Меры предосторожности перед применением лекарственного препарата
Митоксантрон необходимо вводить путем медленной внутривенной инфузии. Недопустимо применять митоксантрон подкожно, внутримышечно или внутриартериально. Сообщалось о локальной/региональной нейропатии, в некоторых случаях необратимой, возникающей вследствие внутриартериальной инъекции.
Могут возникнуть серьезные локальные повреждения тканей по причине экстравазации во время введения препарата. На данный момент описаны только отдельные случаи тяжелых местных реакций (некрозы), возникшие вследствие экстравазации.
Следует избегать попадания препарата на кожу и слизистые оболочки.
Нельзя вводить митоксантрон путем интратекальной инъекции по причине возможных серьезных повреждений с необратимыми последствиями. Сообщалось о нейропатии и нейротоксичности, как центральной, так и периферической нервной системы, возникших вследствие интратекальной инъекции. Данные сообщения включали приступы, приводящие к коме и серьезным неврологическим последствиям, параличу с дисфункцией кишечника и мочевого пузыря.
Сердечная функция
Миокардиальная токсичность, проявляющаяся в ее наиболее серьезной форме - потенциально необратимой застойной сердечной недостаточности с летальным исходом, может возникнуть как во время лечения митоксантроном, так и спустя месяцы и годы после прекращения терапии. Данный риск увеличивается при увеличении кумулятивной дозы. Пациенты, получающие кумулятивную дозу 140 мг/м2 как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, имеют риск возникновения застойной сердечной недостаточности, равный 2,6 %. В онкологических исследованиях общая кумулятивная вероятность умеренного или тяжелого снижения фракции выброса левого желудочка при данной дозе составила 13 %.
Активные или скрытые сердечно-сосудистые заболевания, предшествующая или сопутствующая радиотерапия средостения или перикардиальной области, терапия с применением антрациклинов или антрацендионов в анамнезе, а также совместное применение с другими кардиотоксичными лекарственными препаратами может увеличить риск кардиотоксичности.
Рекомендуется оценка фракции выброса левого желудочка с помощью эхокардиографии или радиоизотопной ангиографии (MUGA-сканирование) перед введением первой дозы митоксантрона у онкологических пациентов. Следует тщательно контролировать сердечную функцию во время лечения. Оценку фракции выброса левого желудочка рекомендуется проводить с регулярными интервалами и/или в случае появления признаков или симптомов развития застойной сердечной недостаточности. Кардиотоксичность может проявиться в любой момент лечения митоксантроном, риск увеличивается с увеличением кумулятивной дозы препарата. Кардиотоксичность, вызванная митоксантроном, может проявиться и при более низких кумулятивных дозах вне зависимости от наличия факторов риска.
По причине возможного развития сердечных эффектов у пациентов, получавших ранее лечение даунорубицином или доксорубицином, необходимо провести оценку соотношения потенциальной пользы к возможному риску перед началом терапии с применением митоксантрона.
Острая застойная сердечная недостаточность может в редких случаях развиваться у пациентов, получающих лечение митоксантроном при остром миелоидном лейкозе.
Подавление функции костного мозга
Терапия с применением митоксантрона должна сопровождаться постоянным мониторингом гематологических и биохимических лабораторных показателей, а также оценкой состояния пациента. Клинический анализ крови, включающий определение количества тромбоцитов, необходимо проводить перед введением первой дозы препарата, через 10 дней после применения, а также перед каждой последующей инфузией митоксантрона и в случае возникновения признаков и симптомов развития инфекции. Следует уведомлять пациентов о рисках, симптомах и признаках острого лейкоза и о необходимости обращения за медицинской помощью в случае возникновения любых из этих симптомов даже по прошествии 5 лет после терапии.
Миелосупрессия может быть более тяжелой и продолжительной в случае неудовлетворительного общего состояния пациента, а также при наличии химиотерапии и/или радиотерапии в анамнезе.
