Дарунавир - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Целлюлоза микрокристаллическая - 389,166 мг, кремния диоксид коллоидный - 16,667 мг, кросповидон - 25,000 мг, магния стеарат - 2,500 мг, Опадрай II оранжевый 85F530007 - 16,667 мг.

Состав Опадрая II оранжевого 85F530007: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 6,6668 мг, макрогол 3350 - 3,3667 мг, тальк - 2,4667 мг, титана диоксид - 2,3667 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (15-18%) - 1,550 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (38-42%) - 0,250 мг.

Дозировка 600 мг

Действующее вещество: дарунавир (дарунавир аморфный) - 600 мг.

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая - 583,750 мг, кремния диоксид коллоидный - 25,000 мг, кросповидон - 37,500 мг, магния стеарат - 3,750 мг, Опадрай II оранжевый 85F530007 - 25 мг

Состав Опадрая II оранжевого 85F530007: поливиниловый спирт частично гидролизованный - 10,00 мг, макрогол 3350 - 5,05 мг, тальк - 3,70 мг, титана диоксид - 3,55 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (15-18%) - 2,325 мг, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката (38-42%) - 0,375мг.

Описание:

Дозировка 400 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой "Н" на одной стороне и гравировкой "189" на другой стороне.

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Дозировка 600 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, оранжевого цвета, с гравировкой "J" на одной стороне и гравировкой "7" на другой стороне.

На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное [ВИЧ] средство

АТХ:

J05AE10 Darunavir

Фармакодинамика:

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека I-гo типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (K_D 4,5 х 10^-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучались у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5-4,0 ч.

Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37% и увеличилась примерно до 82% в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30% ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, препарат Дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95% дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг ¹⁴С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9% радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2% и 7,7% радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 6 до 18 лет и массой не менее 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки. Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей в возрасте от 3 до 6 лет и массой от 10 кг до 20 кг сравнима с фармакокинетикой у взрослых пациентов, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8%) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7% принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;

- одновременный прием препарата дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин (см. также раздел "Взаимодействия с другими лекарственными средствами").

При применении препарата Дарунавир и ритонавира в низких дозах пациенты не должны одновременно применять препараты, содержащие рифампицин, а также препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное применение может привести к понижению концентрации дарунавира в плазме. Это может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности;

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью);

- детский возраст до 18 лет (для данных дозировок).

С осторожностью:

- У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью).

- У пациентов с аллергией к сульфонамидам.

- Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность и лактация:

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов Дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь.

Препарат Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата Дарунавир с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды.

После начала терапии препаратом Дарунавир пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом.

Взрослые пациенты:

Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы ВИЧ	Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы
Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы ВИЧ	*не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру:**	имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру*
800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды	800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды	600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды

* Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, рекомендуется проведение генотипических анализов.

При невозможности проведения генотипических анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию Дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг.

Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Пожилые пациенты

Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация Дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с легким или средней степени нарушением функции печени коррекции дозы не требуется. Информация по применению комбинированной терапии Дарунавир/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации Дарунавир/ритонавир не требуется.

Пропуск приема комбинации Дарунавир/ритонавир

В случае если прием комбинации Дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в день и опоздание в приеме составило менее 12 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

В случае если прием комбинации Дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в день и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев), редко (≥1/10000 и <1/1000 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Системно-органный класс Категория частоты	Побочное действие
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто	Герпетическая инфекция.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения.
Редко	Эозинофилия.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Воспалительный синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность.
Нарушения со стороны эндокринной системы
Нечасто	Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Часто	Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия.
Нечасто	Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.
Нарушения психики
Часто	Бессонница.
Нечасто	Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо.
Редко	Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение.
Нечасто	Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость.
Редко	Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна.
Нарушения со стороны органа зрения
Нечасто	Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз.
Редко	Нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия
Нечасто	Вестибулярное головокружение
Нарушения со стороны сердца
Нечасто	Инфаркт миокарда, стенокардия, увеличения зубца QT на электрокардиограмме, тахикардия.
Редко	Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто	Повышение артериального давления, "приливы".
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто	Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле.
Редко	Ринорея.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	Диарея.
Часто	Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм.
Нечасто	Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости.
Редко	Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение активности аланинаминотрансферазы
Нечасто	Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулезная, эритематозная и зудящая), зуд.
Нечасто	Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей.
Редко	Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проялениями (DRESS-синдром), синдром Стивена- Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия.
Частота неизвестна	Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзентематозный пустулез.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто	Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови.
Редко	Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто	Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия.
Редко	Снижение почечного клиренса креатинина
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто	Эректильная дисфункция, гинекомастия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто	Астения, усталость.
Нечасто	Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль.
Редко	Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Описание некоторых побочных действий

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел "Особые указания".

