Пури-Нетол должен применяться только под наблюдением врачей, имеющих опыт применения цитостатиков.
Необходимо соблюдать осторожность при манипуляциях с таблетками Пури-Нетола во избежание загрязнения рук или вдыхания препарата.
Лечение должно проводиться под тщательным контролем развернутого общего анализа крови (во время индукции ремиссии рекомендуется ежедневный контроль), а также «печеночных» тестов (каждую неделю в начале терапии, каждый месяц в период поддерживающей терапии) и содержания мочевой кислоты в сыворотке крови.
При применении препарата может наблюдаться отсроченное миелотоксическое действие.
Лечение меркаптопурином вызывает угнетение функции костного мозга, что ведет к лейкопении, тромбоцитопении и, реже, к анемии. В ходе терапии рекомендуется тщательный контроль гематологических показателей. Количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться после окончания лечения, поэтому при первых признаках аномально большого снижения их количества лечение следует немедленно прервать. Угнетение функции костного мозга обратимо, если терапия меркаптопурином прекращена достаточно рано.
У некоторых людей имеется наследственный дефицит ферментативной активности фермента тиопуринметилтрансферазы (ТРМТ). У таких лиц возможны необычно высокая чувствительность к миелосупрессивному действию меркаптопурина и быстрое угнетение функции костного мозга после начала лечения препаратом. Проблему может усугубить одновременная терапия лекарственными средствами, ингибирующими ТРМТ, например олсалазином, месалазином или сульфасалазином. В некоторых лабораториях проводится анализ на наличие дефицита ТРМТ, хотя подобные анализы, как было показано, выявляют не всех пациентов с риском тяжелой токсичности. Поэтому необходим тщательный мониторинг показателей крови. Пациентам с гомозиготным дефицитом ТРМТ, как правило, требуется значительное снижение дозы препарата во избежание угрожающей жизни супрессии костного мозга. Сообщалось о возможной связи между сниженной активностью ТРМТ и развитием вторичных лейкозов и миелодисплазии у тех, кто получал меркаптопурин в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочное действие»).
Во время лечения и как минимум в течение 3-х месяцев после окончания терапии препаратом Пури-Нетол пациенту следует отказаться от вакцинации живыми вакцинами и избегать контактов с людьми, иммунизированными живыми вакцинами. Во всех случаях пациенты в ремиссии не должны получать живые вакцины, пока не будет ясно, что у пациента возможен нормальный иммунный ответ на вакцину. Интервал между прекращением химиотерапии и восстановлением способности иммунной системы пациента реагировать на вакцину зависит от интенсивности химиотерапии и типа препаратов, вызывающих иммуносупрессию, основного заболевания и других факторов.
Одновременное назначение рибавирина и меркаптопурина не рекомендуется. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность меркаптопурина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто отмечается период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.
Дозу меркаптопурина может быть необходимо снизить, если этот препарат назначается в комбинации с другими лекарственными средствами, первичным или вторичным токсическим действием которых является миелосупрессия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Пациент должен быть проинформирован о необходимости прекращения терапии меркаптопурином при снижении числа лейкоцитов и тромбоцитов ниже допустимого уровня, склонности к кровотечениям, появлении желтухи или других признаков гепатотоксичности.
В ходе индукции ремиссии, когда происходит быстрый лизис клеток, необходимо следить за уровнями мочевой кислоты в крови и моче, из-за возможности развития гиперурикемии и/или гиперурикозурии с риском мочекислой нефропатии. Для минимизации потенциальных почечных осложнений рекомендуется гидратация и подщелачивание мочи.
При терапии меркаптопурином у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью рекомендуется соблюдать осторожность. Следует рассмотреть возможность снижения дозы у этих пациентов и внимательно контролировать гематологические показатели у этих пациентов.
Препарат может повышать риск возникновения вторичных злокачественных новообразований, а также нефропатии, обусловленной повышением образования мочевой кислоты.
Сообщалось о случаях развития панкреатита с частотой от ≥ 1/100 до < 1/10 («часто») у пациентов, получающих препарат по незарегистрированному показанию «ВЗК».
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая меркаптопурин, повышен риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, в частности опухолей кожи (меланомы и других), саркомы (Капоши и других) и рака шейки матки in situ.
Повышенный риск, по-видимому, связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а ее прекращение может обеспечить частичный регресс лимфопролиферативного заболевания. Поэтому схемы лечения, содержащие несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным заболеваниям, в некоторых случаях с летальным исходом. Комбинация нескольких иммуносупрессирующих препаратов повышает риск лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).
