Абакавир-Эдвансд - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

вспомогательные вещества (ядро): целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) 192,05/ 384,11/ 768,22 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 12,00/ 24,00/ 48,00 мг, кремния диоксид коллоидный 2,25/ 4,50/ 9,00 мг, магния стеарат 8,00/ 16,00/ 32,00 мг;

вспомогательные вещества (оболочка): готовое покрытие желтого цвета Wincoat WT- 18025Р желтый 10,00/ 20,00/ 40,00 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный 50 %, макрогол 3350 10 %, тальк 12 %, титана диоксид 20 %, краситель алюминиевый лак с хинолиновым желтым 8 %).

Описание:

Дозировка 150 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Дозировка 300 мг: овальные двояковыпуклые таблетки с риской на одной стороне, покрытые оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Дозировка 600 мг: овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

АТХ:

J05AF06 Abacavir

Механизм действия:

Абакавир является нуклеозидным аналогом - ингибитором обратной транскриптазы. Это мощный селективный ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2, включая штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к зидовудину, ламивудину, залцитабину, диданозину и невирапину. Абакавир подвергается внутриклеточному метаболизму, превращаясь в активную форму карбовир-5’-трифосфат (карбовир-ТФ). По данным исследований in vitro, его механизм действия в отношении ВИЧ заключается в ингибировании фермента обратной транскриптазы ВИЧ, что приводит к обрыву цепи и остановке цикла репликации вируса.

Не наблюдался антагонизм противовирусной активности абакавира в культуре клеток при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитором протеазы ВИЧ (ИП ВИЧ) ампренавиром.

Фармакодинамика:

Резистентность

Резистентность in vitro

Резистентные к абакавиру штаммы ВИЧ-1 были выделены in vitro и связаны со специфичными генотипическими изменениями в кодонах гена обратной транскриптазы (OT) (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro развивается относительно медленно, для клинически значимого увеличения ИК50 (ингибирующая концентрация в отношении 50 % штаммов) относительно «дикого» штамма вируса требуются множественные мутации.

Резистентность in vivo (пациенты, ранее не получавшие терапию)

У изолятов вируса, полученных в базовых клинических исследованиях у большинства пациентов с вирусологической неэффективностью режима терапии, содержащего абакавир, было продемонстрировано либо отсутствие изменений показателей относительно исходного значения, связанных с применением НИОТ (45 %), либо селекция только мутации M184V или M184I (45 %). Общая частота селекции M184V или M184I была высокой (54 %), реже происходила селекция L74V (5 %), K65R (1 %) и Y115F (1 %). Было установлено, что при включении зидовудина в режим терапии снижается частота селекции L74V и K65R в присутствии абакавира (с зидовудином: 0/40, без зидовудина: 15/192, 8 %).

Селекция тимидин-аналоговых мутаций (TAM) может происходить в случаях, когда аналоги тимидина сочетаются с абакавиром. В мета-анализе результатов шести клинических исследований селекция TAM отсутствовала при режимах терапии, содержащих абакавир без зидовудина (0/127), но происходила при режимах терапии, содержащих абакавир и аналог тимидина - зидовудин (22/86, 26 %).

Резистентность in vivo (пациенты, ранее получавшие терапию)

Клинически значимое снижение чувствительности к абакавиру было продемонстрировано в клинических изолятах пациентов с неконтролируемом репликацией вируса, ранее получавших терапию другими нуклеозидными ингибиторами и обладающих резистентностью к ним. В мета-анализе результатов пяти клинических исследований, в которых абакавир был добавлен в режим терапии для усиления ее действия, из 166 пациентов 123 (74 %) была выявлена мутация M184V/I, у 50 (30 %) была выявлена T215Y/F, у 45 (27 %) была выявлена M41L, у 30 (18 %) была выявлена K70R и у 25 (15 %) была выявлена D67N. Мутация K65R отсутствовала, мутации L74V и Y115F встречались нечасто (≤ 3 %). Моделирование прогностических изменений для генотипа с помощью логистической регрессии (с учетом исходного содержания РНК ВИЧ-1 в плазме крови (вРНК), количества CD4+ клеток, количества и продолжительности предшествующих антиретровирусных терапий), показало, что наличие 3 или более мутаций резистентности к НИОТ было связано с ухудшением ответа на терапию на 4 неделе (р = 0,015) или развитием 4 или более мутаций на 24 неделе (p ≤ 0,012). Кроме того, комплекс инсерционных мутаций в кодоне 69 или мутация Q151M, которая, как правило, встречается в сочетании с A62V, V75I, F77L и F116Y, приводят к развитию высокой резистентности к абакавиру.

