Венклекста - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:ВенетоклаксВенетоклакс

Аналогичные препараты:Раскрыть

Venclexta

таблетки внутрь

ЭББВИ ООО Россия

Venclexta

таблетки внутрь

ЭББВИ ООО Россия

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

10 мг

Действующее вещество: венетоклакс 10,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172).

50 мг

Действующее вещество: венетоклакс 50,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II бежевый (Opadry® II Beige): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172, оксид железа красный, оксид железа черный.

100 мг

Действующее вещество: венетоклакс 100,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II желтый (Opadry® II Yellow): поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, оксид железа желтый Е172.

Описание:

10 мг

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета с гравировкой "V" на одной стороне и "10" на другой стороне.

50 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета с гравировкой "V" на одной стороне и "50" на другой стороне.

100 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета с гравировкой "V " на одной стороне и "100" на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевые средства

АТХ:

L01XX52 Venetoclax

Фармакодинамика:

Механизм действия

Венетоклакс - это мощный селективный ингибитор антиапоптозного белка В-клеточной лимфомы (BCL-2). Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 наблюдается в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток, и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс связывается непосредственно с бороздкой связывания ВН3 белков BCL-2, замещая проапоптозные белки наподобие BIM, содержащие ВН3-мотив, и запускает процесс повышенной проницаемости внешней митохондриальной мембраны (МОМР), активации каспаз и запрограммированной смерти клеток. В ходе доклинических исследований было установлено, что венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.

Фармакодинамическое действие

Электрофизиология сердца

Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили в ходе открытого, неконтролируемого исследования с участием 176 пациентов. Было установлено, что препарат Венклекста не оказывает влияния на интервал QTc и что экспозиция венетоклакса не связана с изменением интервала QTc.

Фармакокинетика:

Всасывание

После многократного приема внутрь максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5-8 часов после приема препарата. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC (площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время") венетоклакса в диапазоне доз 150-800 мг. При приеме препарата в дозе 400 мг в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров среднее значение (± стандартное отклонение) С_m_ах венетоклакса в постоянной концентрации составило 2,1 ± 1,1 мкг/мл, а значение AUC₂₄ составило 32,8 ± 16,9 мкг*ч/мл.

Влияние приема пищи

По сравнению с приемом препарата натощак прием препарата вместе с пищей с низким содержанием жиров увеличивал экспозицию венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров приводил к снижению экспозиции примерно в 5,1-5,3 раза. Рекомендовано принимать венетоклакс во время еды (см. раздел Способ применения и дозы).

Распределение

Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы человеческой крови; и в диапазоне концентраций 1-30 мкмоль (0,87-26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Популяционная оценка кажущегося объема распределения (Vd_ss/F) венетоклакса варьировала в диапазоне 261 - 312 л у пациентов.

Биотрансформация

В ходе исследований в условиях in vitro было установлено, что венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента Р450 CYP3A4. М27 был идентифицирован как основной метаболит препарата в плазме крови, ингибирующее действие которого на BCL-2, по меньшей мере, в 58 раз ниже такового, чем у венетоклакса в условиях in vitro.

Исследования взаимодействия в условиях in vitro

Одновременное применение с субстратами CYP и UGT

Результаты исследований в условиях in vitro указывают на то, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует и не индуцирует секрецию CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. В условиях in vitro венетоклакс незначительно ингибирует секрецию CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1, однако предполагается, что препарат не вызывает клинически значимого ингибирования этих ферментов. Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1А9 и UGT2B7.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортеров

Венетоклакс является субстратом P-gp и BCRP, а также ингибитором P-gp и BCRP и слабым ингибитором ОАТР1В1 (белок-транспортер органических анионов) в условиях in vitro (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Предполагается, что в клинически значимых концентрациях венетоклакс не ингибирует ОАТР1ВЗ, ОСТ1 (транспортер органических катионов), ОСТ2, ОАТ1, ОАТЗ и белки-переносчики: МАТЕ1 и МАТЕ2К.

Выведение

В исследованной популяции пациентов конечный период полувыведения венетоклакса составлял примерно 26 часов. Было установлено, что венетоклакс накапливается в организме в минимальных количествах, при этом коэффициент накопления варьирует в диапазоне 1,30-1,44. После однократного приема внутрь 200 мг меченного радиоактивным изотопом [¹⁴С] венетоклакса здоровыми добровольцами более 99,9 % дозы было восстановлено в кале, и менее 0,1 % дозы выводилось из организма почками в течение 9 дней. Доля неизмененного венетоклакса составляла 20,8 % от введенной дозы меченного радиоактивным изотопом препарата, выведенного через кишечник. Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 238 пациентам с легким нарушением функции почек (КК (клиренс креатинина) ≥60 и <90 мл/мин), 92 пациентам с умеренными нарушениями функции почек (КК ≥30 и <60 мл/мин) и220 пациентам с нормальной функцией почек (КК ≥90 мл/мин), было установлено, что воздействие венетоклакса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек аналогично таковому у пациентов с нормальной функцией почек. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) или пациентов на диализе (см. раздел Способ применения и дозы).

Нарушение функции печени

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, включавшего данные по 88 пациентам с легким нарушением функции печени, 10 пациентов с умеренным нарушением функции печени и 453 пациентов с нормальной функцией печени, было установлено, что значения экспозиции венетоклакса у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Легкое нарушение функции печени определяли как нормальный уровень общего билирубина и уровень аспартаттрансаминазы (ACT) выше верхней границы нормы (ВГН) или уровень общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН; умеренное нарушение функции печении - как уровень общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН, а тяжелое нарушение функции печени - как уровень общего билирубина в 3,0 раза выше ВГН. Фармакокинетику венетоклакса не изучали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел Способ применения и дозы).

Влияние возраста, пола и массы тела

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что возраст, пол и масса тела не оказывают влияния на скорость клиренса венетоклакса.

Дети

Фармакокинетических исследований у детей не проводилось.

Показания:

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ)/Лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ)

Препарат Венклекста в комбинации с обинутузумабом показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным ХЛЛ/ЛМЛ.
Препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, по крайней мере, с одной предшествующей линией терапии.
Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ, с 17р-делецией или ТР53-мутацией у взрослых пациентов, которым лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора не подходит или не показало ожидаемого результата.
Препарат Венклекста показан в качестве монотерапии для лечения ХЛЛ/ЛМЛ, без 17р-делеции или ТР5З-мутации у взрослых пациентов, не ответивших на химиоиммунотерапию и лечение ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)

Препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или низкими дозами цитарабина показан для лечения пациентов, у которых впервые диагностирован ОМЛ и которым не показана интенсивная индукционная химиотерапия в связи с наличием сопутствующих заболеваний или в связи с пожилым возрастом.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
Для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ: одновременное применение мощных ингибиторов СУРЗА в начале лечения и в фазе повышения дозы (см. разделы Способ применения и дозы и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение препаратов, в состав которых входит экстракт зверобоя (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

Совместное применение венетоклакса с субстратами P-gp (Р-гликопротеин) или BCRP (белок резистентности рака молочной железы) с узким терапевтическим индексом.
Совместное применение с мощными ингибиторами СYРЗА (для пациентов с ОМЛ).

