ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Вспомогательные вещества, входящие в состав пеллет (микрогранул): сахарные сферы, целлюлоза микрокристаллическая тип 101, кроскармеллоза натрия, повидон K30, полисорбат 80, тальк.

Вспомогательные вещества, входящие в состав кишечнорастворимой оболочки пеллет (микрогранул): метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1], триэтилцитрат, симетикон, натрия лаурилсульфат, полисорбат 80, тальк.

Состав твердых желатиновых капсул

Для дозировки 120 мг: капсула твердая желатиновая № 0 [корпус: титана диоксид (E171), желатин; крышка: титана диоксид (E171), желатин].

Для дозировки 240 мг: капсула твердая желатиновая № 00 [корпус: титана диоксид (E171), желатин; крышка: краситель индигокармин (Е132), титана диоксид (E171), желатин].

Описание:

Капсулы 120 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с корпусом и крышкой белого цвета. Содержимое капсул - пеллеты (микрогранулы) сферической формы белого или почти белого цвета.

Капсулы 240 мг: твердые желатиновые капсулы № 00 с корпусом белого и крышкой синего цвета. Содержимое капсул - пеллеты (микрогранулы) сферической формы белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Иммунодепрессанты; другие иммунодепрессанты

АТХ:

L04AX07 Dimethyl Fumarate

Механизм действия:

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H- дегидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).

Фармакодинамика:

Влияние на иммунную систему

Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит монометилфумарат существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (Тн1, Тн17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Тн2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови (в среднем на 30 % от исходного значения) с последующей его стабилизацией.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность диметилфумарата были подтверждены в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых двухлетних исследований (исследование 1 DEFINE и исследование 2 CONFIRM) с участием соответственно 1234 и 1417 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.

Основные усредненные характеристики пациентов, участвующих в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7,0 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (РШОИ) - 2,0. Кроме того, у 16 % пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5, у 28 % пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предшествующий год, а 42 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36 % пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечали по крайней мере одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+). В среднем количество Gd⁺-очагов составляло 1,4.

В качестве первичной конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. Вторичные конечные точки включали: количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd⁺-очагов, ежегодную частоту рецидивов и время до подтверждения стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.

В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо, составляла соответственно 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49 %, р<0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе диметилфумарата и плацебо была соответственно 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53 %, р<0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена соответственно как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38 %, р=0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения диметилфумарата и 16,5 в группе плацебо (снижение риска на 85 %, р<0,0001), а количество Gd⁺-очагов было соответственно 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90 %, р<0,0001).

Дизайн исследования 2 отличался от исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения препарата, не знал, каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших препарат сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст - 37 лет, длительность заболевания - 6,0 лет, сумма баллов по РШОИ - 2,5. Кроме того, у 17 % пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5, у 32 % пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. Первичной конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве вторичных конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Т1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.

Диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении первичной и большинства вторичных конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 в группе плацебо (снижение риска на 44 %, р<0,0001) и 0,286 в группе пациентов, получавших ГА. Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0,291 в группе диметилфумарата, 0,410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34 %, р<0,0001) и 0,321 в группе ГА. Доли пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0,128 в группе диметилфумарата, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21 %, р=0,25) и 0,156 в группе Г А. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за 2 года лечения составило 5,7 в группе получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71 %, р<0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd⁺-очагов - соответственно 0,5, 2,0 (относительное снижение рисков 74 %, р<0,0001) и 0,7.

Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Дети

Диметилфумарат изучался в проспективном открытом неконтролируемом исследовании у 22 детей в возрасте от 13 до 17 лет (4 пациента в возрасте 14 лет и младше) с РРРС. Пациенты получали диметилфумарат по 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 240 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель. Среднее число новых или впервые увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных очагов изменилось с 2 в 8-недельный период оценки лечения до 0 в последние 8 недель периода лечения (медианное изменение -2, n=16). Принимая во внимание ограничения дизайна исследования (неконтролируемое, сравнение до и после принятия дозы), эти данные следует рассматривать с осторожностью.

