Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 52-59.
Ожирение и сахарный диабет типа 2 (СД2) стали неинфекционными эпидемиями XXI в. Распространенность этих заболеваний продолжает увеличиваться даже в тех странах, где низкий уровень жизни и недоедание являются основными социальными проблемами.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), во всем мире насчитывается свыше 1,9 млрд людей с избыточной массой тела [индекс массы тела (ИМТ) >27 кг/м2)], из них 600 млн человек страдают ожирением (ИМТ >30 кг/м2) [1].
В экономически развитых странах в среднем каждый 3-й житель имеет массу тела, превышающую допустимые значения. Анализ данных за 1976-2008 гг. показал, что распространенность избыточной массы тела среди взрослых в США за этот период увеличилась с 36,9 до 62%, ожирения -с 8,7 до 27,4% [2].
Важно отметить, что при этом отмечается значительное несоответствие регистрируемой и фактической распространенности ожирения, что ведет к недооценке ожирения как фактора риска развития метаболических нарушений [3].
Широко известно, что с увеличением ИМТ риск развития СД2 прогрессирующе увеличивается [4]. Согласно результатам недавнего отечественного эпидемиологического исследования, у лиц с избыточной массой тела в течение 3-летнего периода наблюдения частота впервые возникшего СД была в 2,5 раза выше, а у пациентов с ожирением - в 6 раз выше, чем в выборке с ИМТ <25 кг/м2 [5].
Более 2/3 пациентов с СД2 типа имеют ИМТ ≥27 кг/м2, а более 50% страдают ожирением (ИМТ ≥30 кг/м2) [6]. При этом увеличение степени ожирения у больных с СД2 тесно ассоциировано со снижением качества жизни [7, 8]. И ожирение, и СД существенно влияют на распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и показатели смертности [9].
Так, у европейцев наиболее низкие показатели общей смертности отмечаются при ИМТ=20-24,9 кг/м2 [10], при этом повышение массы тела на 1 кг выше нормы увеличивает риск развития ССЗ в среднем на 3,1%. То же касается гликированного гемоглобина (HbA1c) - повышение данного показателя всего на 1% увеличивает риск ССЗ в 1,31 раза [11].
И напротив, снижение массы тела приводит к улучшению показателей гликемического контроля при СД2 и, соответственно, улучшению показателей общей и сердечно-сосудистой смертности. Например, в работе K. Fujioka и соавт. (2000), снижение массы тела на 4,5 кг в среднем приводило к снижению уровня HbA1c на 0,5% [13]. Есть данные о том, что снижение массы тела всего на 10% приводит к 10-процентному снижению общей смертности и оказывает выраженное благоприятное влияние на гликемический контроль у пациентов с СД2 [12]. Наиболее эффективно снижение массы тела на ранних стадиях заболевания, когда дисфункция β-клеток еще обратима.
Таким образом, согласно современным представлениям, неотъемлемой составляющей терапии СД2 в сочетании с ожирением является достижение и поддержание оптимальной массы тела.
Роль дисфункция жировой ткани в развитии сахарного диабета типа 2
Для поддержания баланса энергии организм должен утилизировать столько же калорий, сколько потребляет. В случае преобладания потребления калорий над энергозатратами избыточная энергия запасается в жировых депо.
Накопление триглицеридов приводит к изменению структуры и, как следствие, нарушению нормальной функции адипоцитов [14]. В частности в гипертрофированных жировых клетках нарушается передача сигналов инсулина, что приводит к развитию инсулинорезистентности, степень которой существенно увеличивается вместе с увеличением массы тела (особенно при увеличении объема висцеральной жировой ткани).
Не в последнюю очередь снижение чувствительности к инсулину связано с развитием хронического вялотекущего воспаления жировой ткани, протекающего с образованием значительного числа провоспалительных цитокинов. Так, доказано, что фактор некроза опухоли α (ФНОа), содержание которого в адипоцитах напрямую коррелирует с размерами жирового депо [15], обладает способностью повышать уровень свободных жирных кислот и снижать чувствительность к инсулину в печени [16].
