Апбрави - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:СелексипагСелексипаг

Аналогичные препараты:Раскрыть

Apbravi

таблетки внутрь

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Apbravi

таблетки внутрь

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Apbravi

таблетки внутрь

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Входит в перечень:ЖНВЛП; Орфанные препараты

Лекарственная форма: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка 400 мкг содержит:

Ядро:

Действующее вещество: селексипаг 0,4 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол, крахмал кукурузный, гипролоза низкозамещенная, гипролоза, магния стеарат.

Плёночная оболочка: гипромеллоза, пропиленгликоль, титана диоксид, краситель железа оксид красный, воск карнаубский.

1 таблетка 600 мкг содержит:

Ядро:

Действующее вещество: селексипаг 0,6 мг.

Плёночная оболочка: гипромеллоза, пропиленгликоль, титана диоксид, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид чёрный, воск карнаубский.

1 таблетка 1000 мкг содержит:

Ядро:

Действующее вещество: селексипаг 1,0 мг.

Плёночная оболочка: гипромеллоза, пропиленгликоль, титана диоксид, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид жёлтый, воск карнаубский.

1 таблетка 1200 мкг содержит:

Ядро:

Действующее вещество: селексипаг 1,2 мг.

1 таблетка 1400 мкг содержит:

Ядро:

Действующее вещество: селексипаг 1,4 мг.

Плёночная оболочка: гипромеллоза, пропиленгликоль, титана диоксид, краситель железа оксид жёлтый, воск карнаубский.

1 таблетка 1600 мкг содержит:

Ядро:

Действующее вещество: селексипаг 1,6 мг.

Плёночная оболочка: гипромеллоза, пропиленгликоль, титана диоксид, краситель железа оксид красный, краситель железа оксид чёрный, краситель железа оксид жёлтый, воск карнаубский.

Описание:

Таблетки 400 мкг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, красно-коричневого цвета, с тиснением “4” на одной стороне, с фаской с двух сторон, без риски.

Таблетки 600 мкг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, светло-фиолетового с сероватым оттенком цвета, с тиснением “6” на одной стороне, с фаской с двух сторон, без риски.

Таблетки 1000 мкг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, розовато-оранжевого цвета, с тиснением “10” на одной стороне, с фаской с двух сторон, без риски.

Таблетки 1200 мкг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, тёмно-фиолетового с сероватым оттенком цвета, с тиснением “12” на одной стороне, с фаской с двух сторон, без риски.

Таблетки 1400 мкг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, тёмно-жёлтого с коричневатым оттенком цвета, с тиснением “14” на одной стороне, с фаской с двух сторон, без риски.

Таблетки 1600 мкг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой, темно-коричневого цвета, с тиснением “16” на одной стороне, с фаской с двух сторон, без риски.

Фармакотерапевтическая группа:Антиагрегантное средство

АТХ:

B01AC27 Selexipag

Фармакодинамика:

Электрофизиология сердца

В тщательном исследовании влияния на интервал QT у здоровых добровольцев применение повторных доз 800 мкг и 1600 мкг селексипага дважды в день не влияло на сердечную реполяризацию (интервал QT_с) или проведение (интервалы РR и QRS) и вызывало умеренное повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) (плацебо-скорректированное на исходное значение повышение ЧСС составило 6-7 ударов в минуту через 1,5-3 ч после приёма 800 мкг селексипага и 9-10 ударов в минуту через эти же промежутки времени после приёма 1600 мкг селексипага).

Факторы свертывания крови

В исследованиях фазы 1 и 2 при применении селексипага наблюдалось незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме крови; уровень фактора Виллебранда при этом оставался выше нижней границы нормы.

Лёгочная гемодинамика

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 оценивались гемодинамические переменные после 17 недель лечения у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ), II-III функциональных классов (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), при совместном применении с антагонистами рецепторов эндотелина (АРЭ) и/или ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). Пациенты, получавшие нарастающие дозы селексипага до индивидуально переносимой дозы (два раза в день с шагом увеличения 200 мкг до 800 мкг два раза в день; N = 33), достигли статистически значимого среднего снижения легочного сосудистого сопротивления на 30,3% (95% доверительный интервал [СI] -44,7%, р = 0,0045) и увеличения сердечного индекса (средняя эффективность лечения) на 0,48 л/мин/м²(95% СI: 0,13, 0,83) по сравнению с плацебо (N=10).