За исключением лечения острого миелоидного лейкоза, терапию с применением митоксантрона обычно не проводят, если уровень нейтрофилов в крови пациента составляет меньше 1500 клеток/мкл. Рекомендуется часто проверять число периферических клеток крови у всех пациентов, получающих митоксантрон, для контроля появления супрессии костного мозга, в первую очередь - нейтропении, которая может быть тяжелой и приводить к инфекциям.
Тяжелая миелосупрессия может возникнуть при применении митоксантрона в высоких дозах (> 14 мг/м2 ежедневно в течение 3 дней), таких как показаны для лечения лейкоза. Особое внимание следует уделить обеспечению полного гематологического восстановления перед проведением поддерживающей терапии (если используется данный тип лечения), а также следует проводить мониторинг пациентов в течение этой фазы, митоксантрон, применяемый в любых дозах, может вызывать миелосупрессию.
Вторичный острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром
Ингибиторы топоизомеразы II, включая митоксантрон, используемые в качестве монотерапии, и в особенности совместно с другими антинеопластическими агентами и/или радиотерапией, связаны с развитием острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Из-за риска развития вторичных злокачественных опухолей, необходимо проводить оценку соотношения предполагаемой пользы к возможному риску перед началом терапии.
Неметастатический рак молочной железы
По причине отсутствия данных об эффективности и адъювантной терапии рака молочной железы, а также учитывая повышенный риск развития лейкоза, митоксантрон следует использовать только для лечения метастатического рака молочной железы.
Инфекции
У пациентов, получающих лечение иммунодепрессивными препаратами, такими как митоксантрон, снижается иммунный ответ при инфекциях. Системные инфекции следует лечить одновременно или непосредственно перед началом терапии митоксантроном.
Вакцинация
Иммунизация вирусными вакцинами (например, вакцинация против желтой лихорадки) увеличивает риск возникновения инфекции и других побочных реакций, таких как: прогрессирующая вакциния и генерализованная вакциния, у пациентов с ослабленным иммунитетом, например, вследствие лечения митоксантроном. В связи с этим, живые вирусные вакцины не следует использовать во время терапии. Рекомендуется с осторожностью использовать живые вирусные вакцины после прекращения химиотерапии и не раньше, чем через 3 месяца после введения последней дозы химиопрепарата.
Контрацепция у мужчин и женщин
Митоксантрон генотоксичен и потенциально тератогенен. В связи с этим мужчинам рекомендовано избегать зачатия и использовать меры контрацепции во время терапии митоксантроном и как минимум в течение первых 6 месяцев после ее прекращения.
Женщинам детородного возраста следует делать тест на определение беременности перед каждым введением препарата, а также использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и как минимум в первые 4 месяца после ее прекращения.
Период грудного вскармливания
Митоксантрон обнаруживается в грудном молоке в течение месяца после прекращения применения препарата. Из-за риска серьезных побочных реакций у новорожденного, грудное вскармливание в период применения препарата Митоксантрон-ЛЭНС® противопоказано и должно быть прекращено до начала лечения.
Фертильность
Женщины детородного возраста должны быть проинформированы о повышенном риске возникновения временной или постоянной аменореи.
Мутагенность и канцерогенность
Было обнаружено, что митоксантрон проявляет мутагенность в тест-системах на бактериях и млекопитающих, а также в тестах in vivo на крысах. Активное вещество обладало канцерогенным эффектом в экспериментах на животных в дозах ниже предложенной клинической дозы. Следовательно, митоксантрон потенциально канцерогенен при применении у людей.
Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о случаях возникновения синдрома лизиса опухоли при применении митоксантрона. Необходимо контролировать уровни мочевой кислоты, электролитов и мочевины.
Изменение цвета мочи и тканей
Митоксантрон может вызывать сине-зеленое окрашивание мочи в течение 24 ч после применения, о чем следует предупреждать пациентов. Кроме того, могут наблюдаться посинение склеры, кожи и ногтей.