Повреждение жировых клеток приводит к высвобождению свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток с их последующим накоплением в печени, поджелудочной железе и мышцах. Накопление СЖК в гепатоцитах приводит к снижению ингибирующего влияния инсулина на гликогенолиз, угнетает окисление глюкозы в цикле Рэндла и способствует развитию инсулинорезистентности в печеночной ткани [8].
На сегодняшний день не остается сомнений в том, что жировая ткань является самостоятельным эндокринным органом, вырабатывающим значительное число биологически активных веществ (адипокины), которые с кровотоком поступают к другим метаболически активным органам и тканям, модулируя системный метаболизм и усугубляя имеющиеся нарушения [17].
На рис. 1 схематически представлены основные аспекты развития СД2 на фоне ожирения.
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image%28jarticles_endo,331,,4,photo1,00000000,%29&hide_Cookie=yes)
Таким образом, ключевыми дефектами, способствующими прогрессии СД на фоне ожирения, являются инсулино-резистентность и липотоксичность, в основе эффективной коррекции которых лежат достижение и поддержание нормальной массы тела.
Ожирение и сахарный диабет типа 2: современные представления о фармакотерапии
Как и СД, ожирение является хроническим заболеванием, требующим пожизненного лечения [6], в то же время снижение массы тела у многих больных СД2 представляется более сложной задачей, чем у людей без нарушений углеводного обмена.
Отчасти это связано с тем, что большая часть существующих групп сахароснижающих препаратов при длительном приеме способствует увеличению массы тела [18]. Терапия производными сульфонилмочевины (ПСМ), тиазолидионами, глинидами, препаратами инсулина практически всегда сопровождается набором массы тела. Нейтральное влияние на массу тела оказывают бигуаниды, ингибиторы а-глюкозидаз и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Следует отметить, что в настоящее время разработаны и активно продвигаются в клиническую практику сахароснижающие средства, способствующие снижению массы тела: агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа [19].
В связи с этим при выборе варианта сахароснижающей терапии крайне важно учитывать наличие избыточной массы тела/ожирения и отдавать предпочтение средствам, снижающим массу тела или не влияющим на данный показатель.
Современные алгоритмы медицинской помощи пациентам с СД2 составлены с учетом данной потребности. Препаратами выбора на начальных этапах лечения являются нейтральные по отношению к массе тела метформин и иДПП-4, а также инъекционные формы аГПП-1, способствующие снижению массы тела [19, 20].
В основе управления СД2 в сочетании с ожирением лежат немедикаментозные методы: диета, оптимизация физической активности, терапевтическое обучение, поведенческая терапия. При этом крайне важны индивидуальный подход к выбору терапии (в первую очередь постановка реальных целей), непрерывность и системность терапевтических мер, своевременное выявление и коррекция коморбидных состояний.
На сегодняшний день не только клиницисты, но и пациенты признают целесообразность использования медикаментозных средств в терапии ожирения: согласно результатам опроса 2016 г., 57,4% пациентов пожилого и старческого возраста согласны принимать медикаментозные препараты для снижения массы тела [32].
Показания к назначению данной группы лекарственных средств в настоящее время пересмотрены: применение препаратов для снижения массы тела считается обоснованным у пациентов с ИМТ >30 кг/м2 или ИМТ >27 кг/м2 в сочетании с одним из факторов риска и/или ассоциированных заболеваний (к которым относится и СД2).
Таким образом, у пациентов с СД2 инициировать медикаментозную терапию, направленную на уменьшение массы тела, следует уже при ИМТ >27 кг/м2.
Учитывая, что практически 80% пациентов с СД2 имеют ожирение или избыточную массу тела [21], можно считать вполне обоснованным добавление препаратов для снижения массы тела в текущие алгоритмы лечения СД2 (рис. 2).
![](http://www.medobr.ru/cgi-bin/unishell?usr_data=gd-image%28jarticles_endo,331,,4,photo2,00000000,%29&hide_Cookie=yes)
Как следует из рис. 2, в число терапевтических опций для снижения массы тела у пациентов с СД2 входят:
1. аГПП-1 лираглутид. Выпускается в шприц-ручках, предварительно заполненных раствором препарата. Лираглутид был зарегистрирован для лечения ожирения в Российской Федерации в 2016 г.