Фенотипическая резистентность и перекрестная резистентность

Для развития фенотипической резистентности к абакавиру необходимо наличие мутации M184V в сочетании, по крайней мере, с еще одной мутацией резистентности к абакавиру, либо мутация M184V в сочетании с несколькими TAM. Развитие фенотипической перекрестной резистентности к другим НИОТ при наличии только мутации M184V или только мутации M184I ограничено. Зидовудин, диданозин, ставудин и тенофовир сохраняют антиретровирусную активность в отношении таких вариантов ВИЧ-1. Наличие мутации M184V с K65R приводит к развитию перекрестной резистентности между абакавиром, тенофовиром, диданозином и ламивудином. Наличие мутации M184V с L74V приводит к развитию перекрестной резистентности между абакавиром, диданозином и ламивудином. Наличие мутации M184V с Y115F приводит к развитию перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином. Для обеспечения надлежащего применения абакавира можно руководствоваться рекомендуемыми в настоящее время методами интерпретации имеющихся мутаций резистентности. Перекрестная резистентность между абакавиром и антиретровирусными препаратами других классов (например, ИП или ННИОТ) маловероятна.

Фармакокинетика:

Всасывание. Абакавир быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность абакавира при приеме внутрь у взрослых составляет около 83 %. Среднее время достижения максимальной сывороточной концентрации (Сmах) при приеме абакавира внутрь в виде таблеток составляет около 1,5 ч, а в виде раствора - около 1 ч. Не выявлены различия в величине площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для абакавира в форме таблеток и раствора. При приеме абакавира внутрь в форме таблеток в дозе 300 мг 2 раза в сутки средняя максимальная равновесная концентрация в плазме крови (Сmах) составляла 3,00 мкг/мл, а средняя АUС в течение 12-часового интервала между приемом препарата составляла 6,02 мкг х ч/мл (суточная AUC составила примерно 12,0 мкг х ч/мл). Значение Cmax при применении раствора для приема внутрь было немного выше, чем при применении таблеток. После однократного применения абакавира в форме таблеток в дозе 600 мг средняя Сmах абакавира составляла около 4,26 мкг/мл, а средняя AUC∞ составляла 11,95 мкг х ч/мл. Прием пищи замедляет всасывание абакавира и уменьшает Сmах, но не влияет на общую концентрацию в плазме крови (AUC). Поэтому абакавир можно принимать вне зависимости от приема пищи. Не ожидается, что прием измельченной таблетки с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на его клиническую эффективность. Это заключение основано на физико-химических и фармакокинетических параметрах действующего вещества и растворимости in vitro таблеток абакавира в воде при условии, что пациент измельчает и добавляет в пищу или жидкость 100 % таблетки и принимает незамедлительно.

Распределение

При внутривенном введении кажущийся объем распределения абакавира составляет около 0,8 л/кг, что указывает на то, что абакавир свободно проникает в ткани организма. Исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что абакавир хорошо проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ), при этом отношение AUC абакавира в СМЖ к AUC абакавира в плазме крови составляет 30-44 %. В фармакокинетическом исследовании фазы I изучалось проникновение абакавира в СМЖ после применения в дозе 300 мг два раза в сутки. Средняя концентрация абакавира в СМЖ достигалась через 1,5 ч после приема и составляла 0,14 мкг/мл. В другом фармакокинетическом исследовании при применении абакавира в дозе 600 мг два раза в сутки его концентрация в СМЖ со временем повышалась от примерно 0,13 мкг/мл через 0,5-1 ч после приема до примерно 0,74 мкг/мл через 3-4 ч после приема. Хотя максимальная концентрация может быть не достигнута через 4 ч, наблюдаемые значения в 9 раз превышают ИК50 абакавира, которая составляет 0,08 мкг/мл или 0,26 мкмоль/л. В исследованиях по оценке связывания с белками плазмы крови in vitro установлено, что в терапевтических концентрациях абакавир незначительно или умеренно (примерно на 49 %) связывается с белками плазмы крови человека. Это указывает на низкую вероятность лекарственных взаимодействии, связанных с вытеснением препаратов из связи с белками плазмы крови.

