Эфавиренз (Efavirenz)

Состав Фармакодинамика Показания С осторожностью Противопоказания Способ применения и дозы Инструкция по использованию препарата Побочные эффекты Форма выпуска / дозировка
Действующее вещество:ЭфавирензЭфавиренз
Аналогичные препараты:Раскрыть
  • Regast
    таблетки внутрь
  • STOCRIN
    таблетки внутрь
  • STOCRIN
    таблетки внутрь
  • Stocrin
    капсулы внутрь
  • Efavirenz
    таблетки внутрь
  • Efavirenz
    таблетки внутрь
  • Efavirenz
    таблетки внутрь
  • Efavirenz
    таблетки внутрь
  • Efavirenz
    таблетки внутрь
  • Efavirenz
    капсулы внутрь
  • Efavirenz
    таблетки внутрь
  • Efavirenz
    таблетки внутрь
  • Efavirenz Canon
    таблетки внутрь
  • Efavirenz Canon
    таблетки внутрь
  • Efavirenz-Nanolek
    таблетки внутрь
  • Efavirenz-Geneffix
    таблетки внутрь
  • Efavirenz-TL
    таблетки внутрь
  • Efavirenz-TL
    таблетки внутрь
  • Efavirenz-Advansd
    таблетки внутрь
    • Входит в перечень:ЖНВЛП
    Лекарственная форма:  

    таблетки, покрытые пленочной оболочкой

    Состав:

    1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

    действующее вещество: эфавиренз - 600,00 мг;

    вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 300,00 мг, гипролоза - 33,75 мг, натрия лаурилсульфат - 33,75 мг, лактозы моногидрат - 315,00 мг, кроскармеллоза натрия - 54,00 мг, магния стеарат - 13,50 мг;

    оболочка (Опадрай желтый 03В52155): гипромеллоза - 16,87 мг, титана диоксид - 6,42 мг, макрогол - 1,69 мг, краситель железа оксид желтый - 2,02 мг.

    Описание:

    Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цве­та, с гравировкой «Н» на одной стороне и гравировкой «4» на другой стороне. На попе­речном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

    Фармакотерапевтическая группа:Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
    АТХ:  

    J05AG03   Efavirenz

    Механизм действия:

    Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Эфавиренз является некон­курентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы, не ингибирует ВИЧ-2 обрат­ную транскриптазу и ДНК-полимеразы (α, β, γ и δ) клеток человека.

    Фармакодинамика:

    Противовирусная активность

    Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на лимфобластных кле­точных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Ингибирующая концентрация (ИК) эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования (ИК90-95) штаммов дикого типа или лабораторных клинических изолятов, резистентных к зидовудину, находится в пределах от 0,46 до 6,8 нмоль/л.

    Резистентность

    Противовирусная эффективность эфавиренза в клеточной культуре в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в положениях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе, была аналогична таковой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Един­ственными заменами, которые привели к появлению наибольшей резистентности к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в положении 100 (L100I, 17-22-кратное увеличение резистентности) и лизина на аспарагин в положении 103 (K103N, 18-33-кратное увеличение резистентности). Более чем 100-кратное уменьше­ние восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, экспрессирующих замену K103N в дополнение к другим аминокислотным заменам в обратной транскриптазе.

    Замена K103N являлась наиболее часто наблюдаемой заменой в обратной транскриптазе вирусных штаммов, полученных от пациентов, у которых наблюдалось существенное увеличение количества вирусных частиц в плазме крови (возвратная виремия) в клиниче­ских исследованиях применения эфавиренза в комбинации с индинавиром или в комби­нации с зидовудином и ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Также, хотя и реже, и часто только в комбина­ции с K103N, наблюдались замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225. Тип аминокислотных замен в обратной транскриптазе, связанных с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, при­менявшихся в комбинации с эфавирензом.

    Перекрестная резистентность

    Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчиво­сти ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клиниче­ских изолятов обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не об­ладал перекрестной резистентностью к эфавирензу.

    Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффек­тивна (возвратная виремия), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину.

    Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в положении 108 (V108I) в обратной транскрип­тазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными как к эфавирензу, так и к невирапину и делавирдину на клеточных культурах.

    Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различия ферментов-мишеней. Наличие перекрестной рези­стентности между эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы также маловероятно вследствие различия участков связывания с мишенью и механизмом действия.

    Фармакокинетика:

    Абсорбция

    У здоровых добровольцев максимальная концентрация (Сmах) эфавиренза в плазме крови 1,6-9,1 мкмоль/л достигалась через 5 ч после однократного приема внутрь препарата в дозах от 100 до 1600 мг. Дозозависимое увеличение Сmах и площади под кривой «концен­трация-время» (AUC) наблюдалось при приеме препарата в дозах до 1600 мг; при этом не наблюдалось дозопропорционального увеличения данных показателей, поэтому можно предположить, что при более высоких дозах всасывание уменьшается. Время достижения Сmах в плазме крови (3-5 ч) не изменялось после многократного приема препарата, а рав­новесная концентрация в плазме крови достигалась через 6-7 суток.

    У ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении равновесной концентрации препа­рата в плазме крови средние значения Сmах, минимальной концентрации (Cmin) и AUC были линейны при приеме 200 мг, 400 мг и 600 мг эфавиренза 1 раз в сутки. У 35 пациен­тов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки, Сmах при достижении 4 равно­весной концентрации составляла 12,9 ± 3,7 мкмоль/л, Сmin - 5,6±3,2 мкмоль/л, AUC - 184±73 мкмоль/л*ч.