Фармакокинетика:

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема препарата внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его

Всасывание

Время достижения максимальной концентрации монометилфумарата (Тmax) составляет от 2 до 2,5 часа. Так как кишечнорастворимые капсулы диметилфумарата содержат пеллеты, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приема препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана максимальной концентрации (Сmах) составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция (площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) - 8,02 ч*мг/л. В целом Сmах и AUC повышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами с рассеянным склерозом 2 доз препарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках трехразового приема препарата в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияния на профиль безопасности препарата (увеличение медианы Сmах составляет 12 % по сравнению с приемом препарата 2 раза в сутки (1,72 мг/л и 1,93 мг/л соответственно при дву- и трехкратном приеме).

Применение препарата во время приема пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Тем не менее, прием препарата во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как «приливы» крови или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (см. раздел «Побочное действие»).

Распределение

Кажущийся объем распределения после приема диметилфумарата внутрь в дозе 240 мг варьирует от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27-40 %.

Метаболизм

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0,1 % диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО2 с дыханием является основным путем выведения.

Выведение

Выдыхание СО2 является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60 % принятой дозы препарата. Вторичным путем элиминации является выведение препарата через почки и кишечник (15,5 % и 0,9 % от введенной дозы препарата соответственно).

Период полувыведения (Т1/2) монометилфумарата короткий (примерно 1 час), и через 24 часа в крови большинства пациентов монометилфумарат не обнаруживается. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Линейность

Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 мг до 360 мг, принимаемой как однократно, так и многократно.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA), масса тела пациентов является основной ковариатой экспозиции (Cmax и AUC у пациентов с РРРС. Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.

Пол и возраст пациентов не оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики диметилфумарата. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики препарата.

У детей

Фармакокинетические параметры диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки были исследованы в небольшом открытом неконтролируемом исследовании у детей в возрасте от 13 до 17 лет (n=21) c РРРС. Фармакокинетические параметры диметилфумарата в этой подростковой популяции соответствовали параметрам, ранее выявленным у взрослых пациентов (Сmах 2,00±1,29 мг/л, АUС0-12ч 3,62±1,16 ч*мг/л, что соответствует суточной AUC 7,24 ч*мг/л).

У пациентов с почечной недостаточностью

В связи с тем, что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16 % от принятой дозы препарата), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

У пациентов с печеночной недостаточностью

В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.

Показания:

Диметилфумарат показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе «Фармакодинамика»).

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.

- Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью:

У пациентов:

- с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0,5х 10⁹/л);

- с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) (в связи с отсутствием клинических данных);

- с заболеваниями ЖКТ в стадии выраженного обострения;

- при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Беременность и лактация:

Беременность

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограниченны. В исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность:

Данные о влиянии диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. По результатам доклинических исследований не выявлено повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Способ применения и дозы:

Внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза.

Капсулы следует проглатывать целиком. Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, рассасывать, разжевывать, так как кишечнорастворимая оболочка пеллет, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Диметилфумарат следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»).

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в день. При пропуске дозы запрещается прием двойной дозы диметилфумарата. В случае, если до следующего планового приема препарата остается более 4 часов, разрешается прием пропущенной дозы. Если до следующего приема препарата остается менее 4 часов, следует принять препарат в запланированное время и не принимать пропущенную дозу.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях диметилфумарата принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, для того чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия диметилфумарата, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у детей в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. В проведенных исследованиях описаны побочные эффекты, фармакодинамика и фармакокинетика диметилфумарата, но на основании этих данных нельзя дать рекомендации по режиму дозирования. Нет данных о лечении диметилфумаратом рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Препарат ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ противопоказан у детей в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

Пациенты с нарушениями функции почек и/или печени

Специальных исследований диметилфумарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований, изменения дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Побочные эффекты:

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (≥10 % случаев) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (HЛP), как «приливы» крови и HЛP со стороны ЖКТ (в том числе диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). «Приливы» крови и HЛP со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов с подобными симптомами «приливы» крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1 % пациентов) были «приливы» крови (3 %) и НЛР со стороны ЖКТ (4 %).

НЛP, имеющие причинно-следственную связь с применением диметилфумарата, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения: очень часто: ≥1/10; часто: ≥1/100, но <1/10; нечасто: ≥1/1000, но <1/100 ; редко: ≥1/10 000, но <1/1000 ; очень редко: <1/10 000; частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии: часто - гастроэнтерит; частота неизвестна - прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)¹, инфекция Herpes Zoster.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – гиперчувствительность, частота неизвестна - анафилактический шок¹, затруднение дыхания¹, гипоксия¹, гипотензия¹, ангионевротический отек¹.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - ощущение жжения.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - «приливы» крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - отклонения биохимических показателей функции печени¹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, эритема.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лейкопения.