Фармакокинетика:

Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита в основном изучалась на здоровых добровольцах.

Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита, после применения однократной и повторных доз, была пропорциональной в диапазоне доз до 800 мкг для однократной дозы и до 1800 мкг два раза в день для повторных доз. После применения повторных доз равновесные состояния селексипага и активного метаболита достигаются в течение З дней. Кумуляция селексипага или активного метаболита в плазме крови после применения повторных доз не наблюдалась.

У здоровых добровольцев вариабельность степени воздействия (площадь под кривой «концентрация-время», AUC) между индивидуумами в равновесном состоянии составила 43% и 39% для селексипага и активного метаболита, соответственно. Индивидуальная вариабельность AUC составила 24% и 19% для селексипага и активного метаболита, соответственно.

AUC селексипага и его активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев была сходной. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и не изменялась с течением времени.

Абсорбция

Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. Максимальная концентрация селексипага и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения достигается в течение 1-3 ч и 3-4 ч, соответственно.

Абсолютная биодоступность селексипага у человека составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, так как концентрации активного метаболита в плазме крови являются схожими после перорального и внутривенного введения.

AUC селексипага после приёма однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации).

Нежелательные явления наблюдаются чаще при приёме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.

Распределение

Селексипаг и его активный метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (примерно 99⁰/0 в сумме и в равной степени с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином). Объём распределения селексипага в равновесном состоянии составляет 11,7 л.

Биотрансформация

Селексипаг гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом СYР2С8 и в меньшей степени изоферментом СYР3А4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1A3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных препарата. У здоровых добровольцев и у пациентов с ЛАГ после перорального приёма AUC активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3-4 раза выше по сравнению с неизмененным препаратом.

Выведение

Выведение селексипага осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным периодом полувыведения 0,8-2,5 ч. Период полувыведения активного метаболита составляет 6,2-13,5 ч. Общий клиренс селексипага составляет 17,9 л/ч. Полное выведение наблюдается через 5 дней после приёма препарата и осуществляется преимущественно через кишечник (составляет 93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%).

Особые популяции пациентов

Не обнаружено клинически значимого влияния пола, расы, возраста или веса на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) 30 мл/мин/1,73 м²) наблюдается увеличение AUC селексипага и его активного метаболита в 1,4-1,7 раза.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени лёгкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени AUC селексипага в 2 и 4 раза выше, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC активного метаболита остаётся практически неизменной у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени и увеличивается в два раза у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Только два пациента с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации ЧайлдПью) принимали селексипаг. AUC селексипага и его активного метаболита у данных пациентов была схожей со степенью воздействия у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

На основании данных моделирования исследования предполагается, что AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд- Пью), принимающих препарат один раз в день, будет в два раза выше, чем у здоровых добровольцев, принимающих препарат два раза в день. AUC активного метаболита в равновесном состоянии у этих пациентов, принимающих препарат один раз в день, должна быть сходной с AUC у здоровых добровольцев, принимающих препарат два раза в день. Предполагаемая AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) является схожей с пациентами с нарушением функции печени средней степени, принимающими препарат один раз в день.

Показания:

Препарат Апбрави показан для длительного лечения лёгочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов (ЛАГ, группа I по классификации ВОЗ) II-IV ФК по классификации ВОЗ, с целью замедления прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания включало: смерть, госпитализацию по поводу ЛАГ, начало внутривенного или подкожного введения простаноидов, или другие случаи прогрессирования заболевания (снижение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы, ассоциированное с ухудшением симптомов ЛАГ или необходимостью в дополнительной ЛАГ-специфической терапии).

Апбрави эффективен в комбинации с АРЭ или иФДЭ-5, или в составе тройной терапии с АРЭ и иФДЭ-5, или в монотерапии.