    Влияние пищи на всасывание

    При однократном приеме здоровыми добровольцами эфавиренза в дозе 600 мг в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вместе с пищей с высоким содержанием жи­ров наблюдалось увеличение AUC на 28% и Сmах на 79% в сравнении с данными показа­телями при приеме препарата натощак.

    Распределение

    Эфавиренз в высокой степени связывается с белками плазмы крови (приблизительно на 99,5-99,75%), главным образом с альбумином. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов (n = 9), которые принимали эфавиренз в доза х от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение по меньшей мере 1 месяца, концентрация эфавиренза в спинномозговой жидкости составля­ла от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме крови. Данный показатель приблизительно в 3 раза превышает концентрацию не связанной с белками (свободной) фракции эфавиренза в плазме крови.

    Биотрансформация

    Клинические исследования и исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз метаболизируется главным образом системой цито­хрома Р450 до гидроксилированных производных, которые затем связываются с глюкуроновой кислотой с образованием глюкуронидов. В основном, данные метаболиты неак­тивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro позволяют предположить, что изофер­менты CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, осуществляющими ме­таболизм эфавиренза, и что эфавиренз ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 систе­мы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал изофермент CYP2E1 и ингибировал изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, намного превышающих применяемые в клинической практике.

    Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Клиническая значимость такого из­менения неизвестна, однако нельзя исключать возможность возрастания рисков развития и увеличения выраженности нежелательных реакций эфавиренза.

    Было показано, что эфавиренз индуцирует изоферменты CYP3A4 и CYP2B6, что приво­дит к индукции его собственного метаболизма, что может клинически выражаться у не­которых пациентов. При многократном приеме эфавиренза в дозе 200-400 мг в сутки здо­ровыми добровольцами в течение 10 дней наблюдалась меньшая степень кумуляции эфа­виренза (на 22-42% ниже предполагаемых значений) и более короткий период полувыве­дения - 40-55 ч (период полувыведения однократной дозы составляет 52-76 ч). Также бы­ло показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1А1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном приме­нении с эфавирензом.

    Несмотря на то, что в исследованиях in vitro эфавиренз ингибировал изоферменты CYP2C9 и CYP2C19, в исследованиях in vivo наблюдалось как повышение, так и сниже­ние экспозиции субстратов данных ферментов при одновременном применении с эфавирензом. Конечный эффект данного взаимодействия не установлен.

    Элиминация

    Эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, который составляет не менее 52 ч после приема однократной дозы и 40-55 ч после многократного применения. Приблизительно 14-34% от принятой дозы эфавиренза выводится почками, менее 1% до­зы эфавиренза выводится почками в неизмененном виде.

    Фармакокинетика у особых групп пациентов

    Печеночная недостаточность

    При однократном приеме эфавиренза наблюдалось двукратное увеличение периода полу­выведения эфавиренза у одного пациента с печеночной недостаточности тяжелой степе­ни тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью), что указывает на повышенную сте­пень кумуляции в таких случаях. При многократном приеме эфавиренза не было выявле­но значимого влияния поражения печени на фармакокинетику эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами контрольной группы. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияют ли средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности (классы В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармако­кинетику эфавиренза (см. раздел «С осторожностью»).

    Почечная недостаточность

    Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влия­ния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

    Пол и расовая принадлежность

    У мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности наблюда­лись сходные фармакокинетические параметры эфавиренза.

    Лица пожилого возраста

    Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов от 65 лет и старше и более мо­лодых пациентов не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов от 65 лет и старше.

    Дети

    Эфавиренз не изучался у детей в возрасте до 3 месяцев или с весом менее 3,5 кг. Фарма­кокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими.

    У 49 детей, принимавших эфавиренз в дозе, эквивалентной 600 мг (доза рассчитывалась исходя из массы тела), значение Сmах составило 14,1 мкмоль/л, Cmin - 5,6 мкмоль/л и AUC - 216 мкмоль/л*ч.

    Показания:

    В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

    Противопоказания:

    - Гиперчувствительность к эфавирензу или к любому из компонентов препарата.

    - Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С но классификации Чайлд-Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства», «Фармакокинетика у осо­бых групп пациентов»).

    - Дети с массой тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы и дозировки).

    - Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом, алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавле­нию метаболизма данных препаратов и появлению предпосылок для возникнове­ния серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

    - Одновременный прием с препаратами/продуктами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и, как след­ствие, снижение его клинического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с други­ми лекарственными средствами»).

    - Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром из-за ожидаемого значитель­ного снижения концентрации в плазме крови гразопревира и элбасвира (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Этот эффект возникает вследствие того, что эфавиренз индуцирует изофермент CYP3A4 или гликопроте­ин P (P-gp), что приводит к потере вирусологической эффективности (терапевти­ческого эффекта) гразопревира/элбасвира.

    - Назначение эфавиренза пациентам:

    • при наличии в семейном анамнезе случаев внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc на электрокардиограмме или других клинических со­стояний, сопровождающихся удлинением интервала QTc;
    • с клиническими проявлениями аритмии сердца или с клинически значимой бра­дикардией или хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка в анамнезе;
    • с тяжелыми нарушениями электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией.

    - Одновременный прием с препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc (препараты с аритмогенным эффектом):

    • антиаритмические препараты классов IA и III;
    • нейролептики, антидепрессанты;
    • некоторые антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: макролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола;
    • некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);
    • цизаприд;
    • флекаинид;
    • некоторые противомалярийные препараты;
    • метадон.

    - Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

    С осторожностью:

    - Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в груп­пе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики.

    - Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по Чайлд-Пью).

    - Пациенты, имеющие судороги (в том числе в анамнезе).

    - Пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные средства с преиму­щественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фе­нобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин (необходимо осуществлять периоди­ческий контроль концентрации в крови) (см. раздел «Особые указания»).