¹ Нежелательные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного применения.

Дополнительная информация

«Приливы» крови

«Приливы» описываются пациентами как ощущение прилива крови к коже или ощущение жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущение тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечались увеличение частоты возникновения эпизодов «приливов» крови (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность «приливов» отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. В целом 3 % пациентов прекратили терапию диметилфумаратом из-за «приливов». Случаи тяжелого течения «приливов», которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.

Нежелательные лекарственные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль верхних отделах живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Четыре процента (4 %) пациентов, применявших диметилфумарат, прекратили терапию из-за НЛР со стороны ЖКТ. Тяжелые HЛP со стороны ЖКТ, в том числе гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1 % случаев у пациентов, принимавших диметилфумарат.

Активность «печеночных» трансаминаз

На основании данных плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов активность «печеночных» трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось преимущественно в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечено соответственно у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Повышение активности «печеночных» трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1 % пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и в группе плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения трансаминаз в 3 и более раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН.

В ходе постмаркетингового применения диметилфумарата сообщалось об отклонениях биохимических показателей функции печени (повышение трансаминаз в 3 и более раза выше ВГН с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН), которые разрешались после отмены данного препарата.

Инфекции

При применении диметилфумарата сообщалось о развитии инфекции Herpes Zoster. В продолжающемся долгосрочном дополнительном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом принимали диметилфумарат, приблизительно у 5 % наблюдался 1 или более случаев развития инфекции Herpes Zoster, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, у кого наблюдалось развитие инфекции Herpes Zoster тяжелой степени, количество лимфоцитов было выше нижней границы нормы. Лимфопения 2-й и 3-й степени была распространена у субъектов с сопутствующей лимфоцитопенией. В пострегистрационном периоде большинство случаев инфекции Herpes Zoster были несерьезными и разрешались при проведении терапии. Имеются ограниченные данные по абсолютному количеству лимфоцитов у пациентов с инфекцией Herpes Zoster в пострегистрационном периоде.

Однако (в случае репортирования) у большинства пациентов наблюдалась лимфопения 2-й (от <0,8*10⁹/л до 0,5*10⁹/л) или 3-й степени (от <0,5*10⁹/л до 0,2*10⁹/л) (см. раздел «Особые указания»).

Лимфопения

У большинства пациентов (>98 %) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30 % от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5*10⁹/л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2*10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 9 % пациентов количество лимфоцитов находилось в диапазоне от >0,5*10⁹/л до <0,8*10⁹/л в течение как минимум 6 месяцев, у 2 % пациентов число лимфоцитов снизилось до значений <0,5*10⁹/л на период длительностью не менее 6 месяцев, и у большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне (<0,5*10⁹/л) при продолжении терапии. Отмечены случаи ПМЛ на фоне выраженной и длительной лимфопении (см. раздел «Особые указания»).

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялась чаще (45 %), чем в группе плацебо (10 %). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, в среднем на 25 % и 15 % соответственно от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась в среднем на 29 % и 15 % соответственно. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась стойкая транзиторная эозинофилия.

Дети

Безопасность диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была изучена. В небольшом 24-недельном открытом неконтролируемом исследовании у детей с РРРС в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 240 мг 2 раза в сутки до окончания лечения; выборка для оценки безопасности, n=22) профиль безопасности был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Передозировка:

Зарегистрированы случаи передозировки диметилфумарата. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствуют известному профилю нежелательных реакций препарата. В настоящее время неизвестно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию диметилфумарата, кроме того, для данного препарата неизвестно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям.

Взаимодействие:

Противоопухолевые или иммуносупрессивные препараты

Не проводилось исследований диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное применение глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Вакцинация

Во время терапии диметилфумаратом может быть рассмотрено использование инактивированных вакцин в соответствии с национальным графиком вакцинации. В исследовании с участием 71 пациента с РРРС пациенты, принимавшие диметилфумарат по 240 мг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев (n=38) или непэгилированный интерферон не менее 3 месяцев (n=33), достигли сопоставимого иммунного ответа (определявшегося как двукратное или более повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую С-полисахаридную вакцину (неоантиген), в то время как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (независимый антиген Т-клеток) варьировал в обеих группах. Положительный иммунный ответ, определявшийся четырехкратным и более увеличением титра антител к трем вакцинам, был достигнут у меньшего количества пациентов в обеих группах. В группе непэгилированного интерферона были отмечены небольшие числовые различия в ответе на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3.