В долгосрочных клинических исследованиях (LEAD-3) применение препарата в сочетании с низкокалорийной диетой и усиленной физической активностью приводило к снижению массы тела в среднем на 2,5 кг к 16-й неделе наблюдения, в отечественном исследовании 2012 г. пациенты с СД2 на фоне терапии препаратом теряли в среднем 8,1 кг за 6 мес [22].
Снижение массы тела на фоне терапии лираглутидом было наиболее выражено у пациентов с ИМТ >35 кг/м2.
Преимущества использования данного препарата у пациентов с СД2 несомненны, однако есть некоторые препятствия: побочные эффекты, наиболее часто встречающиеся -тошнота и рвота, а также риск развития гипогликемии. К тому же стоит обратить внимание, что на сегодняшний день существует форма препарата только для инъекционного введения, а это неизбежно снижает приверженность пациентов к лечению. Вторым существенным недостатком является высокая стоимость препарата.
2. Орлистат - специфический ингибитор желудочно-кишечных липаз; выпускается в дозировке 120 мг, принимают препарат по 1 капсуле 3 раза в сутки вместе с едой в основные приемы пищи.
В украинском исследовании 2013 г. пациенты с СД2 и ожирением на фоне приема препарата снижали массу тела в среднем на 5,17±0,6 кг за 6 мес [23]. Несмотря на то что препарат обладает высоким профилем безопасности, его прием сопровождается неприятными побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
3. Сибутрамин [в настоящее время распространена форма с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ), Редуксин®], выпускается в дозировках 10 и 15 мг. Препарат длительное время с успехом используется в лечении ожирения у пациентов с СД2.
В рамках программы "Весна", проводившейся в России с 2011 по 2012 г. (n= 34 719), среднее снижение массы тела за 6 мес терапии препаратом составило 13,7 кг, 44% больных на фоне терапии Редуксином избавились от ожирения [27].
Прием препарата в исследованиях с участием пациентов с СД2 сопровождался улучшением показателей гликемического контроля.
Так, в испанском исследовании снижение HbA1c при добавлении сибутрамина к глибенкламиду в среднем составляло 0,6% [24]. Сходные результаты были получены при добавлении сибутрамина к максимальным дозам ПСМ и метформина [25], а также к другим пероральным сахароснижающим препаратам (ПССП) [26]. Стоит отметить, что, помимо основного действия, сибутрамин обладает потенциальной способностью снижать уровень С-реактивного белка и других провоспалительных факторов [28], а также усиливать транспорт лептина к головному мозгу [29].
Изучению эффективности сибутрамина у лиц с СД2 был посвящен целый ряд исследований, проводимых на кафедре эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России. Согласно полученным данным, добавление сибутрамина к комплексному лечению больных с СД и ожирением, включающему диету и прием ПССП, позволяло не только добиться существенного снижения массы тела (~на 11,5 кг за 6 мес наблюдения), но и значительно улучшить показатели гликемического контроля (среднее снижение HbA1c на 0,5%) и липидный состав крови [30, 31].
Из рис. 2 следует, что патогенетически обоснованным представляется совместное использование метформина, обладающего гипогликемическим действием, и сибутрамина как средства для лечения ожирения центрального действия. Такая комбинация позволяет добиться и эффективного снижения массы тела, и нормализации гликемического профиля, что повышает эффективность проводимой терапии. В российском исследовании, проведенном И.Г. Шуваловой и соавт., было показано, что по сравнению с монотерапией метформином применение метформина в сочетании с сибутрамином (Редуксин®Мет) являлось достоверно более выраженное снижение массы тела (p<0,001), гликемии натощак (p<0,001), HbA1c (р<0,05) и постпрандиальной гликемии (p<0,001). Также наблюдалось снижение АД и улучшение липидного профиля [34].
Ниже приведен клинический случай (пациентка с СД2 и ожирением), наглядно демонстрирующий эффективность совместного применения сахароснижающего средства метформина и средства для лечения ожирения сибутрамина в виде комбинированного препарата.
Клинический случай
Пациентка К., 52 года, обратилась на клиническую базу кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России с жалобами на сухость во рту, учащенное мочеиспускание, повышенное потоотделение, утомляемость.
Семейный анамнез: у матери пациентки - СД2, экзогенно-конституциональное ожирение III степени.