    - Одновременное применение с дарунавиром, артеметером/лумефантрином.

    - Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с велтапасвиром/воксилапревиром/софосбувиром.

    - Одновременное применение эфавиренза с глекапревиром/пибрентасвиром.

    Беременность и лактация:

    Женщины с детородным потенциалом

    Необходимо использовать надежные методы барьерной контрацепции в сочетании с дру­гими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы). По­скольку эфавиренз имеет длительный период полувыведения, необходимо использовать надежные методы контрацепции на протяжении 12 недель после прекращения лечения эфавирензом.

    Беременность

    Перед началом лечения эфавирензом женщины, способные к деторождению, должны пройти тест на беременность. Эфавиренз не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода и нет других альтернативных методов лечения. Если женщина принимает эфавиренз во время первого триместра беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

    Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о при­менении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в первом триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличение частоты) пороков развития у новорожденных. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менинго­миелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-­следственная связь не была изучена.

    Лактация

    Было показано, что эфавиренз выделяется с грудным молоком кормящих женщин. Не имеется достаточной информации о действии эфавиренза на новорожденных и младен­цев. Женщинам, принимающим эфавиренз в период лактации, кормление грудью не ре­комендуется. Во избежание передачи ВИЧ ни при каких обстоятельствах ВИЧ- инфицированным матерям не рекомендуется кормить грудью.

    Способ применения и дозы:

    Внутрь. Препарат рекомендуется принимать перед сном натощак. Прием эфавиренза во время приема пищи может увеличить экспозицию эфавиренза и привести к повышению частоты нежелательных реакций.

    Терапию эфавирензом должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Эфавиренз должен назначаться в комбинации с другими антиретровирусными лекар­ственными средствами.

    Взрослые

    Эфавиренз назначается в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной тран­скриптазы (НИОТ) с или без ингибитора протеазы ВИЧ по 600 мг 1 раз в сутки.

    Коррекция доз

    Если эфавиренз применяется одновременно с вориконазолом, доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть уменьшена до 300 мг* 1 раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом должна применяться первоначальная доза эфавиренза (600 мг) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»).

    Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, может потребоваться увеличение дозы эфавиренза до 800 мг* 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

    *в этом случае следует применять лекарственные препараты эфавиренза, таблетки, по­крытые пленочной оболочкой, в дозировках 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг.

    Дети с массой тела 40 кг и более

    По 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибитором протеазы ВИЧ и/или НИОТ. Эфавиренз может назначаться только тем детям, которые могут проглатывать таблетки.

    Особые группы пациентов

    Пациенты с почечной недостаточностью

    Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влия­ния на выведение эфавиренза (см. раздел «Особые указания»).

    Пациенты с печеночной недостаточностью

    У пациентов с заболеваниями печени легкой степени тяжести коррекция дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. разделы «Противо­показания» и «Особые указания»).

    Не рекомендуется применение эфавиренза у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, поскольку на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

    Побочные эффекты:

    Общий профиль безопасности

    В целом эфавиренз хорошо переносился в клинических исследованиях. В подгруппе паци­ентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), наиболее частыми (по меньшей мере у 5% пациентов) нежелательными реакциями, как минимум, средней степени тяжести были кожная сыпь (11,6%), головокружение (8,5%), тошнота (8,0%), головная боль (5,7%) и повышенная утомляемость (5,5%).

    Наиболее заметными нежелательными реакциями, связанными с приемом эфавиренза, являлись кожная сыпь и симптомы со стороны нервной системы. Симптомы со стороны нервной системы обычно проявлялись вскоре после начала терапии и, как правило, исчеза­ли после первых 2-4 недель терапии. Также у пациентов, принимавших эфавиренз, наблю­дались тяжелые реакции со стороны кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мно­гоформная экссудативная эритема; нарушения психики, включая тяжелую депрессию, смерть вследствие суицида и психозоподобное поведение, а также судорожные припадки. При применении эфавиренза одновременно с пищей может увеличиваться системная экс­позиция эфавиренза, что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания»).

    Профиль безопасности при длительной терапии, включавшей эфавиренз, оценивали в ходе контролируемого исследования, в котором пациенты принимали либо эфавиренззидовудин+ламивудин в течение 180 недель, либо эфавирензиндинавир в течение 102 недель, либо индинавирзидовудин+ламивудин в течение 76 недель. Длительное при­менение эфавиренза в ходе данного исследования не сопровождалось появлением каких- либо новых данных по безопасности.

    Табличное резюме нежелательных реакций

    Ниже в таблице 1 приведены среднетяжелые и тяжелые нежелательные реакции, в отноше­нии которых была установлена возможная причинно-следственная связь с применявшимся режимом терапии (по мнению исследователей), и которые наблюдались в ходе клиниче­ских исследований эфавиренза, применявшегося в рекомендованной дозе в составе комби­нированной АРВТ (n=1008).

    Курсивом выделены нежелательные реакции, которые были зарегистрированы в постреги­страционный период применения эфавиренза в составе комбинированной терапии.