Метаболизм. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. В организме человека абакавир метаболизируется в основном под действием алкогольдегидрогеназы с образованием 5’- карбоновой кислоты и путем конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 5’- глюкуронида, что составляет около 66 % от введенной дозы препарата. Указанные метаболиты экскретируются почками.

Выведение. Средний период полувыведения абакавира составляет около 1,5 ч. После многократного приема абакавира внутрь в дозе 300 мг два раза в сутки не наблюдается значимая кумуляция препарата. Выведение абакавира осуществляется посредством метаболизма в печени с последующей экскрецией метаболитов преимущественно почками. Около 83 % введенной дозы абакавира выводится почками в виде метаболитов и абакавира в неизмененном виде, оставшееся количество выводится через кишечник.

Внутриклеточная фармакокинетика

По данным исследования с участием 20 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших абакавир в дозе 300 мг два раза в сутки и только одну дозу 300 мг за 24 ч до взятия проб для анализа, среднее геометрическое значение конечного внутриклеточного периода полувыведения карбовира-ТФ в равновесном состоянии составило 20,6 ч, в то время как среднее геометрическое значение периода полувыведения абакавира из плазмы крови составило 2,6 ч. Равновесные фармакокинетические показатели при применении абакавира в дозе 600 мг один раз в сутки сравнивали с таковыми при применении абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки в перекрестном клиническом исследовании, в котором участвовали 27 ВИЧ-инфицированных пациентов. Внутриклеточное содержание карбовира-ТФ в мононуклеарах периферической крови было выше при применении абакавира в дозе 600 мг один раз в сутки по показателям AUC в равновесном состоянии за 24 ч (AUC24,ss, выше на 32 %), максимальной суточной концентрации в равновесном состоянии за 24 ч (Cmax24,ss, выше на 99 %) и остаточной концентрации в равновесном состоянии за 24 ч (Cmin24,ss, выше на 18 %) по сравнению с применением абакавира в дозе 300 мг два раза в сутки, что свидетельствует о возможности применения препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов в дозе 600 мг один раз в сутки. Эффективность и безопасность препарата при применении один раз в сутки была также показана в базовом клиническом исследовании (CNA30021).

Особые группы пациентов

Дети. Абакавир хорошо и быстро всасывается при применении у детей в форме раствора для приема внутрь и в форме таблеток. Было показано, что экспозиция абакавира в плазме крови одинакова при применении обеих лекарственных форм в одинаковых дозах. У детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови сходна с таковой у взрослых. У детей, получающих абакавир в форме таблеток для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция абакавира в плазме крови выше, чем у детей, получающих абакавир в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток применяют более высокие дозы в мг/кг. Фармакокинетические исследования с участием детей показали, что прием один раз в сутки эквивалентен по показателю AUC0-24 приему такой же общей суточной дозы препарата, разделенной на два раза в сутки при применении абакавира как в форме раствора для приема внутрь, так и в форме таблеток. Отсутствуют достаточные данные по безопасности для рекомендации применения абакавира у детей младше 3 месяцев. Существуют ограниченные данные, показывающие, что при применении у новорожденных в возрасте до 30 дней в дозе 2 мг/кг наблюдаются сходные или более высокие значения AUC по сравнению с применением дозы 8 мг/кг у детей старшего возраста.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать более частые нарушения функции печени, почек и сердца в этом возрасте, а также сопутствующие заболевания и другие принимаемые лекарственные препараты.