Беременность и лактация:

Женщины детородного возраста /методы контрацепции у женщин

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Венклекста и, по меньшей мере, в течение 30 дней после его завершения. Следовательно, женщины, способные к деторождению, должны применять высокоэффективные средства контрацепции в период применения венетоклакса и в течение 30 дней после прекращения терапии. На данный момент не известно, способен ли венетоклакс снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Беременность

На основании результатов исследований эмбриофетотоксичности у животных было установлено, что венетоклакс может нанести вред плоду при его применении во время беременности.

На данный момент нет надлежащих и должным образом контролируемых исследований применения венетоклакса во время беременности. В ходе исследований токсичности на животных было установлено, что венетоклакс обладает токсическим воздействием на репродуктивную функцию. Венетоклакс не рекомендуется применять во время беременности и назначать женщинам, способным к деторождению, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли венетоклакс или его метаболиты в грудное молоко у человека.

На основании результатов исследований у животных было установлено, что венетоклакс или его метаболиты могут выделяться с грудным молоком.

Нельзя исключать риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании, соответственно в период лечения препаратом Венклекста грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Исследования влияния венетоклакса на фертильность у человека не проводились. На основании результатов исследования токсического воздействия на гонады у собак было установлено, что при клинически значимых величинах экспозиции лечение препаратом Венклекста может оказывать неблагоприятное влияние на фертильность лабораторных животных мужского пола. Перед началом лечения у некоторых пациентов мужского пола можно рассмотреть возможность консультации по поводу сдачи спермы на хранение.

Способ применения и дозы:

Лечение венетоклаксом должно быть начато и проводиться под контролем врача с опытом применения противоопухолевых лекарственных препаратов.

Препарат Венклекста, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, предназначены для приема внутрь. Пациентам следует объяснить, что они должны принимать препарат примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая их водой. Таблетки следует принимать во время еды во избежание риска недостаточной эффективности терапии (см. раздел Фармакокинетические свойства). Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.

В фазе повышения дозы венетоклакс следует принимать утром для облегчения лабораторного мониторинга.

В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Повышение дозы

Начальная доза составляет 20 мг препарата Венклекста один раз в сутки в течение 7 дней.

В течение 5 недель дозу постепенно увеличивают до рекомендованной суточной дозы 400 мг согласно схеме, приведенной в таблице 1.

Таблица 1: Схема повышения дозы для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Неделя	Суточная доза препарата Венклекста
1	20 мг
2	50 мг
3	100 мг
4	200 мг
5	400 мг

5-недельная схема титрования дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли) и снижения риска синдрома лизиса опухоли (СЛО).

Венклекста в комбинации с обинутузумабом

Препарат Венклекста следует назначать в общей сложности на 12 циклов (28 дней каждый): 6 циклов в комбинации с обинутузумабом, а затем 6 циклов в качестве монотерапии.

Цикл терапии	День	Доза препарата обинутузумаб	Доза препарата Венклекста
Цикл 1	1 день	100 мг
	2 день или день продолжение	900 мг
	8 день	1000 мг
	15 день
	22 день		Начать прием Венклекста в течение 5 недель, согласно схеме повышения дозы (таблица 1) и продолжать до 28 дня 2 цикла
Цикл 2	1 день	1000 мг
Цикл 2	28 день
Цикл 3-6	1 день	1000 мг	400 мг раз в день с 1-го дня приема обинутузумаба 3-го цикла до последнего дня 12-го цикла
Цикл 6-12

Доза препарата Венкиекста после повышения дозы в сочетании с ритуксимабом

Рекомендуемая доза венетоклакса в сочетании с ритуксимабом составляет 400 мг 1 раз в сутки.

Применение ритуксимаба необходимо начинать после завершения фазы повышения дозы и получения рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг в течение 7 дней.

Ритуксимаб применяется в 1-й день каждого 28-дневного цикла в течение 6 циклов, при этом доза ритуксимаба для внутривенного введения составляет 375 мг/м2 для цикла и 500 мг/м² для циклов 2-6.

Венетоклакс следует принимать в течение 24 месяцев, начиная с 1-го дня 1-го цикла терапии ритуксимабом.

Доза препарата Венклекста для монотерапии после повышения дозы

Рекомендуемая доза венетоклакса составляет 400 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или дальнейшей непереносимости лечения пациентом.

Острый миелоидный лейкоз

Дозирование препарата Венклекста зависит от препарата, в комбинации с которым его назначают.

Схема терапии препаратом Венклекста, включая схему повышения суточной дозы, представлена в Таблице 2.

Таблица 2. Схема повышения дозы для пациентов с ОМЛ

День	Суточная доза препарата Венклекста
1	100 мг
2	200 мг
3	400 мг
4 и последующие	400 мг (если препарат назначен в комбинации с азацитидином или децитабином)	600 мг (если препарат назначен в комбинации с цитарабином в низких дозах)

Лечение гипометилирующими препаратами (азацитидином или децитабином) или цитарабином в низких дозах следует начинать в первый день первого цикла.

Азацитидин следует вводить в дозе 75 мг/м² подкожно с по 7 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Децитабин следует вводить внутривенно в дозе 20 мг/м² с 1 по 5 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

Цитарабин следует вводить в дозе 20 мг/м² подкожно один раз в день с по 10 день каждого 28-дневного цикла, начиная с первого дня первого цикла терапии.

В случае развития гематологической токсичности следует прервать применение препарата Венклекста для лечения и восстановления показателей крови (см. Коррекция дозы при токсических явлениях). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкциям по применению азацитидина, децитабина, цитарабина.

Лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах следует продолжать до развития непереносимости или прогрессирования заболевания.

Пропущенная доза

Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше в тот же день. Если пациент опаздывает с приемом дозы венетоклакса более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.

Если у пациента отмечалась рвота после приема дозы препарата Венклекста, прием дополнительной дозы препарата в тот же день не требуется. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.

Коррекция дозы при токсических явлениях

Хронический лимфоцитарный леикоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В случае токсических явлений, может потребоваться временное прекращение терапии препаратом Венклекста и/или снижение дозы препарата. В таблицах 3 и 4 ниже представлены рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях. Для пациентов, у которых прерывание терапии составило более 1 недели в течение первых 5 недель схемы повышения дозы или более 2-х недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. Таблицу 4).