    Частота нежелательных реакций приведена по следующей классификации: очень часто ≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

    Таблица 1 . Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях эфа­виренза и в пострегистрационном периоде

    Системно-органный класс

    Нежелательные реакции

    Нарушения со стороны иммунной системы

    Нечасто

    Гиперчувствительность

    Нарушения метаболизма и питания

    Часто

    Гипертриглицеридемия*

    Нечасто

    Гиперхолестеринемия*

    Психические нарушения

    Часто

    Необычные сновидения, тревожность, депрессия, бессонница*

    Нечасто

    Аффективная лабильность, агрессия, состояние спу­танности сознания, эйфоричное настроение, галлю­цинации, мания, паранойя, психозƫ, попытки совер­шения суицида, суицидальные мысли, кататония *

    Редко

    Состояние бредаƫƫ, неврозƫƫ, исполненное самоубий­ствоƫƫ*

    Нарушения со стороны нервной системы

    Часто

    Нарушения мозжечковой координации и равновесияƫ, нарушение внимания (3,6%), головокружение (8,5%), головная боль (5,7%), состояние сонливости (2.0%)*

    Нечасто

    Ажитация, амнезия, атаксия, нарушение координа­ции, конвульсии, расстройство мышления, треморƫ

    Частота неизвестна

    Энцефалопатия

    Нарушения со стороны органа зрения

    Нечасто

    Помутнение в поле зрения

    Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

    Нечасто

    Тиннитусƫ, вертиго

    Нарушения со стороны сосудов

    Нечасто

    Приливы кровиƫ

    Желудочно-кишечные нарушения

    Часто

    Боль в животе, диарея, тошнота, рвота

    Нечасто

    Панкреатит

    Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

    Часто

    Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT)*, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ)*, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)*

    Нечасто

    Острый гепатит

    Редко

    Печеночная недостаточностьƫƫ*

    Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

    Очень часто

    Сыпь (11,6%)*

    Часто

    Зуд

    Нечасто

    Многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*

    Редко

    Фотоаллергический дерматитƫ

    Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

    Нечасто

    Гинекомастия

    Общие нарушения и реакции в месте введения

    Часто

    Усталость

    * - Более подробное описание см. ниже в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций».

    ƫ - Данные нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения; ча­стоту этих реакций определяли, используя данные, полученные в ходе 16 клинических исследований (участвовали 3969 пациентов).

    ƫƫ - Эти нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационный период наблюдения, однако у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе 16 клинических исследований, о них не сообщалось как о явлениях, связанных с применением лекарственного препарата. В соответствии с классификацией по ча­стоте эти побочные явления были расценены как наблюдавшиеся «редко» (на основании оценки верхней границы 95% доверительного интервала для 0 явлений в расчете на количество пациентов, принимавших эфавиренз в ходе указанных клинических исследований (n = 3969)).

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Кожная сыпь

    В ходе клинических исследований кожная сыпь наблюдалась у 26% пациентов, принимав­ших эфавиренз в дозе 600 мг, по сравнению с 17% пациентов в контрольных группах. У 18% пациентов кожная сыпь была связана с приемом эфавиренза, при этом тяжелая форма кожной сыпи наблюдалась менее, чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 1,7 % пациентов прием препарата был прекращен из-за появления кожной сыпи. Частота разви­тия многоформной экссудативной эритемы и синдрома Стивенса-Джонсона составила примерно 0,1%.

    Случаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфавирензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 детей сыпь была тяжелой. Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть ре­комендована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.

    Обычно развиваются слабо или умеренно выраженные макулопапулезные кожные высы­пания, которые появляются в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов кожная сыпь исчезает при продолжении терапии эфавирен­зом в течение одного месяца. Эфавиренз может быть повторно назначен пациентам, кото­рые прекратили его прием из-за появления кожной сыпи. При возобновлении терапии эфа­вирензом рекомендуется также принимать соответствующие блокаторы H1-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероиды.

    Имеется ограниченный опыт применения эфавиренза у пациентов, которые прекратили те­рапию другими антиретровирусными препаратами из группы ННИОТ. Частота рецидива кожной сыпи после перехода с терапии невирапином на терапию эфавирензом, в основном оцененная по опубликованным ретроспективным данным, составила от 13% до 18%, и сопоставима с частотой, выявленной у пациентов, принимавших эфавиренз в ходе клинических исследований (см. раздел «Особые указания»).

    Симптомы со стороны психики

    У некоторых пациентов, принимавших эфавиренз, наблюдались серьезные нежелательные явления со стороны психики. В контролируемых клинических исследованиях частота воз­никновения отдельных серьезных нежелательных явлений со стороны психики была сле­дующей: тяжелая депрессия 1,6% в группе пациентов, принимавших комбинированную АРВТ с эфавирензом и 0,6% в контрольной группе пациентов, суицидальные намерения 0,6% и 0,3%, суицидальные попытки без летального исхода 0,4% и 0%, агрессивное пове­дение 0,4% и 0,3%, параноидальные реакции 0,4% и 0,3%, маниакальные реакции 0,1% и 0% соответственно.

    Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстройства, находятся в группе повышен­ного риска по развитию данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0,3% для маниакаль­ных реакций до 2,0% для тяжелой депрессии и суицидальных намерений. Также в постре­гистрационном периоде получены сообщения о случаях смерти в результате суицида, бре­довых расстройствах, психозоподобном поведении и кататонии.

    Симптомы со стороны нервной системы

    У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в рамках контролируемых клиниче­ских исследований, часто наблюдались следующие нежелательные реакции: головокруже­ние, бессонница, сонливость, расстройство внимания, кошмарные сновидения. Также наблюдались и другие нежелательные явления. Среднетяжелые и тяжелые симптомы со стороны нервной системы наблюдались у 19% (тяжелые - у 2%) пациентов, тогда как у па­циентов, получавших контрольную терапию, этот показатель составил 9% (тяжелые - у 1%). В ходе клинических исследований 2% пациентов, принимавших эфавиренз, прекрати­ли терапию из-за вышеуказанных симптомов.

    Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или вто­рого дня после начала терапии и в большинстве случаев исчезали в течение первых 2-4 недель. В исследовании с участием неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом со стороны нервной системы возникал в среднем через 1 ч после приема препара­та и длился в среднем 3 ч. Симптомы со стороны нервной системы развивались чаще, если эфавиренз принимали во время приема пищи. Возможно, это обусловлено повышением концентрации эфавиренза в плазме крови в таких условиях (см. раздел «Фармакологиче­ские свойства» подраздел «Фармакокинетика»). Для улучшения переносимости препарата в отношении данных симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать препарат перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эф­фекта.

    Анализ данных по длительному применению эфавиренза показал, что после 24 недель те­рапии частота впервые возникших симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, была в целом сходной с таковой в контрольной группе.

    В пострегистрационный период сообщалось о связанных с высокой концентрацией эфави­ренза атаксии и энцефалопатии, возникавших через несколько месяцев или лет после нача­ла лечения эфавирензом (см. раздел «Особые указания»).

    Печеночная недостаточность

    В пострегистрационный период наблюдения было зарегистрировано несколько случаев пе­ченочной недостаточности, включая случаи без указаний на заболевания печени в анамне­зе, а также без других выявленных факторов риска. Указанные случаи характеризовались молниеносным течением; в ряде случаев потребовалась трансплантация печени или сооб­щалось о смерти пациента.

    Синдром восстановления иммунитета

    У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале проведения комбинированной АРВТ может повыситься риск возникновения воспалительных реакций на неактивные или остаточные оппортунистические. Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) наблюдались на фоне восстановления иммуни­тета, однако время начальных проявлений сильно варьировало, и заболевание могло воз­никать через много месяцев после начала терапии (см. раздел «Особые указания»).

    Остеонекроз

    Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с хорошо известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена (см. раздел «Особые указания»).

    "Печеночные» ферменты": повышение активности ACT и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3% пациентов из 1008, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг в сутки (5- 8% при длительной АРВТ с эфавирензом). Аналогичное повышение наблюдалось у пациентов контрольной группы (5% при длительной АРВТ без эфавиренза). Повышение активности ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4% всех пациентов, принимавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5-2% пациентов из контрольной группы (7% при длительной АРВТ с эфавирензом и 3% при длительной АРВТ без эфавиренза). Изолированное повышение активности ГГТ у пациентов, принимающих эфавиренз, может указывать на индукцию ферментов. В клиническом исследовании при длительной АРВТ около 1% пациентов в каждой изучаемой группе прекратили терапию в связи с нарушениями со стороны печени и желчевыводящих путей.

    Амилаза: асимптоматическое увеличение активности амилазы в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышающее ВГН, было выявлено у 10% пациентов, принимавших эфави­ренз, и у 6% пациентов контрольных групп. Клиническое значение асимптоматического повышения активности амилазы в сыворотке крови неизвестно.

    Липиды: повышение концентрации общего холестерина (ОХС) на 10-20% наблюдалось у неинфицированных добровольцев, принимавших эфавиренз. В клинических исследованиях применения различной комбинированной АРВТ с эфавирензом у пациентов, ранее не по­лучавших АРВТ, в течение 48 недель лечения наблюдалось повышение концентрации ОХС на 21-31%, холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) на 23-34% и триг­лицеридов на 23-49%. Доля пациентов, у которых отношение ОХС/ХС ЛПВП было больше 5, не изменилась. Величина изменения концентраций липидов может быть обусловлена та­кими факторами, как длительность терапии и прием других лекарственных средств в со­ставе комбинированной АРВТ.

    Липодистрофия и метаболические нарушения

    Комбинированная АРВТ ассоциируется с перераспределением жировой ткани тела (липо­дистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая истощение периферической и лицевой подкожно-жировой клетчатки, ее накопление во внутрибрюшинном пространстве, внутренних органах, задней части шеи («горб буйвола») и гипертрофию грудных желез. Комбинированная АРВТ может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «Особые указания»).

    Дети

    Тип и частота нежелательных реакций у детей в целом сопоставимы с наблюдаемыми у взрослых пациентов, за исключением кожной сыпи, которая у детей встречается чаще (у 46% детей), чем у взрослых и более выражена (тяжелая кожная сыпь наблюдалась у 5,3% детей). С целью профилактики сыпи может быть целесообразным назначение соответ­ствующих блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов детям до начала терапии эфавирензом. Хотя симптомы со стороны нервной системы у маленьких детей трудно выявить, полагают, что такие симптомы у детей наблюдаются реже и обычно бывают легкими. У 3,5% пациен­тов наблюдались симптомы средней тяжести со стороны нервной системы, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не наблюдалось тяжелых симптомов и не потребовалась отмена терапии из-за симптомов со стороны нервной системы.

    Другие особые группы пациентов

    Активность «печеночных» ферментов у пациентов, одновременно инфицированных гепа­титом В и С

    Среди пациентов, серопозитивных по гепатиту В и/или С, повышение активности ACT бо­лее чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов из контрольной группы, а повышение активности АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 20% и 7% пациентов соответственно. Среди пациентов с сочетанной инфекцией 3% пациентов, принимавших эфавиренз, и 2% пациентов из контрольной груп­пы прекратили терапию из-за нарушений функции печени (см. раздел «Особые указания»).

    Передозировка:

    Симптомы

    У некоторых пациентов, случайно принявших эфавиренз 600 мг 2 раза в сутки, наблюда­лось усиление симптомов со стороны нервной системы. У одного пациента наблюдались непроизвольные мышечные сокращения.

    Лечение

    В случае передозировки эфавирензом лечение должно состоять из общих поддерживаю­щих мероприятий, включающих контроль основных показателей жизнедеятельности ор­ганизма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Для выведения неабсорби­рованного препарата можно использовать активированный уголь. Специфического анти­дота для лечения передозировки эфавирензом не существует. Поскольку эфавиренз ак­тивно связывается с белками, маловероятно, что с помощью диализа возможно значи­тельное удаление препарата из крови.