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих препарат Дарунавир и ралтегравир, чем при приеме препарата Дарунавир без ралтегравира или ралтегравира без препарата Ралтегравир. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира ("бычий горб").

Нарушения со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани

Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительнее время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Передозировка:

Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения невсосавшегося препарата необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Взаимодействие:

Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов.

Рекомендации no одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами

Ингибиторы интегразы

Долутегравир

Комбинация препаратов Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) не оказывала клинически значимого эффекта на концентрацию долутегравира в плазме. Сравнение результатов исследований с ретроспективными фармакокинетическими данными показало, что долутегравир не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику дарунавира. При одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир и долутегравира не требуется коррекции дозы.

Элвитегравир

При одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и элвитегравира, доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира, а также при применении с комбинацией элвитегравир/кобицистат, отсутствуют. Поэтому не рекомендуется одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир в дозах, отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки, и элвитегравира. Не рекомендуется одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и элвитегравира в присутствии кобицистата.

Ралтегравир

На основании результатов ряда клинических исследований предположено, что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. В настоящее время влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым. Не требуется коррекции дозы препарата Дарунавир при совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Комбинация Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы. Диданозин рекомендуется применять натощак, его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации Дарунавир/ ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22%. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Делавирдин

Одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и делавирдина может привести к увеличению концентрации дарунавира и делавирдина вследствие ингибирования изофермента CYP3A. Подходящие дозы комбинации Дарунавир/ритонавир и делавирдина не установлены. Не рекомендуется одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и делавирдина.

Этравирин

При изучении взаимодействия комбинации Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37% и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Таким образом, комбинация Дарунавир/ритонавир может одновременно назначаться с 200 мг этравирина 2 раза в сутки без изменения дозы.

Эфавиренз

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) и эфавирензом (600 мг один раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13%. С другой стороны, концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21% при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому комбинацию Дарунавир/ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и невирапином (200 мг два раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем ¹ при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27% (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Рилпивирин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией Дарунавир/ритонавир (800 мг/100 мг один раз в сутки) с рилпивирином (150 мг один раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира.

Концентрация рилпивирина увеличилась на 130% при одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию Дарунавир/ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир

В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира два раза в сутки. Следовательно, препарат Дарунавир необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира для увеличения биодоступности дарунавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (1200 мг/100 мг два раза в сутки) или 1200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки или 533 мг/133,3 мг два раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40%. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с комбинацией Дарунавир/ ритонавир.

Саквинавир

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг два раза в сутки), саквинавира (1000 мг два раза в сутки) и ритонавира (100 мг два раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме уменьшалась на 26% в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация Дарунавир/ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с препаратом Дарунавир независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и атазанавиром (300 мг один раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией Дарунавир/ритонавир.

Индинавир

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и индинавиром (800 мг два раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24% в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации Дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23%. При использовании в сочетании с комбинацией Дарунавир/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг два раза в сутки до 600 мг два раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией Дарунавир/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир маравирок должен назначаться в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась на 305%. Влияния маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Рекомендации по одновременному применению с препаратами других классов

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Антацидные препараты (гидроксид алюминия/магния, карбонат кальция)

Не ожидается взаимодействия между комбинацией Дарунавир/ритонавир и антацидными препаратами. Комбинация Дарунавир/ритонавир и антацидные препараты могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Н₂-гистаминовых рецепторов блокаторы (циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидин)

Одновременное применение ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) и комбинации Дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация Дарунавир/ритонавир и антагонисты Н₂-рецепторов могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол)

Одновременное применение омепразола (20 мг в сутки) и комбинации Дарунавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация Дарунавир/ритонавир и ингибиторы протонной помпы могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Антагонисты альфа-1-адренорецепторов (альфузозин)

Концентрация альфузозина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир. Одновременное применение альфузозина и комбинации Дарунавир/ритонавир противопоказано.

Антиангинальные средства (ранолазин)

Концентрация ранолазина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. Одновременное применение ранолазина и комбинации Дарунавир/ритонавир противопоказано.

Антиаритмические средства (бепридил, дизопирамид, дронедарон, мексилетин, системный лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон)

Комбинация Дарунавир/ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке данных антиаритмических средств. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций этих средств в плазме. Противопоказано одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, хинидином и лидокаином при системном введении.

Дигоксин

Во всех исследованиях по взаимодействию комбинации Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77%. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир.