Таблица 3. Рекомендации по коррекции дозы при токсических явлениях^а у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Состояние	Встречаемость	Действия
СЛО
Изменения химического состава крови или симптомы, схожие с СЛО	Любая	Пациент должен пропустить следующую суточную дозу венетоклакса. Если в течение 24-48 часов после приема последней дозы выявленные отклонения удается устранить, лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе (см. Таблицу 4).
		В случае появления изменений биохимического состава крови, на устранение которых может потребоваться более 48 часов, лечение следует возобновить в более низкой дозе (см. Таблицу 4).
		В случае появления симптомов СЛО^b лечение следует возобновить в более низкой дозе (см. Таблицу 4).
Негематологическая токсичность
Негематологические токсические явления 3 или 4 степени тяжести	Впервые	Приостановить терапию. После уменьшения тяжести токсических явлений до 1 степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе. Коррекция дозы не требуется.
	Второй и последующие случаи	Приостановить терапию. Необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в Таблице 4. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше
Гематологическая токсичность
	Впервые	Прекратить терапию. Для уменьшения риска развития нейтропении, возможно введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) одновременно с препаратом Венклекста в случае клинической необходимости. После уменьшения тяжести токсических явлений до степени или исходного уровня (выздоровление) терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе.
	Второй и последующие случаи	Прекратить терапию. Возможно введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) одновременно с препаратом Венклекста в случае клинической необходимости. После устранения токсических явлений необходимо следовать указаниям по снижению дозы, приведенным в Таблице 4. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше.
Для пациентов, которым требуется уменьшение дозы до уровня ниже 100 мг на период более 2 недель, следует рассмотреть возможность прекращения терапии венетоклаксом.
^аНежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0.
^b Клинически СЛО был определен как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, такими как острая почечная недостаточность, аритмия или внезапная смерть и / или судороги (см раздел Побочное Действие).

Таблица 4. Коррекция дозы при СЛО и других токсических явлениях

Доза при прекращении лечения (мг)	Доза при возобновлении лечения (мг^а)
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
^а Измененной дозы следует придерживаться в течении 1 недели перед повышением дозы

У пациентов, которые прерывали лечение более чем на 1 неделю в течение первых пяти недель повышения дозы или более 2 недель после завершения стадии повышения дозы, следует провести повторную оценку риска СЛО для определения необходимости возобновить лечение в более низкой дозе (например, все или некоторые уровни повышения дозы; см. Таблицу 4).

Острый миелоидный лейкоз

Коррекция дозы при других видах токсичности

В конце первого цикла терапии необходимо оценить наличие ремиссии. Рекомендуется проводить оценку показателей костного мозга после и во время лечения по мере необходимости, и мониторировать показатели крови на предмет разрешения цитопений. Для предотвращения развития некоторых побочных реакций или для восстановления показателей крови может потребоваться временное прекращение или отмена терапии препаратом Венклекста (см. разделы С осторожностью, Побочное действие).

В Таблице 5 приведены рекомендации по коррекции дозы в случае нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <500/мкл) при наличии или без наличия лихорадки или инфекции; или тромбоцитопении 4 степени тяжести (количество тромбоцитов <25000/мкл) (см. раздел Особые указания).

Гематологическая токсичность^а длительностью более 1 недели с нейтропенией 4 степени тяжести при наличии или без наличия лихорадки или инфекции; или тромбоцитопенией 4 степени тяжести
До достижения ремиссии^b	После достижения ремиссии^b
Необходимо переливание крови, назначение профилактических и терапевтических противоинфекционных лекарственных препаратов. В большинстве случаев, не следует прерывать одновременный прием препарата Венклекста и азацитидина или децитабина или цитарабина в низких дозах из-за риска развития цитопении до достижения ремиссии.	Необходимо отложить последующий цикл комбинированной терапии препаратом Венклекста и азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах и провести контроль числа форменных элементов крови. Возможно введение Г-КСФ в случае клинической необходимости при нейтропении.
	Первое появление	Последующие появления
	После устранения токсических явлений до или 2 степени, терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах.	После устранения токсических явлений до или 2 степени, терапию венетоклаксом можно возобновить в той же дозе в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах и сократить продолжительность приема препарата Венклекста на 7 дней для каждого последующего цикла терапии, например 21 день, вместо 28 дней.
^а Нежелательные реакции были оценены в соответствии с критериями шкалы NCI СТСАЕ версии 4.0. ^b количество бластных клеток с цитопенией в костном мозге <5%.

Коррекция дозы при применении ингибиторов СYРЗА

Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов СYРЗА увеличивает экспозицию венетоклакса (Сmах и AUC) и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и в фазе повышения дозы и развитию других токсических явлений (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Для пациентов с XЛЛ/ЛМЛ: противопоказано одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов СYРЗА в начале лечения и фазе повышения дозы (см. разделы Противопоказания, Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Для пациентов с ОМЛ: одновременное применение препарата Венклекста и мощных ингибиторов СYРЗА в начале лечения и фазе повышения дозы должно быть назначено с осторожностью.

Для всех пациентов: если пациенту показано применение ингибитора СYРЗА, необходимо следовать рекомендациям по коррекции терапии, указанным в Таблице 6. У данных пациентов следует более тщательно отслеживать признаки развития токсических явлений (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора СYРЗА лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором СYРЗА (см. разделы Особые указания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Таблица 6. Рекомендации по коррекции терапии при возможном взаимодействии венетоклакса с ингибиторами СYРЗА.

Ингибитор/препарат	Фаза начала лечения и повышения дозы		Постоянная суточная доза (после фазы повышения дозы)^а
Мощные ингибиторы СYРЗА	ХЛЛ/ЛМЛ	Противопоказано	Дозу венетоклакса следует снизить до 100 мг или менее.
	ОМЛ	День 1 - 10 мг День 2 - 20 мг День 3 - 50 мг День 4 - 100 мг или менее
Позаконазол	ХЛЛ/ЛМЛ	противопоказано	Снизить дозу венетоклакса до 70 мг
	ОМЛ	День 1 - 10 мг День 2 - 20 мг День 3 - 50 мг День 4 – 70 мг
Уверенные ингибиторы СYРЗА	Дозу венетоклакса следует снизить, как минимум, на 50%.
Ингибиторы P-gp
^аПациентам с ХЛЛ/ЛМЛ следует избегать одновременного применения препарат Венклекста умеренных ингибиторов СYРЗА. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных вариантов лечения или снизить дозу венетоклакса, ка указано в Таблице 6.

Особые группы пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста

ХЛЛ/ЛМЛ

В ходе 3 открытых исследований с участием 352 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, которые получали терапию препаратом Венклекста в качестве монотерапии, 57% пациентов (201/352) были в возрасте ≥65 лет и 18% пациентов (62/352) были ≥75 лет. Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов в исследовании в составе комбинированной терапии и в исследованиях, где венклекста применялась в качестве монотерапии.

ОМЛ

В ходе клинического исследования препарата Веклекста с азацидином с участием 84 пациентов 96% были ≥65 лет и 50% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с децитабином с участием 31 пациента 100% пациентов были ≥65 лет и 26% были ≥75 лет. В ходе клинического исследования препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина с участием 82 пациента 98% пациентов были ≥65 лет и 49% пациентов были ≥75 лет.

Данные о безопасности и эффективности представлены в разделе Побочное действие.