В лимфоцитах периферической крови пациентов с лейкозами, с хронической болезнью почек, получавших препарат в дозах от 0,4 до 1,0 мг/кг/сут., и пациента с почечноклеточным раком, получавшего меркаптопурин в неустановленной дозе, наблюдалось увеличение числа хромосомных аберраций.
С учетом его действия на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) клеток меркаптопурин обладает потенциальным канцерогенным действием, поэтому следует учитывать теоретический риск канцерогенеза.
У пациентов с ВЗК (незарегистрированное показание), получавших терапию азатиоприном (пролекарство меркаптопурина) или меркаптопурином в комбинации с анти-ФНО-α препаратами, отмечались случаи развития гепатоспленической Т-клеточной лимфомы. Такая редкая форма Т-клеточной лимфомы характеризуется агрессивным течением заболевания и, как правило, приводит к летальному исходу (см. раздел «Побочное действие»).
Синдром активации макрофагов (САМ) - известное угрожающее жизни осложнение, которое может развиться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в частности, у пациентов с ВЗК, и потенциально может встречаться повышенная восприимчивость к его развитию при применении меркаптопурина. При развитии САМ или подозрении на него следует как можно раньше начать обследование и лечение, а терапию меркаптопурином следует прекратить. Врачи должны быть внимательны к симптомам таких инфекций, как ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ), поскольку они являются триггерами развития САМ. Назначение аналогов пурина, азатиоприна и меркаптопурина может нарушать метаболизм ниацина, потенциально приводя к дефициту никотиновой кислоты (пеллагра). Зарегистрированы сообщения о применении азатиоприна и меркаптопурина у пациентов с ВЗК (болезнь Крона, язвенный колит). Диагноз пеллагра следует иметь в виду у пациентов с локализованной пигментированной сыпью (дерматит), гастроэнтеритом (диарея) или неврологическими нарушениями, включая снижение когнитивных способностей (деменция). Если пациенту назначено соответствующее лечение с добавлением ниацина/никотинамида, то снижение дозы или прекращение лечения меркаптопурином может не потребоваться. Однако в каждом конкретном случае требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска. Пациенты, получавшие меркаптопурин в виде монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами, включая кортикостероиды, имеют повышенную восприимчивость к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям, включая тяжелые или атипичные инфекции, а также реактивацию вирусных инфекций. Инфекционные заболевания и их осложнения у этих пациентов могут протекать тяжелее, чем у тех, кто не получает лечения указанными препаратами. Перед началом лечения меркаптопурином следует принять во внимание предшествующий контакт или заражение вирусом ветряной оспы, а также возможность серологического тестирования на наличие гепатита В.
Если пациент инфицирован в ходе лечения, необходимы соответствующие меры, которые могут включать проведение антимикробной и поддерживающей терапии.
У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 повышен риск тяжелой токсичности меркаптопурина (раннее развитие лейкопении и алопеции) при приеме стандартных доз препарата. Им, как правило, требуется снижение дозы, особенно при гомозиготном носительстве варианта NUDT15. Частота данной мутации имеет этническую вариабельность, составляющую приблизительно 10 % у жителей Восточной Азии и 0,2 % у европейцев. В любом случае необходим тщательный контроль показателей крови. Пациентам, получающим ингибиторы ксантиноксидазы аллопуринол, оксипуринол или тиопуринол одновременно с препаратом Пури-Нетол, дозу препарата нужно уменьшить до 25 % от обычной, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма меркаптопурина.
При одновременном назначении пероральных антикоагулянтов с меркаптопурином рекомендуется усиленный контроль значения международного нормализованного отношения (МНО).
В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции (См. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
У всех детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших меркаптопурин, наблюдались случаи симптоматической гипогликемии. Большинство сообщаемых случаев отмечены у детей младше шести лет или с низким индексом массы тела. Ограниченные данные указывают на то, что ни меркаптопурин, ни его пролекарство азатиоприн не эффективны у пациентов с редким наследственным заболеванием, обуславливающим полное отсутствие гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром Леша-Нихана). Применение меркаптопурина или азатиоприна у этих пациентов не рекомендуется.
У пациентов, получающих Пури-Нетол, повышена чувствительность к солнечному свету. Воздействие солнечного света и УФ-излучения следует ограничивать; следует рекомендовать пациентам носить одежду с длинными рукавами и использовать солнцезащитные средства с высоким фактором защиты.
Препарат содержит лактозы моногидрат. Пури-Нетол не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы и галактозы.