Пациенты с нарушением функции почек. Абакавир метаболизируется главным образом в печени, около 2 % его выводится почками в неизмененном виде. Фармакокинетика абакавира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Абакавир метаболизируется главным образом в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении AUC абакавира в среднем в 1,89 раза и увеличении периода полувыведения абакавира в 1,58 раза. Нарушение функции печени не влияет на значения AUC метаболитов абакавира, однако, скорость их образования и выведения при этом снижается. Для достижения экспозиции, соответствующей терапевтическому диапазону при применении препарата пациентами без заболеваний печени, пациентам с нарушением функции печени легкой степени следует принимать абакавир в дозе 200 мг два раза в сутки. Фармакокинетика абакавира у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени не изучалась, поэтому применение абакавира у этой группы пациентов противопоказано.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к абакавиру или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;

- дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы);

- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс B и С по шкале Чайлд-Пью), в связи с отсутствием клинических данных и рекомендованного режима дозирования;

- печеночная недостаточность легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью), в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования.

Беременность и лактация:

Беременность. Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. Исследования по применению абакавира у животных продемонстрировали токсическое воздействие на развивающийся эмбрион и плод у крыс, однако у кроликов данный эффект не наблюдался. Как было показано в ходе исследований на животных, абакавир способен проявлять канцерогенные свойства. Клиническая значимость этих данных неизвестна. Было установлено, что у человека возможно проникновение абакавира и/или его метаболитов через плаценту. В исследованиях по оценке применения абакавира у беременных женщин более 800 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после применения во время второго и третьего триместра продемонстрировали отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия. На основании вышеизложенных данных можно сделать вывод о том, что при применении абакавира у человека риск врожденных патологий маловероятен.

Митохондриальная дисфункция. В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.

Период грудного вскармливания

Абакавир и его метаболиты проникают в молоко у кормящих крыс. Абакавир также проникает в грудное молоко у человека. Данные о безопасности применения абакавира у детей в возрасте младше трех месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность:

Результаты исследований на животных показали, что абакавир не оказывает влияние на фертильность.

Способ применения и дозы:

Препарат абакавира принимается внутрь, независимо от приема пищи. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Для обеспечения точности дозирования препарата таблетку(-и) рекомендуется проглатывать полностью, не измельчая. Пациентам, у которых проглатывание таблеток вызывает трудности, назначают препарат абакавира в виде раствора для приема внутрь. В качестве альтернативы допускается измельчение таблеток с добавлением их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

Взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг. Рекомендуемая доза препарата абакавира составляет 600 мг в сутки. Препарат назначают в дозе 300 мг два раза в сутки или 600 мг один раз в сутки.

Дети с массой тела от 14 до 25 кг

Дети с массой тела от 14 до 20 кг. Рекомендуемая доза составляет 300 мг в сутки:

- 150 мг два раза в сутки, или

- 300 мг один раз в сутки.

Дети с массой тела от 20 кг до 25 кг. Рекомендуемая доза составляет 450 мг в сутки:

- 150 мг утром и 300 мг вечером, или

- 450 мг один раз в сутки.

Применение препарата в форме таблеток противопоказано у детей с массой тела менее 14 кг. Для назначения детям с массой тела менее 14 кг препарат доступен в форме раствора для приема внутрь.

При переходе от режима приема два раза в сутки к режиму приема один раз в сутки следует принять первую рекомендуемую однократную дозу (как описано выше) примерно через 12 ч после последней принятой дозы по режиму двукратного приема, а затем продолжать принимать рекомендуемую однократную дозу (как описано выше) примерно каждые 24 ч. При возврате к режиму приема два раза в сутки следует принять первую рекомендуемую дозу по режиму двукратного приема примерно через 24 ч после последней принятой однократной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы препарата абакавира не требуется. Тем не менее, применение препарата абакавира не рекомендуется у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Для лечения пациентов с нарушением функции печени легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) следует применять абакавир в лекарственной форме раствор для приема внутрь, чтобы обеспечить уменьшение дозы. Данные по фармакокинетике и безопасности применения абакавира у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени отсутствуют. Таким образом, применение абакавира у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени противопоказано.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика абакавира у пациентов старше 65 лет не изучена.