Эффективность Апбрави доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, ЛАГ, ассоциированной с компенсированным простым врождённым пороком сердца.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к действующему и вспомогательным веществам
Тяжёлая ишемическая болезнь сердца или нестабильная стенокардия
Инфаркт миокарда, перенесённый в течение предшествующих 6 месяцев
Декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии пристального наблюдения врача
Тяжёлые нарушения сердечного ритма
Цереброваскулярные заболевания (например, преходящее нарушение мозгового кровообращения, инсульт), перенесённые в течение предшествующих 3 месяцев
Врождённые или приобретённые пороки сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, не связанными с ЛАГ
Совместное применение с мощными ингибиторами СYР2С8 (например, гемфиброзилом; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Беременность и период грудного вскармливания
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены)

С осторожностью:У пациентов с артериальной гипотензией, у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких, у пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения), у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), у пациентов с гипертиреозом и у женщин детородного возраста.

Беременность и лактация:

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время приёма селексипага (см. раздел «Особые указания»).

Беременность

Данные о применении препарата Апбрави во время беременности отсутствуют. В исследованиях на животных не отмечены прямые или непрямые неблагоприятные эффекты токсического действия на репродуктивную функцию. Селексипаг и его основной метаболит показали в 20-80 раз более низкий потенциал в отношении рецепторов простациклина in vitro для видов животных, используемых при исследовании репродуктивной токсичности, по сравнению с человеческой популяцией. Следовательно, резерв безопасности для потенциальных эффектов, связанных с рецептором простациклина, по влиянию на репродуктивность соответственно ниже, чем для эффектов, не связанных с рецептором простациклина.

Апбрави не рекомендуется применять женщинам во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим методы контрацепции.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли селексипаг или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Поскольку доклинические исследования на крысах показали выделение селексипага или его метаболитов с грудным молоком, нельзя исключить потенциальный риск для ребёнка. Апбрави не должен приниматься в период грудного вскармливания.

Фертильность:

Клинические данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют.

В доклинических исследованиях на крысах селексипаг в высоких дозах вызывал кратковременное нарушение менструального цикла, которое не оказывало влияния на фертильность. Значимость этого эффекта для человека неизвестна.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.

Апбрави применяют внутрь два раза в сутки (утром и вечером). Для улучшения переносимости рекомендовано принимать Апбрави одновременно с приёмом пищи, а также, в начале каждой фазы титрования дозы, принимать первую повышенную дозу вечером. Не следует делить, крошить или разжёвывать таблетки, таблетки следует запивать водой.

Слабовидящие пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обратиться за помощью к другому человеку на время титрования дозы Апбрави.

Титрование дозы

Для каждого пациента с помощью титрования дозы должна быть подобрана индивидуальная максимальная переносимая доза, в диапазоне от 200 мкг два раза в день до 1600 мкг два раза в день (индивидуальная поддерживающая доза). Подробная информация о титровании дозы препарата указана в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Апбрави, таблетки, покрытые плёночной оболочкой, с дозировками 200 мкг и 800 мкг. Индивидуальная поддерживающая доза

Максимальная переносимая доза, достигнутая в процессе титрования, становится поддерживающей дозой и должна приниматься на регулярной основе. Поддерживающая доза принимается два раза в день. Если переносимость терапии с применением данной дозы с течением времени ухудшается, может быть назначено симптоматическое лечение и/или снижение дозы до предыдущего уровня.

Прерывание применения или отмена препарата

В случае пропуска одной дозы, она должна быть принята как можно ранее. Вместе с тем, не следует принимать пропущенную дозу менее чем за 6 ч до приёма следующей дозы. Если лечение было приостановлено на 3 дня и более, приём Апбрави должен быть возобновлен с применением более низкой дозы с последующим титрованием.

Опыт резкой отмены селексипагау пациентов с ЛАГ ограничен. Не наблюдалось случаев резкого возобновления симптомов. Однако, если было принято решение об отмене Апбрави, отмена должна осуществляться постепенно с последующим назначением альтернативной терапии.