    Взаимодействие:

    Эфавиренз in vivo является индуктором изоферментов CYP3A4, CYP2B6 и УДФ-ГТ1А1. Концентрация в плазме крови соединений, которые являются субстратами данных изо­ферментов, может снижаться при одновременном применении с эфавирензом. В то же время in vitro эфавиренз ингибировал изофермент CYP3A4. Теоретически это может при­вести к увеличению экспозиции субстратов CYP3A4, поэтому следует соблюдать осто­рожность при применении субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим окном.

    Эфавиренз может быть индуктором изоферментов CYP2C19 и CYP2C9, однако in vitro также наблюдалось ингибирование данных изоферментов. До конца эффект, наблюдае­мый при одновременном применении эфавиренза с соединениями-субстратами данных

    изоферментов, не ясен (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармако­кинетика»).

    Экспозиция эфавиренза может увеличиться при применении препарата одновременно с некоторыми лекарственными препаратами (например, ритонавиром) или пищевыми про­дуктами (например, с грейпфрутовым соком), которые ингибируют изоферменты CYP3A4 или CYP2B6. Препараты на основе экстракта Гинкго Билоба, которые индуци­руют данные изоферменты, могут приводить к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови.

    Противопоказанная комбинированная терапия

    Эфавиренз противопоказано принимать одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом и алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин или метилэргоновин), поскольку конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма данных препаратов к появлению предпосылок для возникнове­ния серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений (например, сердечной аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания) (см. «Противопока­зания»).

    Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

    Пациенты, принимающие эфавиренз, не должны принимать препараты/продукты, содер­жащие зверобой продырявленный. Концентрация эфавиренза в плазме крови может сни­жаться при одновременном применении со зверобоем продырявленным, поскольку он вызывает индукцию ферментов и/или транспортных белков, ответственных за метабо­лизм лекарственных средств. Если пациент уже принимает препараты/продукты, содер­жащие зверобой продырявленный, то применение последнего следует отменить, прове­рить концентрацию вируса в крови и, если это возможно, концентрацию эфавиренза в крови. После отмены препаратов/продуктов, содержащих зверобой продырявленный, концентрация эфавиренза может повыситься и тогда потребуется коррекция дозы эфави­ренза. Влияние зверобоя продырявленного, связанное с индукцией ферментов, может со­храняться в течение не менее 2 недель после его отмены (см. раздел «Противопоказа­ния»).

    Препараты, вызывающие удлинение интервала QTc

    Противопоказан одновременный прием эфавиренза и препаратов, которые вызывают удлинение интервала QTc и могут приводить к возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт». К таким препаратам относятся:

    - антиаритмические препараты классов IA и III;

    - нейролептики, антидепрессанты;

    - некоторые антибиотики, включая препараты, относящиеся к следующим классам: мак­ролиды, фторхинолоны, противогрибковые препараты производные имидазола и триазола;

    - некоторые неседативные антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол); цизаприд;

    - флекаинид;

    - некоторые противомалярийные препараты;

    - метадон (см. «Противопоказания»).

    Гразопревир/элбасвир

    Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром противопоказан, потому что может привести к потере вирусологической активности гразопревира/элбасвира (см. «Противо­показания»).

    Другие взаимодействия

    Взаимодействия между эфавирензом и ингибиторами протеазы ВИЧ, другими антиретро­вирусными препаратами, помимо ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между эфавирензом и лекарственными препаратами, не относящимися к группе антиретровирусных пре­паратов, указаны в приведенной ниже таблице 2. Увеличение значения показателя обо­значается стрелкой «↑», уменьшение значения - стрелкой «↓», если показатель остается без изменений - стрелкой «↔»; если препарат вводился через каждые 8 или 12 ч, то это обозначается как «к8ч» или «к12ч». 90% и 95% доверительные интервалы представлены в скобках, если применимо. Обычно исследования проводились на здоровых добровольцах, если только специально не оговаривается другая информация.

    Таблица 2. Взаимодействия между эфавирензом и другими лекарственными средствами

    Лекарственные препараты, разделенные по фармакотерапевтическим группам (доза)

    Влияние на концентрацию препарата в сыво­ротке; среднее изменение значений AUC, Cmax, Cmin (%) и доверительные интервалы, если применимо (механизм)

    ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Антиретровирусные лекарственные средства

    Ингибиторы протеазы ВИЧ

    Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты принимались во время приема пищи).

    Атазанавир (после полудня): AUC: ↔* (от ↓9 до ↑10), Cmax: ↑17%* (от ↑8 до ↑27), Cmin: ↓42% * (от ↓31 до ↓51).

    Атазанавир/ритонавир/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/200 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты принимались во время приема пищи).

    Атазанавир (после полудня): AUC: ↔ */** (от ↓10 до ↑26), Cmax: ↔*/** (от ↓5 до ↑26), Cmin: ↑12% */** (от ↓16 до ↑49) (индукция CYP3A4).

    * При сравнении с атазанавиром 300 мг/ ритонавиром 100 мг 1 раз в сутки вечером без эфавиренза. Такое снижение Cmin атазанавира может отрица­тельно влиять на эффективность атазанавира.

    ** Основано на ретроспективном сравнении.

    Одновременное применение эфавиренза с атазанавиром/ритонавиром не рекомендуется. Ес­ли требуется одновременное применение атазанавира с ННИОТ, необходимо рассмотреть целесообразность увеличения дозы атазанавира до 400 мг и ритонавира до 200 мг в комбина­ции с эфавирензом с обеспечением тщательного клинического мониторинга.