Побочные эффекты:

Для многих зарегистрированных нежелательных реакций остается неясным, связано ли их развитие с применением препарата абакавира либо широкого спектра лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же они являются проявлением основного заболевания. Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, сонливость, сыпь) часто развиваются у пациентов с гиперчувствительностью (РГЧ) к абакавиру. Поэтому при появлении любого из этих симптомов показано тщательное обследование пациента на наличие гиперчувствительности. Были зарегистрированы очень редкие случаи полиморфной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза, в которых нельзя было исключить РГЧ к абакавиру. В таких случаях необходимо прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих абакавир, без возможности возобновления. Многие нежелательные реакции не являются ограничивающими лечение. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - потеря аппетита; очень редко - лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: час то - тошнота, рвота, диарея; редко - панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь (при отсутствии системных проявлений); очень редко - полиморфная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, сонливость, утомляемость.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции гиперчувствительности к абакавиру

Признаки и симптомы реакции гиперчувствительности (РГЧ) приведены ниже. Данные признаки и симптомы выявлены во время клинических исследований или при пострегистрационном наблюдении. Симптомы и признаки, зарегистрированные не менее чем у 10 % пациентов с РГЧ, выделены полужирным шрифтом.

Практически у всех пациентов с РГЧ развиваются лихорадка и/или сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная) как часть синдрома, однако реакции также могут протекать без сыпи или лихорадки. Другие основные симптомы включают симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы или системные симптомы, такие как сонливость и недомогание.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь (обычно макулопапулезная или уртикарная).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, изъязвление слизистой оболочки рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, боль в горле, респираторный дистресс-синдром взрослых, дыхательная недостаточность.

Нарушения со стороны нервной системы/психики: головная боль, парестезия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лимфопения.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение биохимических показателей функции печени, гепатит, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, редко миолиз, артралгия, повышение активности креатинфосфокиназы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: повышение концентрации креатинина, почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, сонливость, недомогание, отеки, лимфаденопатия, артериальная гипотензия, конъюнктивит, анафилактические реакции.

Симптомы, связанные с данной РГЧ, ухудшаются при продолжении терапии и могут принимать угрожающий жизни характер, в редких случаях они приводили к летальному исходу. Возобновление приема препарата абакавира после РГЧ на абакавир приводит к быстрому повторному появлению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ обычно протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может включать угрожающую жизни артериальную гипотензию и летальный исход. В ряде случаев подобные реакции также возникали при возобновлении терапии препаратом абакавира после его отмены, вызванной появлением одного из основных симптомов гиперчувствительности (см. выше), и в очень редких случаях реакции наблюдались при возобновлении применения препарата абакавира пациентами, у которых до его отмены не отмечались никакие симптомы РГЧ (т.е. у пациентов, которых ранее считали переносящими терапию абакавиром).

Метаболические параметры. Масса тела, концентрации липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.

Изменение лабораторных показателей. В контролируемых клинических исследованиях изменение лабораторных показателей при лечении препаратом абакавира наблюдалось нечасто, как и в контрольной группе пациентов, не получавших препарат.

Дети. В исследовании ARROW (COL105677) принимали участие 1206 ВИЧ- инфицированных детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, из которых 669 детей получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки. Не были выявлены никакие дополнительные проблемы в отношении безопасности у детей, принимавших абакавир один или два раза в сутки, по сравнению со взрослыми.

Передозировка:

Симптомы. В клинических исследованиях пациенты принимали однократные: дозы абакавира до 1200 мг и суточные дозы до 1800 мг. Не было отмечено развитие непредвиденных нежелательных реакций. Действие препарата в более высоких дозах до настоящего времени не изучено.

Лечение. В случае передозировки препаратом абакавира пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата и проведения стандартной симптоматической терапии по показаниям. Неизвестно, может ли абакавир быть выведен при проведении перитонеального диализа или гемодиализа.

Взаимодействие:

Исследования in vitro и анализ основных известных путей метаболизма абакавира указывают на то, что его взаимодействие с другими лекарственными препаратами, опосредованные изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450, маловероятно. Изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450 не играет значимой роли в метаболизме абакавира, и абакавир не обладает способностью к ингибированию метаболизма с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro также показано, что абакавир не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Клинические исследования не выявили индукции метаболизма в печени. Таким образом, взаимодействие абакавира с антиретровирусными ингибиторами протеазы ВИЧ и другими лекарственными препаратами, метаболизм которых происходит при участии основных изоферментов системы цитохрома Р450, маловероятно. Клинические исследования показали отсутствие клинически значимых взаимодействий между абакавиром, зидовудином и ламивудином. Мощные индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенобарбитал и фенитоин, при их воздействии на УДФ-глюкуронилтрансферазу могут незначительно уменьшать концентрацию абакавира в плазме крови.

