Материал и методы. Исследованы 63 недоношенных ребенка с очень низкой массой тела (ОНМТ), находившиеся на парентеральном питании (ПП) в отделении реанимации и интенсивной терапии для новорожденных (ОРИТН) с ноября 2012 по февраль 2014 г. Из них 33 ребенка получали глутамина дипептид дополнительно к стандартному ПП, 30 детей составили группу контроля. Клинические проявления и биохимические показатели оценивались в течение всего срока пребывания в стационаре. Данные между группами анализировались с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверными считали различия между выборками при p<0,05.
Результаты. На фоне применения глутамина дипептида в программе ПП у детей с ОНМТ отмечено уменьшение длительности лечения в ОРИТН, уменьшение продолжительности ПП, сокращение времени перехода к полному энтеральному питанию, уменьшение степени выраженности симптомов некротизирующего энтероколита и непереносимости питания. В то же время в группах сравнения отсутствовали достоверные различия в длительности ИВЛ, общей длительности госпитализации, общей летальности, динамике лабораторных показателей.
Выводы. Отмечена хорошая переносимость и безопасность парентерального введения глутамина дипептида у недоношенных новорожденных.
Полученные результаты носят предварительный характер, проблема требует проведения мультицентровых рандомизированных исследований.
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 2. С. 57-62.
Выхаживание детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) является одной из самых сложных задач перинатологии. Современные представления о нутритивной поддержке глубоконедоношенных новорожденных основаны на принципе ранней форсированной дотации нутриентов, обеспечивающей достижение внутриутробных темпов роста плода соответствующего гестационного возраста [1].
Практически все недоношенные новорожденные с ОНМТ в первые дни жизни нуждаются в полном парентеральном питании (ПП). Чем меньше гестационный возраст ребенка, тем продолжительнее должен быть период парентерального введения пищевых веществ. Известно, что длительное ПП сопряжено с высоким риском развития бактериальной и грибковой инфекции, сепсиса, некротизирующего энтероколита (НЭК), а также сосудистых, органных и обменных нарушений, требующих постоянного контроля гомеостаза, метаболизма и строгого соблюдения санитарно-гигиенических мероприятий. Ранний переход с парентерального на энтеральное питание - важный этап комплексной нутритивной поддержки, одной из целей которого является сведение до минимума риска осложнений полного ПП [7].
В последние годы было доказано, что программа нутриционной терапии должна включать не только аминокислоты, донаторы энергии, витамины и микроэлементы, но и нутриенты, снижающие катаболическую реакцию, способствующие регенерации поврежденных клеток (энтероцитов, лимфоцитов, макрофагов), улучшающие метаболические процессы и состояние иммунной системы в критических состояниях, такие, как глутамин, аргинин, ω-3-жирные кислоты, карнитин, токоферол и др.
Введение глутамина при ПП снижает уровень бактериальной транслокации за счет предотвращения атрофии слизистой оболочки и стимулирующего влияния на иммунную функцию желудочно-кишечного тракта, вызывает нормализацию продукции секреторного иммуноглобулина A, улучшает эндокринную, метаболическую и барьерную функции, сохранность которых необходима для предотвращения полиорганной недостаточности, вызванной транслокацией бактерий и токсинов в кровь при критических состояниях [7, 13]. В ряде исследований показано снижение летальности, продолжительности госпитализации, а также снижение затрат на лечение при включении в комплексную терапию глутамина [15, 16]. Было высказано предположение, что в катаболических условиях недоношенный ребенок не в состоянии синтезировать достаточное количество глутамина для удовлетворения потребностей, и тогда глутамин может стать условно незаменимой аминокислотой [13].
Хотя механизмы метаболизма глутамина известны, все еще существует необходимость проведения фундаментальных научных исследований, чтобы лучше определить его роль на разных этапах развития детского организма [3, 13].
В Российской Федерации зарегистрирован препарат глутамина дипептид дипептивен (Dipeptiven®, "Fresenius Kabi", Германия) - 20% раствор, содержащий в 100 мл N(2)-L-аланил-L-глутамина 20 г, что соответствует 13,46 г L-глутамина и 8,20 г L-аланина. Рекомендуемая доза дипептивена 1,5-2,0 мл на 1 кг массы тела в сутки. Препарат целесообразно добавлять в растворы аминокислот, но можно вводить параллельно или вместе с растворами глюкозы или с препаратом "три в одном". В отечественной литературе имеются лишь единичные исследования эффективности применения препарата дипептивен у новорожденных [5].
Целью работы явилась оценка клинической эффективности и безопасности включения глутамина дипептида в программу ПП новорожденных с ОНМТ при рождении.