Корректировка режима дозирования в случае совместного применения с умеренным ингибитором изофермента СYР2С8

При совместном применении Апбрави с умеренным ингибитором изофермента СYР2С8 (например, клопидогрелом, деферазироксом, терифлуномидом), Апбрави должен приниматься 1 раз в день. В случае, если пациент не может переносить терапию в данной дозе, симптоматическое лечение и/или снижение дозы до предыдущего уровня должно быть рассмотрено. При отмене умеренного ингибитора изофермента СYР2С8 режим дозирования Апбрави должен быть восстановлен до 2 раз в день (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Коррекция режима дозирования препарата у пожилых пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Опыт применения Апбрави у пожилых пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем препарат должен применяться с осторожностью у данной группы пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции печени

Селексипаг не должен назначаться пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью, см. раздел «Особые указания»). У пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна составлять 200 мкг один раз в день с шагом повышения дозы 200 мкг раз в день с интервалом около 1 недели до возникновения нежелательных реакций, связанных с механизмом действия селексипага, которые не могут переноситься или купироваться соответствующим лечением. Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция режима дозирования препарата у пациентов с нарушением функции почек лёгкой или средней степени не требуется. Не требуется коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²); титрование дозы должно выполняться с осторожностью у данной группы пациентов (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты детского возраста

Эффективность и безопасность применения селексипага у детей до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Применение селексипага у детей не рекомендовано. Исследования на животных показали повышенный риск кишечной инвагинации, но клиническая значимость этих данных неизвестна.

Побочные эффекты:

Обзор профиля безопасности

Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями являются головная боль, диарея, тошнота, рвота, боль в челюсти, миалгия, боль в конечностях, артралгия, приливы крови к лицу и верхней половине тела. Данные реакции наиболее часто наблюдаются во время титрования дозы. Большинство данных реакций лёгкой или умеренной интенсивности.

Безопасность селексипага изучалась в длительном плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3, включающем 1156 пациентов с симптоматической ЛАГ. Средняя продолжительность лечения составила 76,4 недель (медиана 70,7 недель) у пациентов, получающих селексипаг, против 71 недели (медиана 63,7 недели) у пациентов, получающих плацебо. Экспозиция к селексипагу составила до 4,2 лет.

Табличный перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе применения и установленные во время пострегистрационных исследований селексипага, представлены в таблице ниже. Нежелательные реакции распределены по частоте в каждом классе системы органов (КСО) и перечислены в порядке уменьшения их серьёзности. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от (≥1/1000 до <l/l00); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Системы органов	Очень часто	Часто	Нечасто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Анемия* Снижение гемоглобина*
Нарушения со стороны иммунной системы		Реакции гиперчувствительности¹
Нарушения со стороны эндокринной системы		Гипертиреоз* Снижение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) в крови
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Снижение аппетита Снижение веса
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль*
Нарушения со стороны сердца			Синусовая тахикардия*
Сосудистые нарушения	Приливы крови к лицу и верхней половине тела*	Артериальная гипотензия*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Назофарингит (неинфекционной природы)	Заложенность носа
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея* Рвота* Тошнота*	Боль в животе Расстройство пищеварения*
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь Эритема Крапивница Отек Квинке¹
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Боль в челюсти* Миалгия* Артралгия* Боль в конечностях*
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Боль

*смотрите подраздел Описание отдельных нежелательных реакций

¹ Описание отдельных нежелательных реакций данные из пострегистрационных исследований; частоты, полученные на основании статистического моделирования данных плацебо-контролируемого клинического исследования

Описание отдельных нежелательных реакций

Фармакологические эффекты, связанные с режимом титрования дозы и режимом поддерживающей терапии

Нежелательные реакции, связанные с механизмом действия селексипага наблюдались часто, особенно во время индивидуального титрования дозы, и представлены в таблице ниже:

Нежелательные реакции, связанные с аналогами простациклина	Титрование дозы		Поддерживающая терапия
Нежелательные реакции, связанные с аналогами простациклина	Селексипаг	Плацебо	Селексипаг	Плацебо
Головная боль	64%	28%	40%	20%
Диарея	36%	12%	30%	13%
Тошнота	29%	13%	20%	10%
Боль в челюсти	26%	4%	21%	4%
Миалгия	15%	5%	9%	3%
Боль в конечностях	14%	5%	13%	6%
Рвота	14%	4%	8%	6%
Приливы крови к лицу и верхней половине тела	11%	4%	10%	3%
Артралгия	7%	5%	9%	5%

