Обращаться с осторожностью. При применении препарата должны соблюдаться все меры предосторожности, принятые для цитотоксических препаратов.
Лечение должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт противоопухолевой химиотерапии.
Перед началом и в ходе лечения необходим контроль картины периферической крови, функционального состояния почек, печени, сердечно-сосудистой системы (ЭхоКГ, ЭКГ).
Нарушение сократимости миокарда, симптомы хронической сердечной недостаточности и др. кардиотоксические эффекты могут проявиться через несколько месяцев или лет после окончания лечения (особенно у детей), поэтому контроль состояния сердечно-сосудистой системы следует осуществлять длительно.
При появлении первых признаков экстравазации (жжение или болезненность в месте инъекции) введение препарата необходимо немедленно прекратить. Оставшийся препарат следует ввести в другую вену.
Прилив крови к лицу или появление эритематозных полос на коже вдоль вены указывает на слишком быстрое введение даунорубицина гидрохлорид.
Особые меры предосторожности следует предпринять в случае планируемой, сопутствующей или уже проведенной лучевой терапии, так как существует повышенный риск местных нежелательных реакций в месте облучения при применении даунорубицина. Предшествующая лучевая терапия средостения повышает кардиотоксичность даунорубицина.
Кардиотоксичность
Повреждение миокарда - один из основных рисков применения даунорубицина. Токсическое действие может быть двух типов. Независящий от дозы "острый тип" заключается в развитии наджелудочковой аритмии (синусовая тахикардия, желудочковая экстрасистола, антриовентрикулярная блокада) и/или неспецифическими нарушениями, проявляющимися на электрокардиограмме (изменения волны ST-T, низковольтные QRS-комплекс, Т-волна). Отмечались случаи стенокардии, инфаркта миокарда, эндомиокардиального фиброза, перикардита, миокардита.
В случае кардиотоксичности "замедленного типа" может развиться застойная кардиомиопатия, особенно после приема высоких кумулятивных доз даунорубицина. В некоторых случаях кардиомиопатия развивается во время лечения, но часто - спустя месяцы или годы после завершения терапии, и манифестирует сердечной недостаточностью, которая может перейти в острую фазу и стать причиной смерти. Частота и тяжесть таких побочных эффектов зависит от кумулятивной дозы даунорубицина. Рекомендуется тщательный мониторинг функции сердца до и в течении терапии и после ее завершения для как можно более раннего определения риска сердечных осложнений. Для рутинного мониторинга наиболее подходящими методами являются ЭКГ и определение фракции выброса левого желудочка (ЭхоКГ, радионуклидная ангиография сердца). Пороговая доза для взрослых составляет приблизительно 550 мг/м2, для детей старше двух лет - приблизительно 300 мг/м2 и для детей младше двух лет - приблизительно 10 мг/кг.
Факторами риска являются имеющиеся заболевания сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия средостения/области сердца, терапия антрациклинами и антрацендионами в анамнезе, сопутствующее применение других кардиотоксичных препаратов и препаратов, подавляющих сократимость миокарда (например, трастузумаба).
Не следует применять препарат в комбинации с другими кардиотоксичными препаратами, если не проводится тщательный мониторинг функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после завершения терапии другими кардиотоксичными препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также подвержены повышенному риску кардиотоксичности. В подобных случаях, кумулятивную дозу в 400 мг/м2 для взрослых можно превышать только предпринимая особые меры предосторожности. Повышенному риску подвержены пожилые пациенты, пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе, или с артериальной гипертензией, или прошедшие лучевую терапию области груди, а также дети. В таких случаях кумулятивную дозу в 400 мг/м2 для взрослых превышать не следует.
Нарушение функции печени
Даунорубицин метаболизируется преимущественно в печени и выводится с желчью. Во избежание осложнений рекомендуется контролировать функцию печени перед началом лечения. В случае нарушения функции печени (повышение концентрации билирубина в сыворотке крови) рекомендуется снижение дозы.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек также может привести к повышению степени токсичности препарата, поэтому перед началом лечения необходим контроль функции почек. Даунорубицин следует применять с осторожностью у пациентов с риском гиперурикемии (например, при наличии подагры, мочекаменной болезни), синдроме лизиса опухоли. Синдром лизиса опухоли связан с гиперурикемией и мочекислой нефропатией с нарушением функции почек. Возможно развитие нефротического синдрома. Необходим контроль концентрации мочевой кислоты в крови, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактический прием аллопуринола предотвращают гиперурикемию и могут минимизировать возможные осложнения синдрома лизиса опухоли.