Антикоагулянты

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан

При одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир и вышеперечисленных антикоагулянтов концентрация антикоагулянта в плазме может повышаться вследствие ингибирования изофермента CYP3A или Р-гликопротеина. Рекомендуемая доза апиксабана при одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. Комбинацию Дарунавир/ритонавир и дабигатран следует применять с осторожностью и не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Не рекомендуется одновременно применять комбинацию Дарунавир/ритонавир и ривароксабан.

Варфарин

Комбинация Дарунавир/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения.

Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами ферментов CYP450. Комбинацию Дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в гаком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49%. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45%. Изменение дозы для комбинации Дарунавир/ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации Дарунавир/ритонавир и карбамазепина, пациенты должны наблюдаться в связи с возможностью возникновения побочных эффектов применения карбамазепина. Должны измеряться концентрации карбамазепина, и его дозы должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25-50% при совместном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир.

Антигистаминные препараты

Астемизол, терфенадин

При одновременном применении данных антигистаминных препаратов с комбинацией Дарунавир/ритонавир концентрация антигистаминных средств в плазме может повышаться. Одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано.

Противомалярийные препараты

При исследовании взаимодействия между комбинацией Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер/лумефантрин (80/480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов) было показано увеличение концентрации лумефантрина в 2,75 раза, в то время как концентрация дарунавира не менялась. Концентрация артеметера и его активного метаболита, дигидроартемизинина, уменьшалась на 16% и 18% соответственно. Комбинация препарата Дарунавир и артеметер/лумефантрин может использоваться без коррекции доз. Однако из-за увеличения концентрации лумефантрина, данная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Антидепрессанты

Пароксетин и сертралин

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг один раз в сутки) или сертралином (50 мг один раз в сутки) и комбинацией Дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации Дарунавир/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39% соответственно. В тех случаях, когда селективные ингибиторы обратного захвата серотонина приходится применять одновременно с Дарунавир и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией Дарунавир/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, тразодон, дезипрамин

Совместное применение Дарунавир/ритонавира с вышеперечисленными антидепрессантами может вызывать увеличение концентрации антидепрессанта в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, снижение артериального давления, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных препаратов и комбинации Дарунавир/ритонавир рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента, может потребоваться коррекция дозы антидепрессанта.

Седативные/снотворные препараты

Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам, триазолам, золдипем

Совместное применение Дарунавир/ритонавира с данными седативными/снотворными препаратами может привести к увеличению их концентрации в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. При совместном применении рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть возможность снижения дозы седативного/снотворного препарата. При совместном применении с парентерально вводимым мидазоламом следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы парентерально вводимого мидазолама, особенно в случае применения более одной дозы мидазолама. Применение Дарунавир/ритонавира с пероральным мидазоламом или триазоламом противопоказано.

Нейролептики

Пимозид

При одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир и пимозида возможно повышение концентрации пимозида в плазме за счет ингибирования изоферментов CYP3A и CYP2D6. Одновременное применение пимозида и комбинации Дарунавир/ритонавир противопоказано.

Сертиндол

Одновременное применение сертиндола и комбинации Дарунавир/ритонавир противопоказано.

Рисперидон, тиоризадин

При совместном применении рисперидона или тиоризадина с комбинацией Дарунавир/ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы рисперидона и тиоризадина.

Кветиапин

При совместном применении кветиапина с комбинацией Дарунавир/ритонавир концентрация кветиапина в плазме может увеличиваться за счет ингибирования изофермента CYP3A препаратом Дарунавир. Одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и кветиапина противопоказано, поскольку это может привести к увеличению токсичности, связанной с кветиапином. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Колхицин

При совместном применении колхицина с комбинацией Дарунавир/ритонавир может увеличиваться концентрация колхицина в плазме. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина. Для терапии обострений подагры для пациентов, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,6 мг, с последующим приёмом 0,3 мг через 1 час. Курс лечения следует повторить не раньше, чем через 3 дня. Для профилактики обострений для пациентов, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,3 мг каждый день или через день. Для терапии семейной средиземноморской лихорадки для пациентов, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0,6 мг один раз в сутки (или 0,3 мг два раза в сутки). Пациентам со сниженной функцией почек или печени колхицин при совместном применении с Дарунавир/ритонавиром противопоказан.