Данные нежелательные реакции обычно являются транзиторными или купируются симптоматическим лечением. 7,5% пациентов в группе селексипага прекратили лечение вследствие нежелательных реакций. Примерная частота серьёзных нежелательных реакций в группе селексипага составила 2,3% и 0,5% в группе плацебо. В клинической практике нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта купировались противодиарейными и противорвотными препаратами, препаратами для устранения тошноты и/или препаратами для лечения функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Нежелательные реакции, связанные с болью, наиболее часто купировались анальгетиками (такими как парацетамол).

Снижение гемоглобина

В плацебо контролируемом клиническом исследовании 3 фазы у пациентов с ЛАГ среднее абсолютное изменение уровня гемоглобина, по сравнению с исходным уровнем, составило от -0,34 до -0,02 г/дл в группе селексипага по сравнению с от -0,05 до 0,25 г/дл в группе плацебо. Снижение уровня гемоглобина, по сравнению с исходным уровнем, ниже 10 г/дл наблюдалось у 8,6% пациентов в группе селексипага и у 5,0% пациентов в группе плацебо.

В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3b TRITON у пациентов с впервые диагностированной ЛАГ среднее абсолютное изменение уровня гемоглобина на регулярных визитах, по сравнению с исходным уровнем, составило от -1,77 до 1,26 г/дл в группе тройной терапии (селексипаг, мацитентан, тадалафил) по сравнению с от -1,61 до -1,28 г/дл в группе двойной терапии (плацебо, мацитентан и тадалафил). Снижение уровня гемоглобина, по сравнению с исходным уровнем, ниже 10 г/дл наблюдалось у 19,0% пациентов в группе тройной терапии и у 14,5% пациентов в группе двойной терапии. Об анемии сообщалось очень часто (13,4%) в группе тройной терапии по сравнению с обычной частотой (8,3%) в группе двойной терапии.

Гипертиреоз

В плацебо контролируемом клиническом исследовании 3 фазы у пациентов с ЛАГ гипертиреоз наблюдался у 1,6% пациентов в группе селексипага, в группе плацебо гипертиреоз не наблюдался (см. раздел «Особые указания»). Снижение медианы (до -0,3 МЕ/л по сравнению с медианой исходного уровня на момент включения в исследования 2,5 МЕ/л) ТТГ наблюдалось у пациентов в группе селексипага в большинстве регулярных визитов. В группе плацебо наблюдалось небольшое изменение медианных значений. Не было никаких значительных изменений уровня трийодтиронина или тироксина ни в одной группе.

Повышение ЧСС

Транзиторное повышение среднего значения ЧСС на 3-4 уд/мин наблюдается через 2-4 ч после приёма дозы препарата. По данным ЭКГ синусовая тахикардия наблюдалась у 11,3% пациентов в группе селексипага по сравнению с 8,8% пациентов в группе плацебо (см. раздел "Фармакодинамика").

Гипотензия

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы З у пациентов с ЛАГ гипотензия наблюдалась у 5,8% пациентов в группе селексипага и у 3,8% пациентов в группе плацебо. Средние абсолютные изменения систолического давления на регулярных визитах по сравнению с исходными значениями составили от -2,0 до 1,5 мм рт.ст. в группе селексипага и от -1,3 до 0,0 мм рт. ст. в группе плацебо,

диастолического давления - от -1,6 до -0, 1 мм рт.ст. в группе селексипага и от -1,1 до 0,3 мм рт.ст. в группе плацебо. Снижение систолического давления ниже 90 мм рт.ст. наблюдалось у 9,7% пациентов в группе селексипага и 6,7% пациентов в группе плацебо.

Расстройство пищеварения

В плацебо-контролируемом исследовании фазы 3b TRITON у пациентов с недавно диагностированной ЛАГ расстройство пищеварения регистрировалось очень часто (16,8%) у пациентов, получавших тройную терапию (селексипаг, мацитентан, тадалафил), по сравнению с обычной частотой (8,3%) у пациентов, получавших двойную терапию (плацебо, мацитентан и тадалафил).