Этанол. При совместном применении этанол оказывает влияние на метаболизм абакавира, приводя к увеличению AUC абакавира примерно на 41 %. Эти результаты не считаются клинически значимыми. На метаболизм этанола абакавир не влияет. Метадон. По данным фармакокинетического исследования при применении абакавира в дозе 600 мг два раза в сутки совместно с метадоном отмечалось снижение Cmax абакавира на 35 % и задержка tmax на 1 ч, однако AUC не изменялась. Изменения фармакокинетики абакавира не считаются клинически значимыми. В данном исследовании абакавир повышал средний системный клиренс метадона на 22 %. Поэтому индукция ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, не может быть исключена. Пациенты, получающие лечение метадоном и абакавиром, должны находиться под наблюдением в связи с возможностью развития синдрома отмены, проявляющегося при снижении дозировки, поскольку в некоторых случаях может возникать необходимость в повторном титровании дозы метадона.

Ретиноиды. Ретиноидные соединения выводятся с участием алкогольдегидрогеназы. Взаимодействие с абакавиром возможно, однако до настоящего времени не изучалось.

Особые указания:

Гиперчувствительность. Применение препарата абакавира связано с риском развития реакций гиперчувствительности (РГЧ), характеризующихся появлением лихорадки и/или сыпи с другими симптомами, указывающими на полиорганное поражение. РГЧ могут угрожать жизни и в редких случаях приводить к летальному исходу при отсутствии надлежащего лечения. Риск развития РГЧ при применении препарата абакавира значительно повышен у пациентов с положительным результатом теста на наличие аллеля HLA-8*570L Вместе с тем, РГЧ к абакавиру наблюдались с более низкой частотой у пациентов, не являющихся носителями этого аллеля.

Следует придерживаться следующих правил:

- статус в отношении аллеля HLA-8*5701 должен быть установлен в обязательном порядке до начала терапии препаратом абакавира;

- ни при каких обстоятельствах не следует начинать лечение препаратом абакавира у пациентов с положительным статусом в отношении аллеля HLA -B*5701 или у пациентов с отрицательным статусом в отношении HLA-B*5701, у которых ранее была заподозрена РГЧ к абакавиру во время применения абакавир-содержащего лекарственного препарата (например, Кивекса, Тризивир®);

- при подозрении на РГЧ терапия препаратом абакавира должна быть немедленно прекращена даже в случае отсутствия аллеля HLA-B*5701. Задержка прекращения терапии препаратом абакавира после возникновения РГЧ может привести к развитию угрожающей жизни реакции;

- после прекращения лечения препаратом абакавира по причине подозрения на РГЧ ни при каких обстоятельствах нельзя возобновлять применение препарата абакавира или любых других лекарственных препаратов, содержащих абакавир (например, Кивекса, Тризивир®);

- возобновление применения препаратов, содержащих абакавир, после подозреваемой РГЧ на абакавир может привести к быстрому возвращению симптомов в течение нескольких часов. Повторная РГЧ, как правило, протекает в более тяжелой форме, чем при первичном проявлении, и может сопровождаться угрожающей жизни артериальной гипотензией и летальным исходом;

- пациентов, у которых развилась РГЧ, следует проинструктировать о необходимости передачи остатков препарата абакавира лечащему врачу во избежание возобновления приема абакавира.