Не было выявлено клинически значимых различий в профиле безопасности и эффективности между старшей возрастной группой и более молодой группой пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальных клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

У пациентов с легкой или средней степенью нарушения функции почек (значения КК ≥30 мл/мин) не требуется коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетические свойства).

У 6 пациентов с ОМЛ и почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК ≥15 мл/мин и <30 мл/мин) не наблюдалось влияния на фармакокинетические показатели венетоклакса. Имеющийся клинический опыт ограничен. Рекомендованная доза для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или для пациентов на диализе не определена.

У пациентов со сниженной функцией почек (КК <80 мл/мин) в начале лечения и фазе титрования дозы может потребоваться более интенсивная профилактика и мониторинг для снижения риска развития СЛО (см. раздел Особые указания). Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек препарат Венклекста назначают только в том случае, если польза лечения перевешивает связанные с ним риски, и, принимая во внимание повышенный риск развития СЛО, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет появления признаков токсических явлений (см. раздел Особые указания). Принимая во внимание незначительное выведение венетоклакса через почки, не ожидается какого-либо значительного изменения экспозиции венетоклакса у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел Фармакокинетика).

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется коррекция дозы.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы препарата Венклекста на 50% на протяжении всего курса терапии. У данных пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому применение противопоказано.

Побочные эффекты:

Резюме профиля безопасности для пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных клинических исследований с участием 758 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, или в качестве монотерапии. Анализ безопасности включал пациентов из двух исследований 3 фазы, двух исследований 2 фазы и одного исследования фазы. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 212 пациентов с коморбидностями, которые ранее не получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с обинутузумабом. В ходе контролируемого рандомизированного исследования с участием 194 пациентов, которые ранее получали лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, оценивалось применение венетоклакса в сочетании с ритуксимабом. Монотерапия венетоклаксом изучалась в ходе исследований 2 и 1 фаз с участием 352 пациентов, ранее получавших лечение по поводу ХЛЛ/ЛМЛ, в том числе 212 пациентов с делецией 17p и 146 пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями (> 20%) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. В исследованиях монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.

Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом, были пневмония, сепсис, фебрильная нейтропения и СЛО. Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (> 2%) у пациентов, получавших препарат Венклекста в качестве монотерапии, были пневмония и фебрильная нейтропения.

Список нежелательных реакций в виде таблицы

В Таблице 6 представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне приема препарата Венклекста в качестве монотерапии или в сочетании с обинутузумабом или ритуксимабом. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов по MedDRA и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 7. Нежелательные лекарственные реакции, которые наблюдались у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста

Класс систем органов	Частота (все степени тяжести)	Нежелательные реакции	Степень тяжести ≥3^а
Инфекционные и паразитарные заболевания	Очень часто	Инфекция верхних дыхательных путей Пневмония	-
Инфекционные и паразитарные заболевания	Часто	Сепсис Инфекция мочевыводящих путей	Сепсис Пневмония Инфекция мочевыводящих путей Инфекция верхних дыхательных путей
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения Анемия	Нейтропения Анемия
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Фебрильная нейтропения Лимфопения	Фебрильная нейтропения Лимфопения
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Очень часто	Гиперфосфатемия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Часто	Синдром лизиса опухоли Гиперкалиемия Гиперурикемия Гипокальцемия	Синдром лизиса опухоли Гиперкалиемия Гиперфосфатемия Гиперурикемия Гипокальцемия
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея Рвота Тошнота Запор	Диарея Рвота Тошнота
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Нечасто	-	Запор
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто	Утомляемость	-
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Часто	-	Утомляемость
Результаты лабораторных и инструментальных исследований	Часто	Повышение уровня креатинина в крови	-
Результаты лабораторных и инструментальных исследований	Нечасто	-	Повышение уровня креатинина в крови

^ав клинических исследованиях фиксировались нежелательные явления с наиболее высокой частотой встречаемости.

Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР

В клинических исследованиях, из-за нежелательных реакций лечение было прекращено:

у 16 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
у 16 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом; у 11 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В клинических исследованиях наблюдалось снижение дозы по причине развития нежелательных реакций:

у 21 % пациентов, получающих комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
у 15 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
у 14 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

В ходе клинических исследований были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций:

74 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и обинутузумабом;
71 % пациентов, получавших комбинированную терапию венетоклаксом и ритуксимабом;
40 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.

Наиболее распространенной нежелательной реакцией в вышеперечисленных исследованиях, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (41%, 43% и 5% соответственно).

Резюме профиля безопасности для пациентов с ОМЛ

Клиническое исследование VIALE-A

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=283) в сравнении с плацебо в комбинации с азацитидином (N=144) оценивали в ходе двойного слепого исследования с участием пациентов с впервые диагностированным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 7,6 месяца (диапазон от < 0,1 до 30,7 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4,3 месяца (диапазон от 0,1 до 24,0 месяца) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

Медиана количества циклов приема азацитидина равна 7,0 (диапазон от 1,0 до 30,0) в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином и 4,5 (диапазон от 1,0 до 26,0) в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 83% пациентов, из них наиболее частыми (≥5%) были фебрильная нейтропения (30%), пневмония (23%) и сепсис (16%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 73% пациентов.

Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 24% пациентов, уменьшения дозы венетоклакса у 2% пациентов и временного прекращения терапии у 72% пациентов в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 53% пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл. Развитие нежелательных реакций стало причиной прекращения лечения у 20% пациентов, уменьшения дозы плацебо у 4% пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 57% пациентов в группе плацебо в комбинации с азацитидином.

В группе венетоклакса в комбинации с азацитидином ни одно явление не привело к прекращению применения венетоклакса у ≥5% пациентов.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии венетоклаксом в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, были фебрильная нейтропения (20%), нейтропения (20%), пневмония (14%), тромбоцитопения (10%) и сепсис (8%). В группе плацебо в комбинации с азацитидином наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥5%), которые привели к временному прекращению терапии плацебо, были пневмония (14%), нейтропения (10%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 7% (21/283) и 15% (43/283) соответственно.

В таблице 8 представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе исследования VIALE-A.

Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных по классу систем органов согласно MedDRA, проценту пациентов с данной реакцией и частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 8. Частые (≥10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5% чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2% чаще для степени тяжести ≥3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с азацитидином по сравнению с плацебо в комбинации с азацитидином

Нежелательные реакции по системам организма	Любая степень тяжести Частота	Венетоклакс + азацитидин (N=283)		Плацебо + азацитидин (N=144)
Нежелательные реакции по системам организма	Любая степень тяжести Частота	Любая степень	Степень тяжести ≥3 (%)	Любая степень	Степень тяжести ≥3 (%)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения^а	Очень часто	51	48	41	38
Нейтропения^b	Очень часто	45	45	30	28
Фебрильная нейтропения	Очень часто	42	42	19	19
Анемия^с	Очень часто	28	26	21	20
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	Очень часто	44	2	35	<1
Диарея	Очень часто	41	5	33	3
Рвота	Очень часто	30	2	23	<1
Стоматит	Очень часто	12	<1	6	0
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Утомляемость	Очень часто	21	3	17	1
Астения	Очень часто	16	4	8	<1
Инфекционные и паразитарные заболевания
Сепсис^d	Очень часто	18	18	14	14
Нарушения обмена веществ и питания
Ухудшение аппетита	Очень часто	25	4	17	<1
Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани
Боль в суставах	Очень часто	12	<1	5	0
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение/обморок^e	Очень часто	19	4	8	1
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
Диспноэ	Очень часто	13	3	8	2
Нарушения со стороны сосудов
Кровоизлияние^f	Очень часто	38	10	37	6
Артериальная гипотензия	Очень часто	10	5	6	3
^a В том числе тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов. ^b В том числе нейтропения и снижение количества нейтрофилов. ^c В том числе анемия и снижение уровня гемоглобина. ^d В том числе сепсис, вызванный Escherichia, септический шок, бактериемия, сепсис, вызванный Staphylococcus, сепсис, вызванный klebsiella, синегнойный сепсис, уросепсис, бактериальный сепсис, кандидамикотический сепсис, клостридиальный сепсис, энтерококковый сепсис, грибковый сепсис, нейтропенический и стрептококковый сепсис. ^e В том числе вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние. ^f В том числе несколько терминов; носовое кровотечение, петехии и гематоманаблюдались у 5 % пациентов.

Другие нежелательные реакции (любой степени тяжести), зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином, представлены ниже.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в области живота (11%)

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (4%)

Инфекционные и паразитарные заболевания: пневмония^b (34%), инфекция мочевыводящих путей (9%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышенный уровень билирубина в крови (7%), уменьшение массы тела (13%).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия (29%), синдром лизиса опухоли (1%).

Нарушение со стороны нервной системы: головная боль (1%).

^а Включает следующие термины: острый холецистит, холелитиаз, холецистит и хронический холецистит.
^b Включает следующие термины: пневмония, легочная инфекция, бронхопульмональный аспергиллез, грибковая пневмония, клебсиеллезная пневмония, атипичная пневмония, вирусная пневмония, инфекционный плевральный выпот, гемофильная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония, легочный микоз, легочный нокардиоз и туберкулез.

Клиническое исследование М14-358

Безопасность венетоклакса в комбинации с азацитидином (N=84) или децитабином (N=31) оценивали в ходе нерандомизированного исследования с участием пациентов, у которых ОМЛ был диагностирован впервые.

Венетомакс в комбинации с азацитидином

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тошнота (64%), диарея (61%), тромбоцитопения / снижение количества тромбоцитов (54%), нейтропения / снижение количества нейтрофилов (46%), гипокалиемия (35%), фебрильная нейтропения (39%), рвота (38%), утомляемость (36%) и пневмония^а (38%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 77% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 25% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к отмене приема препарата (≥2%), были фебрильная нейтропения и пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 68% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%), были фебрильная нейтропения, снижение числа нейтрофилов и пневмония.

Из-за нежелательных реакций доза венетоклакса была снижена у 1% пациентов. У пациента доза была снижена из-за снижения числа нейтрофилов.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с азацитидином, составили 2,4 % (2/84) и 8,3 % (7/84) соответственно.

^аВключает следующие термины: пневмония, легочная консолидация и микотическая пневмония.

Венетомакс в комбинации с децитабином

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) любой степени тяжести были тромбоцитопения / снижение количества тромбоцитов (71%), фебрильная нейтропения (65%), тошнота (65%), утомляемость (45%), пневмония^а (45%), диарея (45%), гипокалиемия (35%), артериальная гипотензия (35%), снижение аппетита (32%), головокружение (39% для одного термина), рвота (39%), нейтропения / снижение количества нейтрофилов (35%) и головная боль (32%).

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 81% пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями (≥5%) были фебрильная нейтропения, пневмония, бактериемия и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 26% пациентов. Самой частой нежелательной реакцией, приведшей к отмене приема препарата (≥ 5%), была пневмония.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 65% пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения (≥5%) , были фебрильная нейтропения, нейтропения / снижение числа нейтрофилов, пневмония и снижение числа тромбоцитов.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 6 % пациентов. Явления, зарегистрированные более чем у одного пациента, отсутствуют.

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с децитабином, составили 6% (2/31) и 10% (3/31) соответственно.

^а Включает следующие термины: пневмония, микотическая пневмония и легочная инфекция.

Клиническое исследование VIALE-C

Безопасность венетоклакса (суточная доза 600 мг) в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=142) по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина (N=68) оценивали в ходе двойного слепого рандомизированного исследования (на основании данных, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года) с участием пациентов с впервые выявленным ОМЛ.

Медиана продолжительности лечения составляла 4,1 месяца (диапазон от < 0,1 до 23,5 месяца) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 1,7 месяца (диапазон от 0,1 до 20,2 месяца) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Медиана количества циклов применения низких доз цитарабина равна 4 (в диапазоне от 1,0 до 22,0) в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина и 2 (в диапазоне от 1,0 до 22,0) (28-дневный цикл) в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 67 % пациентов в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, с наиболее частыми (≥10%) явлениями пневмонии (20%), фебрильной нейтропении (17%) и сепсиса (13%). В группе плацебо с низкими дозами цитарабина о развитии серьезных нежелательных реакций сообщалось у 62 % пациентов. Наиболее частыми явлениями были фебрильная нейтропения (18%), сепсис (18%) и пневмония (16%).

В группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина развитие нежелательных реакций привело к отмене лечения у 26 % пациентов, уменьшению дозы венетоклакса у 10 % пациентов и временному прекращению терапии у 63 % пациентов.

Среди пациентов, чей костный мозг удалось очистить от лейкобластов, 37 % пациентов временно прекратили получать лечение для достижения абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл.

Развитие нежелательных реакций стало причиной отмены лечения у 24 % пациентов, уменьшения дозы плацебо у 7 % пациентов и временного прекращения терапии плацебо у 51 % пациентов в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая стала причиной отмены лечения в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была пневмония (7%); сепсис (4%) не являлся часто сообщаемой нежелательной реакцией, которая привела к отмене терапии в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина.

Наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией (≥ 2%), развитие которой требовало уменьшения дозы в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, была тромбоцитопения (2%). Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 5%), развитие которых требовало временного прекращения терапии в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, были нейтропения (23%), тромбоцитопения (15%), пневмония (8%), фебрильная нейтропения (8%) и анемия (6%), а в группе плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина - пневмония (12%), тромбоцитопения (9%), фебрильная нейтропения (7%), нейтропения (6%) и сепсис (6%).

30-дневный и 60-дневный показатели летальности, наблюдаемые для венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, составили 13 % (18/142) и 20 % (29/142) соответственно.

В таблице 9 представлены нежелательные реакции, обнаруженные при изучении данных исследования VIALE-C, полученных в ходе последующего наблюдения продолжительностью 6 месяцев с датой прекращения сбора данных 15 августа 2019 года.