Анамнез заболевания: пациентка отмечает увеличение массы тела на 22 кг за последние 15 лет. Связывает это с преимущественно малоподвижным образом жизни и нарушением режима питания (обильные приемы пищи 1-2 раза в день, чаще перед сном).
До обращения к специалисту пациентка пыталась снижать массу тела с помощью монодиет и различных биологических добавок, занималась лечебным голоданием. Лекарственных препаратов для снижения массы тела не принимала.
2 года назад во время диспансеризации у нее было выявлено нарушение толерантности к глюкозе, даны рекомендации по рациональному питанию. Настоящие симптомы беспокоят в течение 6 мес.
Объективный статус
Рост - 162 см, масса тела - 83 кг. ИМТ - 31,6 кг/м2.
Окружность талии - 93 см, окружность бедер - 95 см.
Кожа нормальной окраски и влажности. АД - 117/83 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 75 в минуту.
Щитовидная железа расположена типично, не увеличена, при пальпации безболезненная.
Результаты лабораторных исследований:
Пероральный глюкозотолерантный тест - натощак 7,5 ммоль/л, через 2 ч после приема внутрь 75 г декстрозы -11,6 ммоль/л.
HbA1c - 7,8%. ТТГ - 1,69 мкМЕ/мл.
Диагноз: СД2. Экзогенно-конституциональное ожирение I степени.
Индивидуальный целевой показатель гликемического контроля HbA1c <7%.
Рекомендовано
1. Соблюдение основных принципов рационального питания с ограничением суточного потребления калорий до 1300 ккал/сут, ведение дневника питания, обучение в школе для пациентов с СД.
2. Регулярные аэробные физические нагрузки в объеме не менее 150 мин/нед.
3. Редуксин®Мет, метформин - 850 мг, по 1 таблетке 1 раз в сутки, сибутрамин - 10 мг, по 1 капсуле 1 раз в сутки во время завтрака с последующей оценкой эффективности терапии через 2 нед.
Спустя 2 нед доза метформина была увеличена до 850 мг по 1 таблетке 2 раза в сутки.
Спустя 4 нед отмечалось снижение массы тела на 3 кг от исходного значения, показатели гликемии натощак при самоконтроле колебались в диапазоне 5,3-6,1 ммоль/л, после еды - до 8 ммоль/л, в связи с чем было принято решение продолжить текущую терапию.
Спустя 3 мес от старта указанной терапии:
■ снижение массы тела составило 8,5 кг от исходного;
■ уровень HbA1c снизился до 6,9%;
■ показатели гликемии натощак и после еды при самоконтроле находились в пределах целевого диапазона;
■ пациентка отмечала значительное улучшение общего самочувствия;
■ прием препаратов не сопровождался никакими побочными эффектами, терапия была продолжена.
Таким образом, наш клинический опыт использования сибутрамина в сочетании с метформином у пациентки с СД2 и ожирением соотносится с данными предыдущих отечественных и зарубежных исследований [24-26, 30, 31].
Заключение
В современном мире все больше практикующих клиницистов отдают предпочтение патогенетически обоснованным методам лечения. Только уменьшив патологические изменения, лежащие в самой основе заболевания, можно замедлить его прогрессию и улучшить прогноз пациента. Ожирение является одной из основных причин нарушения углеводного обмена и потому требует обязательной коррекции у пациентов с СД2.
Вместе с тем снижение массы тела является трудной, порой невыполнимой задачей, требующей комплексного решения. Пациентам важно помочь сформировать долгосрочную приверженность к новому образу жизни, особенно учитывая сопутствующую патологию. В большинстве случаев это невозможно без медикаментозного вмешательства. В настоящее время мы располагаем достаточным числом эффективных терапевтических опций, чтобы облегчить процесс снижения массы тела у каждого пациента с СД2.
Сведения об авторах
Александр Сергеевич Аметов
Cтепень/зв.: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор
Должность: заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии, член Правления Российской ассоциации эндокринологов
Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
e-mail: alexander.ametov@gmail.com
Марина Александровна Прудникова
Должность: врач-эндокринолог, младший научный сотрудник, кафедры эндокринологии
Место работы: ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
e-mail: diabetes-mellitus@yandex.ru