Мезавант (Mezavant®)

Таблетка препарата Мезавант имеет ядро, содержащее 1,2 г месалазина в многоматричной системе. Ядро окружено оболочкой из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата, взятых в соотношениях (1:1) и (1:2); состав оболочки подобран таким образом, чтобы выделение месалазина начиналось только при достижении РН около 7. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но считается, что месалазин (5-АСК) оказывает местное действие, поэтому клинический эффект препарата не коррелирует с фармакокинетическими характеристиками вещества. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна.

Всасывание

Исследования с проведением гамма-сцинтиграфии показали, что, после однократного приема здоровыми добровольцами препарата натощак в дозе 1,2 г, месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы желудочно-кишечного тракта. При этом выявляются следы меченого радиоактивным изотопом индикатора на всем протяжении толстой кишки, что свидетельствует о поступлении месалазина в эти отделы желудочно-кишечного тракта. Полный распад таблетки препарата Мезавант и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17,4 часа.

После приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2,4 г или 4,8 г один раз в день в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21 - 22 % от принятой дозы.

После однократного приема препарата здоровыми добровольцами натощак в дозе 1,2 г, 2,4 г и 4,8 г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 часа (медиана) после приема и достигала максимального значения через 9-12 часов (медиана). Фармакокинетические показатели характеризовались широкой вариабельностью между пациентами. Уровень системной экспозиции (AUC, площадь под кривой "концентрация - время") для месалазина при приеме препарата в диапазоне доз от 1,2 г до 4,8 г месалазина был пропорционален принятой дозе. Максимальная концентрация (С_mах) месалазина в плазме в интервале доз от 1,2 г до 2,4 г повышалась приблизительно прямо пропорционально, тогда как в диапазоне доз от 2,4 г до 4,8 г месалазина - пропорционально дозе, но в меньшей степени, при этом нормализованное значение дозы на уровне 4,8 г в среднем составляет 74 % от дозы, равной 2,4 г на основе среднегеометрических значений. При фармакологическом изучении однократного и многократного приема месалазина в дозе 2,4 г и 4,8 г с обычной пищей месалазин обнаруживался в плазме крови через 4 часа, максимальная концентрация достигалась через 8 часов после однократного приема. В равновесном состоянии (которое обычно достигалось после приема препарата в течение 2 дней), накопление 5-АСК было в и 1,4 раза выше для доз 2,4 г и 4,8 г, соответственно, чем при приеме однократной дозы.

Однократный прием месалазина в дозе 4,8 г с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. В этих условиях месалазин обнаруживался в плазме крови примерно через 4 часа после приема. Однако пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение С_mах - на 91 %, среднее значение AUC - на 16 %) по сравнению с показателями натощак.

В фармакокинетическом исследовании месалазина здоровые добровольцы обоих полов (n=71, 28 молодых (18 - 35 лет), 28 пожилых (65 - 75 лет) и 15 старше 75 лет) принимали препарат месалазин в однократной дозе 4,8 г натощак. Увеличение возраста сопровождалось повышением системной экспозиции месалазина и его метаболита N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты (расчитанной на основе AUC_0-t, AUC_0-∞ и С_mах) приблизительно в два раза, но не влияло на долю абсорбированного месалазина. Увеличение возраста сопровождалось замедлением кажущегося периода полувыведения месалазина, хотя вариабельность между пациентами была выраженной. Системное воздействие у отдельных субъектов обратно коррелировало с функцией почек, оцениваемой по расчетному клиренсу креатинина.

Распределение

Считается, что месалазин обладает схожим профилем распределения с другими месалазинсодержащими препаратами. Месалазин имеет относительно малый объем распределения, равный примерно 18 л, что свидетельствует о минимальном системном распределении. При концентрации месалазина в плазме крови in vitro до 2,5 мкг/мл и концентрации N-ацетил5-аминосалицилата до 10 мкг/мл связывание с белками плазмы составило 43 % и 78-83 %, соответственно.

Метаболизм

Единственным основным метаболитом месалазина является фармакологически неактивная N-ацетил-5-аминосалициловая кислота. Она образуется под действием N-ацетилтрансферазы-1 в клетках печени и цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.

Выведение

Абсорбированный месалазин выводится в основном почками после ацетилирования до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Тем не менее, препарат в небольшом количестве выводится почками и в неизмененном виде. Менее 8 % от абсорбированной дозы месалазина (абсорбируется 21-22 % от принятой дозы) выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, тогда как более 13 % - в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Кажущийся конечный период полувыведения месалазина и его основного метаболита после приема препарата в дозе 2,4 г и 4,8 г были в среднем 7-9 и 8-12 часов, соответственно.

У взрослых средняя величина почечного клиренса (СИ) составляла 1,8 л/ч и 2,9 л/ч при однократных дозах 2,4 г и 4,8 г, соответственно, и немного выше на 14-й день многократного приема: 5,5 л/ч и 6,4 л/ч при дозах 2,4 г/сут и 4,8 г/сут. Средняя величина почечного клиренса метаболита была выше, составляя приблизительно 12-15 л/ч после однократного и многократного приема месалазина в дозе 2,4 г/сут и 4,8 г/сут.У пациентов детского возраста средняя величина почечного клиренса 5-ASA в равновесном состоянии варьировала от приблизительно 5,0 до 6,5 л/ч (83-108 мл/мин), что аналогично тому, что наблюдалось у взрослых испытуемых. Наблюдалась тенденция к снижению CLR с увеличением дозы, и индивидуальные оценки CLR сильно варьировали. Средняя величина CLR N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты варьировала от 10,0 до 16,2 л/ч (166-270 мл/мин) с тенденцией к снижению при увеличении дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Данных о применении месалазина у пациентов с печеночной недостаточностью нет. После однократного приема месалазина в дозе 4,8 г системная экспозиция месалазина у пожилых пациентов (старше 65 лет, со средним клиренсом креатинина 68-76 мл/мин) превосходила таковую у более молодых пациентов (18 - 35 лет, со средним клиренсом креатинина 124 мл/мин) до 2 раз.

Пациенты с почечной недостаточностью

Системная экспозиция при индивидуальном анализе обратно коррелировала с функцией почек, оцененной по клиренсу креатинина.

Пожилые пациенты

Данные фармакокинетики у пожилых людей не исследовались.

Следует учитывать потенциальное влияние на безопасное использование месалазина в клинической практике у пациентов пожилого возраста. Кроме того, у пациентов с нарушениями функции почек связанное с этим снижение скорости выведения и повышение системной концентрации месалазина может представлять собой повышенный риск развития нефротоксических нежелательных реакций (см. раздел "Особые указания").

Пол

В различных клинических исследованиях месалазина величина AUC месалазина в плазме крови у женщин оказалась в 2 раза выше, чем у мужчин.

Раса

Основываясь на ограниченных фармакокинетических данных, фармакокинетика 5-ASA и N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты оказывается сопоставимой у испытуемых европейского и латиноамериканского происхождения.