Блокаторы “медленных” кальциевых каналов (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

Концентрации в плазме блокаторов “медленных” кальциевых каналов могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир за счет ингибирования изоферментов CYP3A и/или CYP2D6. В таких случаях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Кларитромицин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и кларитромицином (500 мг два раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон (для системного применения)

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3А в печени, что ведет к уменьшению концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Бозентан

При одновременном применении бозентана и комбинации Дарунавир/ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. Пациентам, получающим комбинацию Дарунавир/ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуется начальная доза бозентана 62,5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости. Для пациентов, принимающих бозентан и, начинающих терапию комбинацией Дарунавир/ритонавир, рекомендуется отменить бозентан по крайней мере за 36 часов до начала терапии Дарунавир/ритонавир. Минимум через 10 дней после начала терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир следует продолжить прием бозентана в дозировке 62,5 мг каждый день или через день в зависимости от индивидуальной переносимости.

Флутиказон, будесонид, преднизон

При одновременном применении системного или ингаляционного/назального будесонида, флутиказона или преднизона и комбинации Дарунавир/ритонавир концентрации данных глюкокортикостероидов в плазме могут увеличиваться. Одновременное применение может повысить риск развития системных эффектов кортикостероидных препаратов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. При одновременном применении преднизона и комбинации Дарунавир/ритонавир следует проводить клинический мониторинг. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения, особенно для долгосрочного применения.

Противовирусные препараты прямого действия

Ингибиторы NS3-4A протеазы гепатита С

Боцепревир

В исследовании по взаимодействию между комбинацией Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки), концентрация дарунавира уменьшалась на 44%, а концентрация боцепревира уменьшалась на 32%. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию Дарунавир/ритонавир совместно с боцепревиром.

Телапревир

В исследованиях взаимодействия между комбинацией Дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) с телапревиром (750 мг каждые 8 часов), концентрация дарунавира уменьшалась на 40%, а концентрация телапревира уменьшалась на 35%. Не рекомендуется одновременный прием комбинации Дарунавир/ритонавир телапревиром.

Симепревир

При одновременном применении симепревира и комбинации Дарунавир/ритонавир (800/100 мг в сутки) концентрации дарунавира и симепревира в плазме повышались за счет ингибирования изоферментов CYP3A. В клинических исследованиях взаимодействия комбинации Дарунавир/ритонавир и симепревира концентрация симепревира в плазме увеличивалась в 2,59 раз, концентрация дарунавира увеличивалась в 1,18 раз. Не рекомендуется применять одновременно симепревир и комбинацию Дарунавир/ритонавир.

Растительные препараты

Препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного Экстракт зверобоя продырявленного понижает концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови (индукция ферментов печени). Комбинация Дарунавир/ритонавир не должна применяться совместно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. В случае, если пациент начал принимать препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, необходимо прекратить их прием и, по возможности, проверить титры вирусов. Концентрация дарунавира (как и концентрация ритонавира) может увеличиваться после прекращения приема препаратов, содержащих экстракт зверобоя продырявленного. Такой эффект может сохраняться в течение двух недель после отмены препаратов, содержащих экстракт зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин)

В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играют изоферменты CYP3A, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией Дарунавир/ритонавир. Повышенные концентрации статинов могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Применение комбинации Дарунавир/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг один раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15% ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг один раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80%, но только у части пациентов. При необходимости совместного применения правастатина и комбинации Дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать прием правастатина с минимальных возможных доз и увеличивать дозы до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов препарата.

Исследование взаимодействия между комбинацией Дарунавир/ритонавир (600мг/100 мг) с розувастатином (10 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости одновременного применения розувастатина и комбинации Дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с наименьшей дозы розувастатина, постепенно увеличивая дозу до получения клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.

Исследование взаимодействия между комбинацией Дарунавир/ритонавир (800/100 мг в сутки) и питавастатином (4 мг в сутки) выявило понижение концентрации питавастатина в плазме, которое не считается клинически значимым. Комбинация Дарунавир/ритонавир и питавастатин могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингаляционные бета-адреномиметики (салметерол)

Одновременное применение салметерола и комбинации Дарунавир/ритонавир не рекомендуется, т.к. может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов салметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в т.ч. удлинение интервала QT, учащенное сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией Дарунавир/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессивных средств в плазме. Одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и эверолимуса не рекомендуется.

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A, а некоторые из них являются также его субстратами. Системное применение данных противогрибковых препаратов одновременно с комбинацией Дарунавир/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме некоторых из этих противогрибковых средств. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг два раза в сутки) и комбинацией Дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212% и 42% соответственно.

При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг.

При одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир и позаконазола рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Концентрации вориконазола в плазме могут снижаться при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром. Вориконазол не следует применять одновременно с дарунавиром/ ритонавиром, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При совместном применении клотримазола и комбинации дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность, а также рекомендуется проводить постоянное клиническое наблюдение за пациентом.