Таблица 9. Частые (≥ 10%) нежелательные реакции, которые встречались не менее чем на 5 % чаще для всех степеней тяжести или не менее чем на 2 % чаще для степени тяжести ≥ 3 у пациентов, получавших венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина по сравнению с плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина

Нежелательные реакции по системам организма	Любая степень тяжести Частота	Венетоклакс + азацитидин (N=283)		Плацебо + азацитидин (N=144)
Нежелательные реакции по системам организма	Любая степень тяжести Частота	Любая степень	Степень тяжести ≥3 (%)	Любая степень	Степень тяжести ≥3 (%)
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Тромбоцитопения^а	Очень часто	50	50	46	44
Нейтропения^b	Очень часто	53	53	22	21
Фебрильная нейтропения	Очень часто	32	32	29	29
Анемия	Очень часто	29	27	22	22
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота	Очень часто	43	1	31	0
Диарея	Очень часто	33	3	18	0
Рвота	Очень часто	29	<1	15	0
Боль в области живота	Очень часто	12	0	4	1
Инфекционные и паразитарные заболевания
Пневмония^с	Очень часто	30	25	22	22
Изменение лабораторных показателей
Повышение уровня билирубина в крови	Очень часто	11	2	1	0
Нарушения обмена веществ и питания
Гипокалиемия	Очень часто	11	2	1	0
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Очень часто	19	4	8	1
Головокружение/обморок^d	Очень часто	14	2	6	0
Нарушения со стороны сосудов
Кровоизлияние^е	Очень часто	42	11	31	7
a В том числе тромбоцитопения и снижение количества тромбоцитов. b В том числе нейтропения и снижение количества нейтрофилов. c В том числе пневмония, легочная инфекция, микотическая пневмония, легочный микоз, бронхопульмональный аспергиллез, плазмоклеточная пневмония, вызванная грибковыми организмами Р. jirovecii, цитомегаловирусная пневмония, пневмония, вызванная синегнойной палочкой. d В том числе вертиго, головокружение, обморок и предобморочное состояние. e Включает несколько терминов; не наблюдалось развития явлений у > 5 % пациентов.

Другие нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены ниже.

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит (10%).

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость (16%), общая слабость (12%).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холецистит/холелитиаз^а (2%)

Инфекционные и паразитарные заболевания: сепсис (15%), инфекция мочевыводящих путей (7%).

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: уменьшение массы тела (10%).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита (22%), синдром лизиса опухоли (6%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в суставах (8%).

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: диспноэ (8%).

Нарушения со стороны сосудов: артериальная гипотензия (10%).

^аВключает следующие термины: острый холецистит, холецистит и хронический холецистит.

^b Включает следующие термины: сепсис, септический шок, бактериемия, нейтропенический сепсис, бактериальный сепсис, стафилококковый сепсис.

Клиническое исследование М14-387

Венетоклакс в комбинации с низкими дозами цитарабина

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями (≥ 30%) любой степени тяжести были тошнота (70%), тромбоцитопения / снижение количества тромбоцитов (61%), диарея (50%), гипокалиемия (49%), нейтропения / снижение количества нейтрофилов (46%), фебрильная нейтропения (44%), утомляемость (43%), снижение аппетита (37%), анемия / снижение уровня гемоглобина (32%) и рвота (30%).

Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 91% пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 5%) были фебрильная нейтропения, пневмония и сепсис.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было отменено у 33% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, развитие которых требовало отмены терапии венетоклаксом (≥2%), были тромбоцитопения, сепсис и внутричерепное кровоизлияние.

Из-за нежелательных явлений лечение венетоклаксом было временно прекращено у 59 % пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прекращению лечения венетоклаксом (≥ 5%), были тромбоцитопения и нейтропения.

Из-за нежелательных явлений доза венетоклакса была снижена у 7 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥2%), была тромбоцитопения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Синдром лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов

При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13 % (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.

Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 х 10⁹/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе повышения дозы (см. раздел Способ применения и дозы).

У 168 пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2%. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия > 6 ммоль/л, мочевой кислоты > 476 мкмоль/л, кальция < 1,75 ммоль/л или фосфора > 1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 х 10⁹/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥50 мл/мин.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3% (6/194). После включения в исследование 77 из 389 пациентов в протокол были внесены поправки, включавшие проведение рекомендуемой профилактики СЛО и меры по наблюдению за развитием СЛО, описанные в разделе Способ применения и дозы и Особые указания (см. раздел Способ применения и дозы и Особые указания). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу повышения дозы с достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактики и контролю СЛО (см. раздел Способ применения и дозы» и Особые указания). Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли 1% для гиперкалиемии, 1% для гиперфосфатемии и 1% для гиперурикемии.

В ходе открытого рандомизированного исследования 3 фазы частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 1,4% (3/212). Все три случая СЛО были купированы и не привели к выходу пациентов из исследования. Введение обинутузумаба было приостановлено в двух случаях в связи со случаями СЛО.

Острый миелоидный лейкоз

Клинические исследования VIALE-A и VIALE-C

В ходе рандомизированного исследования фазы 3 VIALE-A с применением венетоклакса в комбинации с азацитидином частота развития СЛО (синдром лизиса опухоли) составляла 1,1% (3/283, клинический случай развития СЛО), а в ходе исследования фазы 3 VIALE-C частота развития СЛО составляла 5,6 % (8/142, 4 клинических случая развития СЛО, 2 из которых завершились смертельным исходом). В ходе исследования потребовалось снижение уровня лейкоцитов в крови до < 25 х 10⁹/л перед началом лечения венетоклаксом и добавление схемы увеличения дозы к стандартной профилактике и мерам по текущему контролю (см. Способ применения и дозы). Развитие всех случаев СЛО произошло во время увеличения дозы.

Венетоклакс в комбинации с децитабином (M14-358)

Сообщений о лабораторных или клинических случаях развития сло при использовании венетоклакса в комбинации с децитабином не поступало.

Нейтропения

Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, составляла 58%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с обинутузумабом, 41% были вынуждены прервать лечение, 2% пациентов - прекратить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 25 0/0, нейтропении 4 степени - 28%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 22 дня (диапазон: 2-363 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 6 % пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести - у 19%, серьезные инфекции - у 19%.

В ходе клинического исследования частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 61%. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43% были вынуждены прервать лечение, 3% пациентов - завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32%, нейтропении 4 степени - 26%. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Фебрильная нейтропения наблюдалась у 4 % пациентов, инфекции ≥3 степени тяжести - у 18%, серьезные инфекции - у 21%.

Острый миелобластный лейкоз

Клиническое исследование VIALE-A
В ходе исследования VIALE-A развитие нейтропении не менее 3-й степени было зарегистрировано у 45 % пациентов. О развитии следующих нежелательных реакций сообщалось в группе венетоклакса в комбинации с азацитидином в сравнении с группой плацебо в комбинации с азацитидином соответственно: фебрильная нейтропения - 42% против 19%, инфекции не менее 3-й степени тяжести 64% против 51 % и серьезные инфекции - 57 % против 44%.