Исследования эффективности и безопасности применения диметилфумарата совместно с живыми ослабленными вакцинами не проводились.

Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Производные фумаровой кислоты

Во время терапии диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).

Индукторы и ингибиторы цитохрома P450

Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р- гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основного метаболита диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Норэлгестромин и этинилэстрадиол

Было проведено исследование фармакокинетики, в котором изучалось совместное применение комбинированного перорального контрацептивного препарата с диметилфумаратом. Диметилфумарат не оказывал значимого влияния на профиль фармакокинетики норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для пероральных контрацептивных средств, содержащих другие прогестероны, не проводилось никаких исследований взаимодействия, тем не менее, никакого влияния диметилфумарата на их уровни не ожидается.

Интерферон бета-1а и глатирамера ацетат

Установлено, что интерферон бета-1а для внутримышечного введения и ГА, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Ацетилсалициловая кислота

В ходе исследований у здоровых добровольцев выявлено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландином. В ходе двух исследований у здоровых добровольцев прием 325 мг некишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 минут до приема диметилфумарата в течение 4 дней или 4 недель не оказывал влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом у пациентов с РРРС. Длительное применение (более 4 недель) ацетилсалициловой кислоты в комбинации с диметилфумаратом не изучалось.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием

Одновременное применение диметилфумарата с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства или препараты лития), может повышать риск НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию) (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания», подраздел «Лабораторные показатели»).

Алкоголь

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НЛР. Потребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об%) следует избегать как минимум в течение 1 часа после применения диметилфумарата, так как алкоголь может приводить к повышению частоты НЛP со стороны ЖКТ.

Пероральные контрацептивы

В результате исследований in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не выявлено взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то что взаимодействие между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения диметилфумаратом.

Особые указания:

Лабораторные показатели

Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимавших диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем - каждые 6-12 месяцев в зависимости от клинических показаний.

При применении диметилфумарата может развиваться лекарственно-опосредованное нарушение функции печени, которое может включать повышение активности «печеночных» ферментов (в 3 и более раза выше ВГН) и повышение концентрации общего билирубина (в 2 и более раза выше ВГН). Указанные побочные реакции могут развиться как сразу после приема препарата, так и через несколько недель и более после. Разрешение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения. Рекомендуется оценка сывороточных аминотрансфераз (например, АЛТ и АСТ) и концентрации общего билирубина до начала и во время лечения в зависимости от клинических показаний. Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови (см. раздел «Побочное действие»). Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента, включая подсчет числа лимфоцитов. Если количество лимфоцитов ниже нормы, следует оценить возможные причины этого перед началом терапии диметилфумаратом.

После начала терапии полный анализ крови, включая подсчет числа лимфоцитов, рекомендуется проводить каждые 3 месяца.

Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5*10⁹/л, сохраняющимся на протяжении более 6 месяцев. Оценку польза/риск терапии следует пересмотреть в ходе обсуждения с пациентом в контексте других доступных вариантов лечения. Клинические факторы, оценка любых лабораторных и визуальных исследований могут быть включены в этот пересмотр. Если лечение продолжается несмотря на постоянное количество лимфоцитов <0,5*10⁹/л, рекомендуется повышенная настороженность (см. также подраздел по прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) ниже). Подсчет числа лимфоцитов следует проводить до восстановления нормального количества. После восстановления нормального количества лимфоцитов при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли возобновить прием диметилфумарата после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.

Следует оценить соотношение польза/риск терапии у пациентов с количеством лимфоцитов от >0,5*10⁹/л до <0,8*10⁹/л в течение более 6 месяцев.