Бета-адреноблокаторы (карведилол, метопролол, тимолол)

Совместное применение бета-адреноблокаторов и комбинации Дарунавир/ритонавир может привести к увеличению концентрации бета-адреноблокаторов за счет ингибирования изофермента CYP2D6. При одновременном применении указанных препаратов и комбинации Дарунавир/ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Метадон

В исследовании влияния комбинации Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R- метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекции дозы метадона во время начала терапии Дарунавир/ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации Дарунавир/ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации Дарунавир/ритонавира на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина - норбупренорфина увеличилась на 46%. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приеме комбинации Дарунавир/ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстроген-содержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44% и 14%. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5)

При терапии эректильной дисфункции (аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил)

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации Дарунавир/ритонавир. При необходимости применения Дарунавир и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч. Одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и аванафила не рекомендуется.

При терапии легочной артериальной гипертензии (силденафил, тадалафил)

Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии легочной артериальной гипертензии при одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и силденафила при терапии легочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии легочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией Дарунавир/ритонавир требуется изменение доз тадалафила. Для пациентов, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир в течение как минимум одной недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в сутки на основании индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией Дарунавир/ритонавир, следует отменить тадалафил по крайней мере за 24 часа до начала терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир и следует избегать одновременного применения тадалафила в течение начала терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир. Через 1 неделю после начала терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир следует возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости.

Противотуберкулезные препараты

Рифабутин

Рифабутин является субстратом ферментов CYP450, В изучении взаимодействия комбинации Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации Дарунавир/ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для Дарунавир/ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки и 150 мг через день в комбинации с Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации пациентам требуется уменьшение дозы рифабутина на 75% от обычной дозы 300 мг в сутки (например, 150 мг через день) и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Рифампицин и рифапентин

Рифампицин и рифапентин являются индукторами изоферментов CYP3A и вызывают значимое снижение концентраций дарунавира, что может стать причиной утраты терапевтического эффекта препарата Дарунавир. При попытках компенсировать данное снижение концентраций путем увеличения дозы других ингибиторов протеазы, принимаемых с низкой дозой ритонавира, наблюдались реакции со стороны печени (повышение активности ферментов печени). Совместное применение рифампицина и комбинации Дарунавир/ритонавир противопоказано. Совместное применение рифапентина и комбинации Дарунавир/ритонавир не рекомендуется.

Противоопухолевые препараты (дазатиниб, эверолимус, нилотиниб, винбластин, винкристин)

При одновременном применении комбинации Дарунавир/ритонавир и данных противоопухолевых препаратов ожидается повышение концентраций последних в плазме за счет ингибирования изоферментов CYP3A, что может вызвать нежелательные реакции, обычно связанные с приемом данных п

Особые указания:

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Пожилые пациенты: информация о лечении комбинацией Дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации с 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Таблетки Дарунавир содержат желтый краситель "солнечный закат" (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.

Кожные реакции тяжелой степени

У 0,4% пациентов при приеме Дарунавир были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. Синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (0,1%). В пострегистрационном периоде токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и острый генерализованный экзантематозный пустулез фиксировались очень редко (< 0,01%). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата Дарунавир необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3% пациентов, принимающих препарат Дарунавир. Сыпь в основном была легкой или средней степени, и часто наблюдалась в течение первых четырех недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5% случаев сыпь была причиной отмены комбинации Дарунавир/ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию Дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию Дарунавир/ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приемом препарата, возникала с одинаковой частотой во всех трех группах. Сыпь была легкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение Дарунавир пациентами с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. В клинических исследованиях комбинации Дарунавир/ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов независимо от наличия аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Данные по применению комбинации Дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется.

Гепатотоксичностъ

При применении комбинации Дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию Дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в т.ч. с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии Дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в т.ч. клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха; моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией Дарунавир/ритонавир.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен.

Больных гемофилией, получающих комбинацию Дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратамии сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации Дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в п лазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты. Дарунавир метаболизируется изоферментом CYP3A.

Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации Дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг и 600 мг.

Упаковка:

При производстве на Хетеро Лаос Лимитед

По 60 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, с пластиковой крышкой, защищенной от случайного открывания детьми. Флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

При производстве, при расфасовке и упаковке на ООО "МАКИЗ-ФАРМА"

60 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления (ПЭНД), укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия, или в банке импортной из полиэтилена высокой плотности (HDPE), укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия.

Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической или амортизатором.

1 банка полимерная вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-002513

Дата регистрации:2014-06-26

Дата переоформления:2019-06-27