Долгосрочная безопасность

Из 1156 пациентов, участвовавших в опорном исследовании, 709 пациентов вступили в длительное открытое исследование-продолжение (330 пациентов из исследования GRIPHON, которые продолжили принимать селексипаг, и 379 пациентов из группы плацебо в исследовании GRIPHON, которые были переключены на прием селексипага). Долгосрочное наблюдение за пациентами, получавшими селексипаг со средней продолжительностью лечения в течение 30,5 месяцев и в течение максимум до 103 месяцев, показало профиль безопасности сходный с тем, который наблюдался в опорном клиническом исследовании, описанном выше.

Передозировка:Сообщалось об отдельных случаях передозировки при приёме доз до 3200 мкг, следствием которой являлась только лёгкая транзиторная тошнота. В случае передозировки, показана соответствующая поддерживающая терапия. Маловероятно, что диализ будет эффективным по причине высокой связи селексипага и его активного метаболита с белками плазмы крови.

Взаимодействие:

Влияние других лекарственных средств на селексипаг

Селексипаг гидролизуется до его активного метаболита карбоксилэстеразами (см. раздел «Фармакокинетика»). Селексипаг и его активный метаболит подвергаются окислительному метаболизму в основном изоферментом СYР2С8 и в меньшей степени изоферментом СYР3А4. Конъюгация активного метаболита с глюкуроновой кислотой катализируется изоферментами UGT1A3 и UGT2B7. Селексипаг и его активный метаболит являются субстратами изоферментов ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Селексипаг является слабым субстратом эффлюксного насоса Р-гликопротеина. Активный метаболит селексипага является слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы.

Варфарин не оказывает влияния на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита.

Ингибиторы изофермента СYР2С8

Сопутствующее применение 600 мг гемфиброзила, мощного ингибитора изофермента СYР2С8, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 1 раз. Совместное применение Апбрави с мощными ингибиторами изофермента СYР2С8 (например, гемфиброзилом) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение селексипага с клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг или поддерживающая доза 75 мг/день), умеренным ингибитором изофермента СYР2С8, не оказывает влияния на степень воздействия селексипага, однако повышает степень воздействия его активного метаболита примерно в 2,2 и 2,7 раза после приема нагрузочной и поддерживающей дозы, соответственно. Частота приема Апбрави должна быть сокращена до 1 раза в день в случае совместного применения с умеренными ингибиторами изофермента СYР2С8 (например, клопидогрелом, деферазироксом, терифлуномидом). Частота приема Апбрави должна быть восстановлена до 2 раз в день в случае отмены приема умеренного ингибитора изофермента СYР2С8 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Индукторы изофермента СYР2С8

Сопутствующее применение 600 мкг рифампицина, индуктора изофермента СYР2С8 (и ферментов группы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT)), один раз в день не оказывает влияния на AUC селексипага, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага в случае совместного применения с индукторами изофермента СYР2С8 (например, рифампицином, карбамазепином, фенитоином).

Ингибиторы изоферментов UGT1A3 и UGT2B7

Влияние мощных ингибиторов изоферментов UGT1A3 и UGT2B7 (вальпроевой кислоты, пробенецида, флуконазола) на AUC селексипага и его активного метаболита не изучалось. Следует соблюдать осторожность при совместном применении данных лекарственных препаратов с Апбрави. Нельзя исключить потенциальное фармакокинетическое взаимодействие с мощными ингибиторами изоферментов UGT1A3 и UGT2B7.

Ингибиторы и индукторы изофермента СYР3А4

Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора СYР3А4, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологическая активность активного метаболита в 37 раз выше активности селексипага, данное влияние не является клинически значимым. Вследствие того, что мощный ингибитор изофермента СYР3А4 не оказывает влияния на фармакокинетику активного метаболита, показывая, что путь метаболизма с участием изофермента СYР3А4 не является ключевым в выведении активного метаболита, не ожидается влияния индукторов изофермента СYР3А4 на фармакокинетику активного метаболита.

ЛАГ-специфическая терапия

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 у пациентов с ЛАГ, применение селексипага в комбинации с АРЭ и иФДЭ-5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30%.

