНС® противопоказано применение живых вакцин, а также следует избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.
Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом Фторурацил-ЛЭНС® и как минимум в течение 6 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.
В связи с тем, что фторурацил обладает мутагенными и канцерогенными свойствами, разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведенном помещении, по возможности с ламинарным током воздуха. Этим должен заниматься подготовленный персонал.
Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора фторурацила на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании фторурацила на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть поверхность мылом и водой, при попадании на слизистую оболочку глаз - большим количеством воды. Беременный персонал должен быть отстранен от работы с фторурацилом.
Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата
Все предметы, материалы и отходы, использованные при приготовлении раствора препарата и его применении, должны быть утилизированы в соответствии со стандартными процедурами по обращению с цитотоксическими препаратами, принятыми в лечебном учреждении, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.
Препарат предназначен только для однократного применения.