Клиническое исследование М14-358

В ходе исследования МП14-358 о развитии нейтропении сообщалось у 35 % (любой степени тяжести) и 35 % (3-й и 4-й степени) пациентов, получавших лечение венетоклаксом в комбинации с децитабином.

Клиническое исследование VIALE-C

В ходе исследования VIALE-C о развитии нейтропении не менее 3-й степени сообщалось у 53 % пациентов. Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций в группе венетоклакса в комбинации с низкими дозами цитарабина в сравнении с группой плацебо в комбинации с низкими дозами цитарабина соответственно: фебрильная нейтропения - 32% против 29%, инфекции не менее 3-й степени тяжести - 43% против 50% и серьезные инфекции - 37% против 37%.

Передозировка:

Для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. раздел Способ применения и дозы). Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.

Взаимодействие:

Венетоклакс метаболизируется, преимущественно, под действием фермента CYP3A.

Препараты, способные повысить концентрации венетоклакса в плазме крови

Было отмечено, что совместное применение венетоклакса с кетоконазолом привело к увеличению значения Сmах венетоклакса на 130% и значения AUC_∞- на 540%.

Совместное применение венетоклакса с ритонавиром привело к увеличению значения Сmах венетоклакса на 140 % и значения AUC_∞- на 690%.

По сравнению с отдельным применением венетоклакса в дозе 400 мг, при совместном применении позаконазола с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг отмечалось увеличение значения Сmах на 61% и 86% соответственно. Значение AUC₂₄ венетоклакса увеличилось на 90% и 144% соответственно.

Для терапии пациентов, которым показано совместное применение венетоклакса и мощных ингибиторов СYРЗА4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, ритонавир) или умеренных ингибиторов СYР3А (например, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, дронедарон, флуконазол, верапамил), необходимо руководствоваться Таблицей 5.

У таких пациентов следует более тщательно отслеживать признаки и симптомы развития СЛО.

Через 2-3 дня после прекращения приема ингибитора СYР3А лечение венетоклаксом можно возобновить в той же дозе, которую применяли до начала лечения ингибитором СYРЗА (см. раздел Способ применения и дозы).
В период лечения венетоклаксом следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы СYР3А.

Ингибиторы ОАТР1В1/1ВЗ и Р-гликопротеина (P-gp)

У 11 здоровых добровольцев одновременное однократное введение 600 мг рифампина, ингибитора ОАТР1В1/1ВЗ и P-gp, вызвало повышение значения Сmах венетоклакса на 106 % и значения AUC_∞ - на 78%. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и ингибиторов P-gp (например, амиодарона, каптоприла, карведилола, циклоспорина, фелодипина, кверцетина, хинидина, ранолазина, тикагрелора) в начале лечения и фазе повышения дозы; если пациентам показано лечение ингибиторами P-gp, у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсических явлений (см. раздел Особые указания).

Препараты, способные снизить концентрации венетоюшкса в плазме крови

Индукторы СYРЗА

У 10 здоровых добровольцев одновременное применение рифампина 600 мг/сут, мощного индуктора СYР3А, в течение 13 дней приводило к снижению значения Сmах венетоклакса на 42 % и значения AUC_∞ - на 71%. Следует избегать одновременного применения препарата Венклекста и мощных индукторов СYР3А (например, карбамазепина, фенитоина, рифампина) или умеренных индукторов СYР3А (например, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина). Следует рассмотреть возможность альтернативного лечения менее мощными индукторами СYР3А. Во время лечения венетоклаксом противопоказано применение препаратов, содержащих экстракт зверобоя, поскольку зверобой может снизить эффективность терапии (см. раздел Противопоказания).

Азитромицин

При совместном применении венетоклакса и азитромицина значение Сmах венетоклакса уменьшается на 25% и AUC на 35%. Коррекция дозы при совместном применении венетоклакса с азитромицином не требуется.

Препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики было установлено, что препараты, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды), не оказывают влияния на биодоступность венетоклакса.

Секвестранты желчных кислот

Не рекомендуется одновременно применять венетоклакс и секвестранты желчных кислот, поскольку это может снизить всасывание венетоклакса. При необходимости одновременно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, изложенным в инструкции по применению секвестранта желчных кислот, чтобы снизить риск лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс следует принимать, по меньшей мере, через 4-6 часов после приема секвестранта.

Препараты, концентрация которых в плазме крови может меняться под действием венетоктакса

Варфарин

В исследовании лекарственного взаимодействия с участием трех здоровых добровольцев одновременное однократное введение венетоклакса 400 мг и варфарина 5 мг привело к увеличению значения Сmах и значения AUC_∞ R-варфарина и S-варфарина на 18-28%. Поскольку использованная доза венетоклакса не позволяла достигнуть равновесного состояния, у пациентов, принимающих варфарин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).

Субстраты P-gp, ВСRP и ОАТР1В1

В исследованиях в условиях in vitro венетоклакс ингибирует P-gp, BCRP и ОАТР1В1. Применение разовой дозы вентоклакса 100 мг с дигоксином увеличивает Сmах дигоксина на 35% и на 9% AUC_∞. Следует избегать одновременного применения субстратов P-gp или ВСКР с узким терапевтическим индексом (например, дигоксина, дабигатрана, эверолимуса, сиролимуса) и препарата Венклекста.
Если показано применение субстрата P-gp или ВСRP с узким терапевтическим индексом, лечение следует назначать с осторожностью. Интервал между приемом внутрь субстратов P-gp или BCRP, подверженных ингибированию в желудочнокишечном тракте (например, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно больше, чтобы минимизировать вероятность лекарственного взаимодействия.

При одновременном применении статина (субстрата ОАТР) и венетоклакса рекомендуется проводить тщательный мониторинг токсичных явлений, связанных со статинами.

Особые указания:

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли (СЛО), включая случаи со смертельным исходом и случаи почечной недостаточности, требующей диализа, наблюдались у пациентов при применении препарата Венклекста (см раздел Побочное действие).

Препарат Венклекста может вызывать быстрое уменьшение опухоли и, таким образом, возникнуть риск СЛО во время фазы повышения дозы препарата. Изменения в электролитах, соответствующие СЛО, которые требуют незамедлительного лечения, могут произойти уже через 6-8 часов после приема первой дозы препарата и при каждом следующем приеме увеличенной дозы.

Риск развития СЛО зависит от множества факторов, таких как сопутствующие заболевания (особенно сниженная функция почек), опухолевая нагрузка, спленомегалия при ХЛЛ.

Все пациенты должны быть обследованы на предмет риска развития СЛО и должны получать соответствующую профилактику СЛО, включая надлежащую гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и своевременно устранять выявленные отклонения. По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). При необходимости прервать применение препарата, при возобновлении лечения препаратом Венклекста, следовать рекомендациям по коррекции дозы (см раздел Способ применения и дозы).