Кумулятивная доза даунорубицина не должна превышать 400 мг/м2 в случае предшествующей лучевой терапии средостения. Не рекомендуется повторное введение даунорубицина при угнетении костномозгового кроветворения, язвах ротовой полости.
Иммунодепрессивные эффекты /Повышенная восприимчивость к инфекциям
Введение живых или ослабленных живых вакцин пациентам с иммунодефицитом от после применения цитотоксических агентов, включая даунорубицин, может привести к серьезным или смертельно опасным инфекциям. Следует избегать применения живых вакцин у пациентов, получающих даунорубицин. Допустимо применение убитых или инактивированных вакцин.
Заболевания кожи и подкожной клетчатки
Диффузная алопеция, включающая поверхность головы, бороду, подмышечные, лобковую области происходит почти всегда при применении высоких доз даунорубицина. Рост волос возобновляется обычно в течение двух-трех месяцев после прекращения терапии.
Риск инфекций
Каждый пациент должен пройти клиническое и бактериологическое обследование на предмет наличия инфекции; любая инфекция должна быть надлежащим образом устранена перед лечением даунорубицином. При появлении лихорадки во время лечения даунорубицином (независимо от количества нейтрофилов), следует начинать лечение антибиотиками широкого спектра действия. По возможности лечение следует проводить с соблюдением асептических условий.
Антибактериальная терапия должна применяться при наличии подозреваемой или подтвержденной инфекции во время фазы аплазии. Курс антибактериальной терапии следует продолжать в течение некоторого времени после подтвержденной регенерации костного мозга.
Гематологические расстройства
Терапия даунорубицином приводит к угнетению костномозгового кроветворения. Даунорубицина гидрохлорид следует применять с осторожностью при количестве нейтрофилов <1500/мм3. Фебрильная нейтропения отмечается при применении даунорубицина в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.
Рекомендуется проводить мониторинг показателей крови до и во время лечения даунорубицином, а гематологические нарушения следует своевременно устранять.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES, или синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, RPLS)
Сообщалось о случаях PRES при применении даунорубицина в составе комбинированной химиотерапии. PRES - это неврологическое расстройство, которое может сопровождаться головной болью, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими нарушениями, а также гипертонией любой степени тяжести. Для подтверждения диагноза PRES необходимо проведение магнитнорезонансной томографии. У пациентов с PRES следует рассмотреть возможность прекращения лечения даунорубицином.
Малигнизация (вторичные злокачественные новообразования)
Сообщалось о малигнизации (возникновении вторичных злокачественных новообразований) при применении даунорубицина в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, имеющими в побочных эффектах вторичные злокачественные новообразования. Вторичные злокачественные новообразования (включая лейкоз) могут возникать во время даунорубицин-содержащей терапии или через несколько месяцев или лет после окончания терапии. Пациенты должны проверяться на наличие вторичных злокачественных новообразований.
Расстройства ЖКТ
Даунорубицин может вызывать тошноту и рвоту, которые могут вызвать дегидратацию. Мукозиты/стоматиты обычно проявляются вскоре после начала применения препарата и в случае тяжелого течения могут привести к изъязвлению слизистых оболочек в течение нескольких дней. У большинства пациентов данное побочное действие разрешается до третьей недели лечения.
Отмечали случаи колита, энтероколита и нейтропенического энтероколита (тифлита). В таком случае рекомендуется отмена препарата и соответствующее лечение.
Побочные действия в месте введения
При экстравазации препарата отмечается болезненность и, в зависимости от количества препарата, тяжелое воспаление подкожной клетчатки, язвы и некроз тканей. Поражение тканей может быть необратимым и потребовать хирургического вмешательства.
Местный флебит, тромбофлебит и флебосклероз может развиться при введении препарата в вены малого диаметра или многократном введении в одну и ту же вену.
Репродуктивная система
Даунорубицин подавляет фертильность. Могут развиться аменорея и азооспермия. Тяжесть зависит от дозы. Возможно развитие необратимых расстройств фертильности. Даунорубицин может вызывать повреждение хромосом сперматозоидов.
Мужчинам следует получить консультацию о консервации спермы до начала терапии из- за вероятности развития необратимого бесплодия.
Мужчинам следует использовать эффективные меры контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после ее завершения.
Женщинам с детородным потенциалом следует применять эффективную контрацепцию в течение лечения даунорубицином. Женщинам, желающим забеременеть после завершения курса даунорубицина, рекомендуется генетическая консультация.