Материал и методы
Проведено аналитическое эпидемиологическое исследование 63 новорожденных с ОНМТ, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) ГУЗ "Клиническая больница № 5" г. Волгограда за 2012-2014 гг. Критерии включения: масса тела при рождении менее 1500 г (от 850 до 1450 г), срок гестации от 27 до 33 нед, полное ПП с рождения, возраст от 8 до 12 дней.
Все дети получали ПП в соответствии с современными клиническими протоколами и рекомендациями [2, 4]. В зависимости от задач исследования дети были разделены на 2 группы сравнения: 1-я группа (основная) включала 33 (52,4%) ребенка, которым парентерально вводили 20% раствор глутамина дипептида в дозе 2,0 мл/кг в сутки; 2-я группа (контрольная) - 30 (47,6%) детей, которые получали стандартное ПП без добавления глутамина дипептида. В качестве раствора аминокислот детям обеих групп вводили 10% раствор "Аминовен Инфант" ("Fresenius Kabi", Германия).
Критерии исключения: почечная недостаточность, ограничивающая потребление белка, гемодинамически значимый открытый артериальный проток, клинически значимые врожденные аномалии развития. Общая характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1.
Отсутствовали статистически достоверные различия в группах сравнения по срокам гестации, антропометрическим показателям при рождении, оценкам по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах (p>0,05). Задержку внутриутробного развития имели одинаковое число детей обеих групп (36,7% в 1-й, 40% во 2-й группах). Подавляющее большинство новорожденных находились на продленной ИВЛ в связи с респираторным дистресс-синдромом тяжелой степени, врожденной пневмонией, бактериальным сепсисом, внутрижелудочковыми кровоизлияниями (ВЖК) II-III степени, перивентрикулярной лейкомаляцией. Достоверных различий в нозологической структуре заболеваний в группах сравнения не обнаружено (см. табл. 1).
Протокол исследования включал оценку длительности ПП, времени перехода на полное энтеральное питание, длительности проведения ИВЛ, длительности лечения в ОРИТН, частоты развития: НЭК, бронхолегочной дисплазии (БЛД), ретинопатии недоношенных; оценку общей продолжительности госпитализации, общей летальности, летальности от НЭК. Оценивались лабораторные показатели в динамике: лейкоциты, нейтрофилы, тромбоциты в периферической крови; уровни электролитов, альбумина, мочевины, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, С-реактивного белка, прокальцитонина в сыворотке крови. Физическое развитие при рождении и в динамике оценивалось по центильным кривым T.R. Fenton, (2013) [11].
Оценивались клинические признаки непереносимости энтерального питания: повышение остаточного объема желудочного содержимого, окрашивание желудочного содержимого желчью или зеленью, обильное срыгивание, вздутие живота, ослабление перистальтики, задержка отхождения стула, наличие примеси крови в стуле. Вычислялся постконцептуальный возраст (ПКВ) при выписке.
Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной статистики с заданной вероятностью 95% и с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа Statistic 6,0.
Рассчитывали t-критерий Стьюдента. Достоверными считали различия между выборками при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Клинические показатели в исследуемых группах приведены в табл. 2.
Анализ клинических данных в исследуемых группах показал, что длительность лечения в ОРИТН и продолжительность ПП были достоверно короче в 1-й группе новорожденных, получавших глутамина дипептид. В то же время отмечено статистически значимое увеличение времени, потребовавшегося для перевода детей 2-й группы на полное энтеральное питание, что объясняется большей степенью выраженности у них клинических проявлений непереносимости питания.
Субстратом энтерального питания одинаково часто в обеих группах было обогащенное грудное молоко (табл. 2).
Многочисленными исследованиями доказано, что вскармливание нативным материнским молоком уменьшает у недоношенного ребенка риск развития НЭК и, возможно, постнатального сепсиса [9]. Обогащение проводилось фортификатором грудного молока Pre NAN FM 85 не ранее 12-го дня жизни при условии достижения объема энтерального питания 100 мл/кг. К сожалению, частота исключительно грудного вскармливания у исследуемых детей была невелика (33,3% в 1-й группе, 30% во 2-й). Остальные дети получали питание специализированной жидкой молочной смесью для недоношенных детей в силу объективных причин, включая агалактию у матери, медицинские противопоказания, отсутствие матери в отделении по социальным причинам.
Длительность проведения ИВЛ и общая длительность госпитализации в группах статистически достоверно не различались. Сравнение ПКВ на момент выписки из стационара не показало значимых различий у исследуемых детей.