Клиническая картина РГЧ к абакавиру. РГЧ к абакавиру были хорошо охарактеризованы в рамках клинических исследований и во время пострегистрационного наблюдения. Симптомы обычно появлялись в течение первых 6 недель (медиана времени начала этой реакции - 11 суток) после начала терапии абакавиром, однако эти реакции могут развиваться в любой момент проведения терапии. Практически все РГЧ к абакавиру включают лихорадку и/или сыпь как часть синдрома. Другие признаки и симптомы, которые наблюдались при РГЧ к абакавиру, включают симптомы со стороны органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, которые могут привести к ошибочной диагностике РГЧ как респираторного заболевания (пневмонии, бронхита, фарингита) или гастроэнтерита. При продолжении лечения тяжесть симптомов, связанных с РГЧ, нарастает, и они могут принимать угрожающий жизни характер. Как правило, эти симптомы исчезают после прекращения приема абакавира. В редких случаях у пациентов, прекративших прием абакавира по иным причинам, чем симптомы РГЧ, также развивались угрожающие жизни реакции в течение нескольких часов после возобновления терапии абакавиром. Возобновление лечения абакавиром у таких пациентов следует проводить только при наличии быстрого доступа к медицинской помощи.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом. Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая абакавир, принимаемыми как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин. Клиническими признаками развивающегося лактоацидоза являются общая слабость, потеря аппетита, стремительная необъяснимая потеря массы тела, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость). Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности. Лактоацидоз, как правило, развивался спустя несколько месяцев терапии. Необходимо прекратить терапию аналогами нуклеозидов в случае симптоматических проявлений гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирования гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Следует соблюдать осторожность при применении препарата абакавира у любых пациентов (в особенности - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение некоторых лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита C, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют тщательного наблюдения. При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (в том числе гепатомегалии и стеатоза, даже в отсутствие значительного повышения активности трансаминаз) лечение препаратом абакавира необходимо приостановить.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Были зафиксированы случаи митохондриальной дисфункции у ВИЧ - отрицательных детей, подверженных воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Данные нежелательные реакции часто были транзиторными. Были зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (повышенный тонус мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Масса тела и метаболические параметры. Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Панкреатит. Были зафиксированы случаи панкреатит, хотя причинно-следственная связь с применением абакавира точно не установлена.

Терапия, содержащая три НИОТ. У пациентов с высоким уровнем вирусной нагрузки (> 100 000 копий/мл) назначение трехкомпонентной комбинации, содержащей абакавир, ламивудин и зидовудин, требует особого рассмотрения. Были получены сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и возникновении резистентности на ранних стадиях, когда в качестве режима терапии один раз в сутки применяли комбинацию абакавира с тенофовира дизопроксил фумаратом и ламивудином.

Заболевания печени. Эффективность и безопасность препарата абакавира не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени. Препарат абакавира противопоказан пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. У пациентов с изначально присутствующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений со стороны функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения при наличии признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом B или C. Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае проведения сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению данных лекарственных препаратов.

Заболевания почек. Препарат абакавира не должен назначаться пациентам с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystiss jirovecii (также известная как пневмоцистная пневмония, ПП). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Оппортунистические инфекции. Применение препарата абакавира или любых других антиретровирусных препаратов не исключает возможность развития оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ-инфекции, поэтому пациенты должны оставаться под строгим наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Передача ВИЧ-инфекции. Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать соответствующие меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ.

Инфаркт миокарда. В нескольких наблюдательных эпидемиологических исследованиях сообщалось о взаимосвязи между применением абакавира и риском развития инфаркта миокарда. Мета-анализ данных, полученных в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, не показал повышение риска развития инфаркта миокарда при применении абакавира. До настоящего момента не установлен биологический механизм, позволяющий объяснить потенциальное повышение риска. В целом, доступные данные, полученные в наблюдательных исследованиях и в контролируемых клинических исследованиях, несколько противоречивы и таким образом не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи между терапией абакавиром и риском развития инфаркта миокарда. При назначении препарата абакавира следует принять меры для минимизации всех поддающихся изменению факторов (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследования по оценке влияния абакавира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг, 300 мг, 600 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок (блистеров) с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

По 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90 или 100 таблеток в пластиковую банку из полиэтилентерефталата, укупоренную навинчивающейся пластиковой крышкой из полиэтилена высокой плотности с контролем первого вскрытия. На банку наклеивают этикетку из бумаги писчей или этикеточной или самоклеящуюся этикетку.

По 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку из картона.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-№(004337)-(РГ-RU)

Дата регистрации:2024-01-18

Дата окончания действия:2029-01-18

Владелец Регистрационного удостоверения:

ЭДВАНСД ФАРМА ООО Россия

Производитель:

ЭДВАНСД ФАРМА ООО Россия

Представительство:

ЭДВАНСД ФАРМА ООО Россия

Дата обновления информации: 2024-04-30

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Абакавир-Эдвансд (Abacavir-Advanced)