Одновременное применение препарата Венклекста с сильными или умеренными ингибиторами СYРЗА увеличивает действие венетоклакса и может увеличить риск развития СЛО в начале применения препарата и в фазе увеличения дозы препарата Венклекста. Также ингибиторы Р-гликопротеина могут усилить действие венетоклакса.

Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли

У пациентов, принимающих препарат Венклекста, может развиться СЛО Ниже описана подробная информация о том, как контролировать данное состояние.

Для снижения риска развития СЛО, необходимо оценить специфические для пациента факторы риска развития СЛО, обеспечить профилактическую гидратацию и гипоурикемическую терапию до приема первой дозы препарата.

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начале и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6-8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.

Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе сопутствующими заболеваниями, в особенности сниженной функцией почек (КК <80мл/мин) и опухолевой нагрузкой. Спленомегалия может повышать риск развития СЛО. Риск развития СЛО может уменьшиться при снижении опухолевой нагрузки во время терапии препаратом Венклекста.

Необходимо провести оценку опухолевой нагрузки, включая рентгенографические исследования (например, компьютерную томографию). У всех пациентов до начала лечения необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин), скорректировать все выявленные отклонения до начала лечения.

Профилактика синдрома лизиса опухоли

Хронический лимфоцитарный лейкоз/Лимфома из малых лимфоцитов

В таблице 10 описаны рекомендации по профилактике СЛО и мониторингу во время терапии препаратом Венклекста, основанные на определении опухолевой нагрузки по данным клинических исследований. Кроме того, следует принимать во внимание все сопутствующие заболевания пациентов для соответствующей профилактики и мониторинга, как амбулаторно, так и в стационаре.

Таблица 10 Рекомендации по профилактике СЛО, основанные на опухолевой нагрузке, у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ

Опухолевая нагрузка

Профилактика

Контроль биохимических показателей крови

Гидратация^а

Гипоурикемические препараты^b

Режим и частота проведения обследования

Низкая

Все ЛУ < 5 см

АЧЛ < 25 х 10⁹/л

Прием внутрь (1,5-2л)

Аллопуринол

Амбулаторно

При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до приема дозы препарата, через 6-8 и 24 часа
При последующих возрастающих дозах: до приема дозы препарата

Средняя

Любой ЛУ от 5 до < 10 см

или

АЧЛ ≥ 25 х 10⁹/л

Прием внутрь (1,5-2 л) и рассмотреть вопрос о дополнительном внутривенном введении

Аллопуринол

Амбулаторно

При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до приема дозы препарата, через 6-8 и 24 часа
При последующих возрастающих дозах: до приема дозы препарата
При приеме первой дозы 20 и 50 мг: рассмотреть вопрос о госпитализации пациентов с КЛкр <80 мл/мин; см. ниже информацию о стационарном наблюдении

Высокая

Любой ЛУ ≥ 10 см

ИЛИ

АЧЛ ≥ 25 х 10⁹/л

любой ЛУ ≥ 5 см

Прием внутрь (1,5-2 л) и внутривенно (150-200 мл/час в зависимости от переносимости)

Аллопуринол;

если уровень мочевой кислоты на исходном уровне повышен, следует рассмотреть вопрос о назначении расбуриказы

В стационаре

При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до приема дозы препарата, через 4, 8, 12 и 24 ч

Амбулаторно

При последующих возрастающих дозах: до приема дозы препарата, через 6-8 и 24 часа

АЧЛ — абсолютное число лимфоцитов; КЛкр — клиренс креатинина; ЛУ — лимфатический узел.

^а Пациентам следует пить воду ежедневно, начиная за 2 дня до начала терапии и во время всей фазы увеличения дозы, особенно до дня начала повышения дозы и в сам день повышения каждой последующей дозы. Если пациент не может принимать достаточное количество воды внутрь, необходимо провести внутривенную гидратацию.

^b За 2-3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы.

^с Определяют биохимические показатели крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин); проводят их оценку в динамике.

^d У пациентов с риском СЛО биохимические показатели крови контролируют через 6-8 часов и через 24 часа при каждом последующем увеличении дозы.

Острый миелоидный лейкоз

Схема повышения дозы препарата Венетоклакс составляет 3 дня при приеме азацитидина или децитабина или 4 дня при приеме цитарабина в низких дозах (см. Таблицу 2 в разделе Способ применения и дозы).

Следуйте профилактическим мерам, перечисленным ниже:

Количество лейкоцитов перед началом терапии препаратом Венклекста у всех пациентов должно быть < 25 х 10⁹/л, может потребоваться циторедукция.
Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и прием гипоурикемических препаратов перед приемом первой дозы препарата Венклекста и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрации.
Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии препаратом Венклекста. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6-8 часов после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 часа после приема финальной дозы.
Для пациентов с факторами риска СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста.

Гидратация

Для снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что, за два дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы, они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что за два дня до начала лечения они должны выпивать 1,5-2,0 литра воды ежедневно, и далее при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.

Гипоурикемические препараты

Пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты (например, аллопуринол) в течение 2-3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.

Лабораторные исследования

Перед приемом первой дозы: у всех пациентов перед приемом первой дозы необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.

После приема первой дозы: у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6-8 часов и 24 часа после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 часа после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.

Госпитализация

На основании оценки врача некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 часа после приема дозы (см. раздел Побочное действие). В зависимости от результатов повторной оценки риска следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.

Нейтропения

В клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, принимавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести.

У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3 и 4 степени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.

В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. раздел Способ применения и дозы). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Тяжелые инфекции

Сообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая сепсис (в том числе с летальным исходом), у пациентов, принимавших препарат Венклекста (см. раздел Побочное действие). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае необходимости следует прекратить применение препарата Венклекста.

Иммунизация

Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.

Индукторы СYРЗА
Одновременное применение индукторов СYРЗА4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов СYРЗА4 (см. разделы Противопоказания и Взаимодействие с другими лекарственными средствами).

Применение у женщин детородного возраста

В период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. раздел Применение при беременности и в период грудного вскармливания).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Упаковка:

Таблетки 10 мг

По 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги.

По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Таблетки 50 мг

По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги.

По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Таблетки 100 мг

По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

По 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой в блистере из поливинилхлорид/полиэтилен/полихлоротрифторэтилена и алюминиевой фольги.

По 7 блистеров вместе с инструкцией по применению в пачке картонной, по четыре пачки картонные в пачке картонной.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности:

Таблетки 10 мг, таблетки 50 мг - 2 года.

Таблетки 100 мг - 3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-004678

Дата регистрации:2018-02-02

Дата окончания действия:2023-02-02

Дата переоформления:2021-05-17

Владелец Регистрационного удостоверения:

ЭББВИ ООО Россия

Производитель:

ABBVIE IRELAND NL B V Ирландия

Представительство:

ЭББВИ ООО Россия

Дата обновления информации: 2022-03-16

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Венклекста (Venclexta)