На сроке 34 нед ПКВ у 1 ребенка из 2-й группы обнаружена ретинопатия недоношенных, потребовавшая динамического наблюдения. БЛД средней степени диагностирована у 1 пациента в каждой группе в возрасте старше 28 дней. НЭК выявлен у 6 детей из 1-й группы и у 4 детей из 2-й группы. Показатели общей летальности в группах сравнения не отличались (см. табл.1). В обеих группах умерли по двое пациентов; причины смерти в 1-й группе - ВЖК III степени и бактериальный сепсис; во 2-й группе - бактериальный сепсис и перфорация кишечника на фоне НЭК.
С целью диагностики НЭК использовалась классификация по стадиям течения, предложенная J.M. Bell и соавт. (1978) [10], в модификации М.С. Walsh и R.M. Kliegman (1987) [16]. Распределение по стадиям НЭК и исходы в группах сравнения приведены в табл. 3.
Несмотря на большее число эпизодов НЭК у новорожденных 1-й группы, в большинстве случаев у них преобладали I и II стадии заболевания по J.M. Bell, не сопряженные с развитием тяжелых осложнений. Во 2-й группе НЭК диагностировался реже, но степень тяжести была выше, и в одном случае заболевание закончилось летальным исходом по причине перфорации тонкой кишки.
Показатели физического развития на момент выписки не имели значимых различий в обеих группах. При анализе динамики лабораторных показателей, в том числе биохимических - уровней белка, альбумина, мочевины, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, у пациентов обеих групп достоверных различий не получено. Отсутствие существенного улучшения показателей печеночных функций в нашем исследовании не исключает наличие гепатопротекторного эффекта парентерального введения глутамина, отмеченного в ряде публикаций [18].
Следует подчеркнуть отсутствие нежелательных реакций и хорошую переносимость дипептивена у новорожденных с ОНМТ в нашем исследовании.
Заключение
На основании проведенного исследования мы можем отметить, что на фоне включения глутамина дипептида в программу ПП у детей с ОНМТ отмечается уменьшение длительности лечения в ОРИТН, уменьшение продолжительности ПП, сокращение времени перехода к полному энтеральному питанию, уменьшение степени выраженности симптомов НЭК и непереносимости питания. В то же время в группах сравнения отсутствуют достоверные различия в длительности ИВЛ, общей длительности госпитализации, общей летальности, динамике лабораторных показателей.
Основываясь на противоречивых результатах изучения парентеральной дотации глутамина у недоношенных, некоторые исследователи [13] не рекомендуют рутинное введение глутамина в педиатрической популяции критически больных пациентов. Кажется, что показания для парентерального введения глутамина должны быть ограничены конкретными подгруппами педиатрических пациентов, каковыми и являются недоношенные дети, которые могут иметь недостаточность глутамина в результате дефицита его экзогенного поступления или избыточного потребления, которое превышает синтетический потенциал организма. В то же время подавляющее число опубликованных исследований демонстрируют безопасность и хорошую переносимость глутамина, а также положительные клинические и биохимические эффекты, которые существенно улучшают исходы лечения у недоношенных детей с ОНМТ [12, 15, 18].
Полученные нами результаты носят предварительный характер, считаем, что проблема требует проведения мультицентровых рандомизированных исследований в дальнейшем. Сведения об авторах
Татьяна Евгеньевна Заячникова - кандидат медицинских наук, врач-неонатолог высшей категории, заведующая кафедрой педиатрии и неонатологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" Минздрава России
e-mail: guz5detu=i@mail.ru
Альбина Николаевна Давыдова - кандидат медицинских наук, врач-нутрициолог, врач-педиатр высшей категории, доцент кафедры педиатрии и неонатологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" Минздрава России
e-mail: dr.a.davydova@gmail.com
Наталья Викторовна Деларю - кандидат медицинских наук, врач-неонатолог высшей категории, доцент кафедры педиатрии и неонатологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" Минздрава России
e-mail: vvdnvd@gmail.com
Наталья Федоровна Шапошникова - кандидат медицинских наук, врач-педиатр высшей категории, ассистент кафедры педиатрии и неонатологии
Место работы: ГБОУ ВПО "Волгоградский государственный медицинский университет" Минздрава России
e-mail: nataliashaposhnikova1957@gmail.ru
Елена Николаевна Ромаданова - врач анестезиолог-реаниматолог, врач-неонатолог высшей категории, заведующая отделением реанимации и интенсивной терапии новорожденных
Место работы: ГУЗ "Клиническая больница № 5", Волгоград
e-mail: guz5deti@mail.ru