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Перед началом приема диметилфумарата следует выполнить базовую МРТ (обычно за 3 месяца) и использовать ее для дальнейшего сравнения. Следующие МРТ-сканирования необходимо проводить в соответствии с национальными и локальными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть мероприятий повышенной настороженности у пациентов с повышенным риском ПМЛ. В случае клинического подозрения на ПМЛ для диагностических целей немедленно должна быть выполнена МРТ.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Случаи ПМЛ регистрировались на фоне среднетяжелой или тяжелой лимфопении после применения диметилфумарата. ПМЛ - это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема (JC-вирус), развитие которой может приводить к смерти или тяжелой инвалидизации.

Случаи развития ПМЛ у пациентов наблюдались при развитии у них лимфопении на фоне приема диметилфумарата. Есть основания предполагать, что длительная лимфопения от умеренной до тяжелой степени увеличивает риск развития ПМЛ при приеме диметилфумарата. Однако нельзя полностью исключать риск развития ПМЛ у пациентов с лимфопенией легкой степени, принимающих диметилфумарат. К дополнительным факторам, способствующим повышению риска развития ПМЛ на фоне лимфопении, являются: продолжительность терапии (случаи развития у пациентов ПМЛ возникали примерно через 1-5 лет после лечения, однако точная связь с продолжительностью лечения не установлена); резкое уменьшение количества T-клеток CD4+ и особенно CD8+, что является важным для иммунологической защиты; предварительная иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия.

В задачи врача входит обследование пациентов на предмет выявления неврологических симптомов и причин их появления. При обнаружении первых симптомов или жалоб, характерных для ПМЛ, следует приостановить прием диметилфумарата и провести надлежащее обследование, включающее определение ДНК JC-вируса в пробах спинномозговой жидкости пациентов методом количественной полимеразной цепной реакции. Симптомы ПМЛ могут быть схожи с обострением рассеянного склероза. Типичные клинические проявления ПМЛ разнородны, для них характерно прогрессирование в течение нескольких дней или недель, они включают нарастающую слабость с одной стороны тела или неловкость движений конечностями, зрительные расстройства, нарушения памяти, мышления и ориентации, ведущие к спутанности сознания и личностным изменениям. Врачи должны быть особенно внимательны к симптомам, указывающим на развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить. Пациентам также следует рекомендовать сообщить своему партнеру или опекунам об особенностях своего лечения, поскольку в таком случае они смогут заметить какие-либо изменения, которые пациент сам не может обнаружить.

ПМЛ развивается только на фоне инфекции, вызываемой JC-вирусом. В случае проведения анализа на JC-вирус необходимо учитывать, что у пациентов, получающих диметилфумарат, не изучалось влияние лимфопении на точность анализа на антитела к JC- вирусу. Кроме того, необходимо учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к JC-вирусу (у пациентов с нормальным количеством лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшего инфицирования данным вирусом.

Если у пациента развивается ПМЛ, прием диметилфумарата необходимо прекратить.

Предшествующая терапия иммуносупрессорами и иммуномодуляторами

Исследований эффективности и безопасности диметилфумарата при переводе с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), не проводилось. Влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, принимающих диметилфумарат, считается возможным. Были зарегистрированы случаи развития ПМЛ у пациентов, принимавших натализумаб до лечения диметилфумаратом, в отсутствие лимфопении. Важно отметить, что большинство случаев развития ПМЛ при приеме диметилфумарата зарегистрировано у пациентов, получавших ранее иммуномодулирующую терапию.

При переводе пациентов с других ПИТРС на диметилфумарат следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза. Рекомендуется оценка общего анализа крови перед началом терапии диметилфумаратом и регулярно во время лечения (см. раздел «Лабораторные показатели» выше).

В целом терапию диметилфумаратом можно начинать незамедлительно после прекращения приема интерферона или ГА.

Тяжелые нарушения функции почек и печени

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в период выраженного обострения

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

«Приливы» крови

В клинических исследованиях у 34 % пациентов, получавших диметилфумарат, отмечались «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. В ходе исследований у здоровых добровольцев выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландином. Пациентам с нестерпимыми «приливами» может быть полезен короткий курс некишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 мг. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев частота возникновения и выраженность «приливов» снижались во время приема ацетилсалициловой кислоты.

По данным клинических исследований, у 3 из 2560 пациентов, принимавших диметилфумарат, симптомы «приливов» характеризовались как тяжелые. Возможно, они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающий характер, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов «приливов» (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Побочное действие»).