Ингибиторы белков-переносчиков (лопинавир/ритонавир)

Сопутствующее применение 400/100 мг лопинавира/ритонавира, мощного ингибитора транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) (ОАТР1В1 и ОАТР1В3) и Р-гликопротеина, два раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в два раза, в то время как AUC его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологический эффект обусловлен в основном активным метаболитом селексипага, данное влияние не является клинически значимым.

Влияние селексипага на другие лекарственные средства

Селексипаг и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не ингибируют и не индуцируют ферменты цитохрома Р450 и белки-транспортёры.

Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов

Селексипаг является ингибитором агрегации тромбоцитов in vitro. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 3 у пациентов с ЛАГ, повышенный риск кровотечений при приёме селексипага не наблюдается, в том числе, когда препарат принимается совместно с антикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов. Селексипаг в дозе 400 мкг два раза в день не изменяет AUC S-варфарина (субстрат изофермента СYР2С9) и варфарина (субстрат изофермента СYР3А4) после приёма однократной дозы 20 мг варфарина. Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение (МНО) не изменялся при совместном применении с селексипагом.

Мидазолам

В равновесном состоянии после титрования дозы до 1600 мкг дважды в день, не наблюдается клинически значимого изменения AUC мидазолама, субстрата изофермента СYР3А4 в кишечнике и печени, или его метаболита, 1-гидроксимидазолама. Совместное применение селексипага с субстратами изофермента СYР3А4 не требует коррекции дозы.

Гормональные контрацептивы

Специальных исследований лекарственного взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводилось. Так как селексипаг не оказывает влияния на AUC субстратов изофермента СYР3А4 (мидазолама и S-варфарина) или субстрата изофермента СYР2С9 (S-варфарина), снижения эффективности гормональных контрацептивов при совместном применении с селексипагом не ожидается.

Особые указания:

Артериальная гипотензия

Апбрави обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До назначения Апбрави следует тщательно оценить, могут ли определённые патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, у пациентов, получающих антигипертензивную терапию, пациентов с артериальной гипотензией в состоянии покоя, гиповолемией, тяжёлой обструкцией выходного отдела левого желудочка или вегетативной дисфункцией) (см. раздел "Побочное действие").

Гипертиреоз

У некоторых пациентов, получающих Апбрави, наблюдался гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы (см. раздел "Побочное действие").

Веноокклюзионная болезнь лёгких

Сообщалось о случаях отёка лёгких при применении вазодилататоров (в основном производных простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких. Следовательно, в случае появления признаков отёка лёгких при приёме Апбрави у пациентов с ЛАГ, пациент должен быть обследован на предмет веноокклюзионной болезни лёгких. В случае подтверждения диагноза, лечение Апбрави должно быть прекращено.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Опыт применения селексипага у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем Апбрави должен назначаться с осторожностью у данной группы пациентов (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции печени

Опыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжёлой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем Апбрави не показан для лечения данной группы пациентов. AUC селексипага и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени Апбрави должен применяться один раз в день (см. раздел "Способ применения и дозы").

Нарушение функции почек

Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м²) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения Апбрави у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем Апбрави не должен применяться у данной группы пациентов.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны применять надёжные методы контрацепции во время приёма селексипага (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Апбрави в малой степени влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций селексипага (такие как головная боль или гипотензия, см. раздел "Побочное действие") должны быть приняты во внимание при рассмотрении способности пациента управлять транспортными средствами или механизмами.

Форма выпуска/дозировка:Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 400 мкг, 600 мкг, 1000 мкг, 1200 мкг, 1400 мкг, 1600 мкг.

Упаковка:

По 10 таблеток в блистере из полиамид/алюминий/ПЭ высокой плотности/ПЭ с осушителем/ ПЭ высокой плотности, запаянном алюминиевой фольгой.

По 6 блистеров с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Условия хранения:

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-007284

Дата регистрации:2021-08-12

Дата окончания действия:2025-12-31

Владелец Регистрационного удостоверения:

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Производитель:

EXCELLA GMBH&CO KG Германия

Представительство:

ДЖОНСОН & ДЖОНСОН ООО Россия

Дата обновления информации: 2023-01-23

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Апбрави (Apbravi)