Анафилактические реакции

Сообщалось о случаях развития анафилактических и анафилактоидных реакций на диметилфумарат в постмаркетинговом периоде. Симптомы могут включать остановку дыхания, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Реакции обычно наблюдаются после первой дозы, но могут появляться в любой момент во время лечения, быть серьезными и жизнеугрожающими. В случае появления признаков или симптомов анафилактических реакций следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Возобновлять лечение в таком случае запрещено (см. раздел «Побочное действие»).

Инфекции

Частота инфекционных заболеваний (60 % против 58 %) и инфекционных заболеваний в том числе тяжелого течения (2 % против 2 %) была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо соответственно. Однако в связи с иммуномодулирующими свойствами диметилфумарата при развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении диметилфумаратом. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует повторно оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие диметилфумарат, должны информировать врача о возникновении симптомов инфекций. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует начинать применение диметилфумарата до его излечения.

Не наблюдалось повышения частоты тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови <0,8х10⁹/л или <0,5*10⁹/л (см. раздел «Побочное действие»). В случае продолжения терапии при наличии длительной лимфопении средней или тяжелой степени риск возникновения оппортунистических инфекций, включая ПМЛ, не может быть исключен (см. раздел «Особые указания», подраздел ПМЛ).

Инфекция Herpes Zoster

На фоне терапии диметилфумаратом возникали случаи инфекции Herpes Zoster. Большинство случаев были несерьезными, однако также сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированную инфекцию Herpes Zoster, инфекцию Herpes Zoster с поражением глаз, синдром Рамсея-Ханта, инфекцию Herpes Zoster с поражением нервов, менингоэнцефалит, вызванный Herpes Zoster, и менингомиелит, вызванный Herpes Zoster. Эти случаи могут возникать в любой момент при проведении терапии. Следует наблюдать за пациентами, принимающими диметилфумарат, на предмет признаков и симптомов инфекции Herpes Zoster, особенно если имеется информация о сопутствующей лимфоцитопении. В случае возникновения инфекции Herpes Zoster необходимо назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть важность приостановки терапии диметилфумаратом у пациентов с серьезными инфекциями до выздоровления (см. раздел «Побочное действие»).

Начало терапии

Терапию диметилфумаратом следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития «приливов» и побочных реакций со стороны ЖКТ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Синдром Фанкони

Сообщалось о случаях развития синдрома Фанкони при применении препарата, содержащего диметилфумарат, в комбинации с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и отмена терапии диметилфумаратом важны для предупреждения развития почечной недостаточности и остеомаляции, так как синдром обычно является обратимым. Наиболее важными признаками являются: протеинурия, глюкозурия (при нормальной концентрации глюкозы в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, сопровождающаяся гипофосфатемией). При прогрессировании могут наблюдаться такие симптомы, как полиурия, полидипсия и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может возникать гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови и стрессовые переломы. Важно, что синдром Фанкони может возникнуть без повышения концентрации креатинина или снижения скорости клубочковой фильтрации. В случае возникновения неясных симптомов следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующее обследование.

Сахарные сферы

В состав вспомогательных веществ препарата входят сахарные сферы. Масса сахарных сфер для кишечнорастворимой капсулы, содержащей 120 мг диметилфумарата, составляет 67,2 мг, что соответствует 0,00672 хлебной единицы (ХЕ), для дозировки 240 мг - 134,0 мг, что соответствует 0,0134 ХЕ.

Натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 1 капсулу, т.е., по сути, не содержит натрия.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Диметилфумарат не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Но в клинических исследованиях не наблюдалось эффектов диметилфумарата, потенциально оказывающих влияние на эту способность.

Форма выпуска/дозировка:

Капсулы кишечнорастворимые 120 мг, 240 мг.

Упаковка:

По 14 капсул (для дозировки 120 мг) или по 56 капсул (для дозировки 240 мг) в банку полимерную для лекарственных средств (из полиэтилена), укупоренную крышкой полимерной для лекарственных средств (из полипропилена) с контролем первого вскрытия. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся этикетку.

Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-№(006453)-(РГ-RU)

Дата регистрации:2024-08-05

Дата окончания действия:2029-08-05

Владелец Регистрационного удостоверения:

ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ ООО Россия

Производитель:

РУДН Россия

Представительство:

ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ ООО Россия

Дата обновления информации: 2024-10-20

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

ДИМЕТИЛФУМАРАТ-ТЛ (Dimetilfumarat-TL)