    Дарунавир/ритонавир/эфавиренз (300 мг 2 раза в сутки*/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)* ниже ре­комендованной дозы. Подобные ре­зультаты ожидаются и при применении в рекомендованных дозах.

    Дарунавир: AUC: ↓13%, Cmin: ↓31%, Cmax: ↓15% (индукция CYP3A4).

    Эфавиренз: AUC: ↑21%, Cmin: ↑17%, Cmax: ↑15% (ингибирование CYP3A4).

    Одновременный прием эфавиренза и дарунавира/ритонавира (800 мг/100 мг 1 раз в сутки) может привести к снижению Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять одно­временно с дарунавиром/ритонавиром, следует применять комбинацию дарунавир/ритонавир в режиме 600 мг/100 мг 2 раза в сутки. Однако такую комбинацию следует назначать с осторожностью. См. инструкцию по медицинскому применению дарунавира/ритонавира. См. также ниже информацию по ритонавиру.

    Фосампренавир/ритонавир/эфавиренз (700 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

    Коррекции дозы ни одного из этих лекарственных препаратов не требуется. См. также ниже информацию по ритонавиру.

    Фосампренавир/нелфинавир/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось.

    Коррекции дозы ни одного из этих лекарственных препаратов не требуется.

    Фосампренавир/саквинавир/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось.

    Использование такой комбинации не рекомендуется, поскольку ожидается значимое сниже­ние экспозиции обоих ингибиторов протеазы ВИЧ.

    Индинавир/эфавиренз (800 мг к8ч/ 200 мг 1 раз в сутки).

    Индинавир: AUC: ↓31% (от ↓8 до ↓47), Cmin: ↓40%. Сходное снижение экспозиции индинавира наблюдалось в случаях, когда индинавир (1000 мг к8ч) вводился в комбинации с эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки) (индукция CYP3A4).

    Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

    Индинавир/ритонавир/эфавиренз (800 мг 2 раза в сутки/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Индинавир: AUC: ↓25% (от ↓16 до ↓32)b, Cmax: ↓17% (от ↓6 до ↓26)b, Cmin: ↓50% (от ↓40 до ↓59)b.

    Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не наблюдалось. Среднее геометрическое значение Cmin индинавира (0,33 мг/л) при его применении в комбинации с ритонавиром и эфавирензом было больше, чем при его применении в качестве монотерапии по 800 мг к8ч (Cmin 0,15 мг/л). У пациен­тов, инфицированных ВИЧ-1 (n = 6), показатели фармакокинетики индинавира и эфавиренза обыч­но были сопоставимы с таковыми у неинфицированных добровольцев.

    Хотя клиническая значимость снижения концентрации индинавира не установлена, наблюдавшееся фармакокинетическое взаимодействие должно приниматься во внимание при вы­боре режима терапии, включающего одновременно эфавиренз и индинавир. Коррекции дозы эфавиренза не требуется, если он назначается с индинавиром или с индинавиром/ритонавиром.

    См. также ниже информацию по ритонавиру.

    Лопинавир/ритонавир в форме мягких капсул или в форме раствора для приема внутрь/эфавиренз.

    Существенное снижение экспозиции лопинавира.

    При одновременном назначении с эфавирензом следует рассмотреть целесообразность увеличения доз лопинавира и ритонавира в форме мягких капсул или в форме раствора для при­ема внутрь на 33% (по 4 капсулы/ ~ 6,5 мл 2 раза в сутки вместо 3 капсул/5 мл 2 раза в сут­ки). Однако следует соблюдать осторожность, поскольку такая коррекция дозы для некото­рых пациентов может оказаться недостаточной.

    Лопинавир/ритонавир в таблетках/эфавиренз (400/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки) (500/125 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Концентрации лопинавира: ↓30-40% Концентра­ции лопинавира сходны с таковыми при примене­нии лопинавира/ритонавира по 400/100 мг 2 раза в сутки без эфавиренза.

    Доза лопинавира и ритонавира в таблетках должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом по 600 мг 1 раз в сутки. См. также ни­же информацию по ритонавиру.

    Нелфинавир/эфавиренз (750 мг к8ч/600 мг 1 раз в сутки).

    Нелфинавир: AUC: ↑20% (от ↑8 до ↑34), Cmax: ↑21% (от ↑10 до ↑33). Данная комбинация обычно хорошо переносится.

    Коррекции дозы ни одного из этих лекарственных препаратов не требуется.

    Ритонавир/эфавиренз (500 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Ритонавир: AUC утром: ↑18% (↑6 - ↑33), AUC вечером: ↔, Cmax утром: ↑24% (↑12 -↑38), Cmax вечером: ↔, Cmax утром: ↑42% (↑9 -↑86)b, Cmin вечером: ↑24% (↑3 -↑50)b.

    Эфавиренз: AUC: ↑21% (↑10 -↑34), Cmax: ↑14% (↑4 - ↑26), Cmin: ↑25% (↑7 - ↑46)b (ингибирова­ние CYP-опосредованного окислительного метабо­лизма). При приеме эфавиренза в комбинации с ритонавиром по 500 или 600 мг 2 раза в сутки переноси­мость была низкой (например, наблюдались голо­вокружение, тошнота, парестезия, повышение ак­тивности «печеночных» ферментов). Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низких дозах (по 100 мг 1 или 2 раза в сутки) отсутствуют.

    При назначении эфавиренза с ритонавиром в низких дозах следует учитывать возможность увеличения частоты связанных с эфавирензом нежелательных явлений вследствие возмож­ного фармакодинамического взаимодействия.

    Саквинавир/ритонавир/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось.

    Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования. См. также выше информацию по ритонавиру. Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ не рекомендуется.

    Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5

    Маравирок/эфавиренз (100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Маравирок: AUC12: ↓45% (↓38 - ↓51), Cmax: ↓51% (↓37- ↓62). Концентрации эфавиренза не измерялись, взаимодействие не ожидается.

    Концентрация эфавиренза не измерялась, взаимодействие не ожидается.

    Ингибиторы интегразы ВИЧ

    Ралтегравир/эфавиренз (400 мг однократная доза/-).

    Ралтегравир: AUC: ↓36%, С12: ↓21%, Cmax: ↓36% (индукция фермента УДФ-ГТ1А1).

    Коррекции дозы ралтегравира не требуется.

    Лекарственные препараты из групп НИОТ и ННИОТ

    НИОТ/эфавиренз.

    Исследования взаимодействий эфавиренза и препаратов из группы НИОТ не проводились, за исключением взаимодействий с ламивудином, зидовудином и тенофовира дизопроксил фумаратом. Клинически значимые взаимодействия не предполагаются, поскольку метаболизм препаратов из группы НИОТ протекает путями, отличными от таковых для эфавиренза, и маловероятно, что они будут конкурировать за одни и те же метаболизирующие ферменты и пути выведения.

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется.

    ННИОТ/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось.

    Поскольку применение двух ННИОТ не обеспечивает преимущества с точки зрения эффек­тивности и безопасности, одновременное применение эфавиренза и другого средства из группы ННИОТ не рекомендуется.

    Лекарственные препараты против вируса гепатита С

    Боцепревир/эфавиренз (800 мг 3 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Боцепревир: AUC: 19%*, Cmax: ↔ 8%, Cmin: ↓44%.

    Эфавиренз: AUC: ↔ 20%, Cmax: ↔ 11%, Cmin: ↓12% (↓24% - ↓1%) (индукция CYP3A влияет на боцепревир). * 0-8 ч. Отсутствие эффекта (↔) соответствует уменьшению среднего соотношения не более чем на 20% или увеличению не более чем на 25%.

    Клиническая значимость уменьшения концентрации боцепревира в плазме крови не установлена.

    Телапревир/эфавиренз (1125 мг к8ч/600 мг 1 раз в сутки).

    Телапревир (относительно 750 мг 8ч): AUC: ↓18% (↓8 - ↓27), Cmax: ↓14% (↓3 -↓24), Cmin: ↓25% (↓14 -↓34)%.

    Эфавиренз: AUC: ↓18% (↓10 - ↓26), Cmax: ↓24% (↓15 -↓32), Cmin: ↓10% (↑1 - ↓19)% (индукция изофермента CYP3A4).

    При совместном применении телапревира и эфавиренза рекомендуется увеличить дозу телапревира до 1125 мг к8ч.

    Симепревир/эфавиренз (150 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Симепревир: AUC: ↓71% (↓67 - ↓74), Cmax: ↓51% (↓46 - ↓56), Cmin: ↓91% (↓88 - ↓92).

    Эфавиренз: AUC: ↔, Cmax: ↔, Cmin: ↔ (индукция CYP3A4).

    Одновременный прием симепревира с эфавирензом приводит к существенному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции CYP3A эфавирензом, что может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется.

    Гразопревир/элбасвир

    Гразопревир: AUC: ↓83%, Cmax: ↓87%.

    Элбасвир: AUC: ↓54%, Cmax: ↓45%.

    Одновременный прием с гразопревиром/элбасвиром противопоказан потому, что может привести к потере вирусологической активности гразопревира/элбасвира из-за значительного снижения концентрации в плазме крови гразопревира и элбасвира, вследствие индукции эфавирензом изофермента CYP3A или P-gp.

    Велпатасвир/софосбувир

    Велпатасвир/воксилапревир/ Софосбувир (1125 мг к8ч/600 мг 1 раз в сутки)

    Велпатасвир: AUC: ↓53%, Сmах: ↓47%, Cmin: ↓57%.

    Софосбувир: Сmах: ↑ 38%.

    Предполагается: ↓Воксилапревир

    При совместном применении тенофовира дизопроксил/эмтрицитабина/эфавиренза с велпатасвиром/софосбувиром или с велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром было показано, значительное снижение концентрации в плазме крови велпатасвира вследствие индукции эфавирензом изофермента CYP3A4, что может привести к потере терапевтического эффекта велпатасвира. Ожидается аналогичное снижение концентрации в плазме крови воксилапревира. Совместное применение эфавиренза с велпатасвиром/софосбувиром или с велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром не рекомендуется.

    Глекапревир/пибрентасвир

    ↓ Глекапревир

    ↓ Пибрентасвир

    Одновременный прием глекапревира/пибрентасвира с эфавирензом приводит к существенному снижению концентрации глекапревира/пибрентасвира в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта. Совместное применение глекапревира/пибрентасвира и эфавиренза не рекомендуется.

    Антибиотики

    Азитромицин/эфавиренз (600 мг в виде однократной дозы/400 мг 1 раз в сут­ки).

    Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется.

    Кларитромицин/эфавиренз (500 мг к12ч/400 мг 1 раз в сутки).

    Кларитромицин: AUC: ↓39% (↓30 - ↓46), Cmax: ↓26% (↓15- ↓35). 14-гидроксиметаболит кларитромицина: AUC: ↑34% (↑18 - ↑53), Cmax: ↑49% (↑32 - ↑69). Эфавиренз: AUC: ↔, Cmax: ↑11% (↑3 - ↑19) (ин­дукция CYP3A4). Кожная сыпь наблюдалась у 46% неинфицированных добровольцев, одновременно принимавших эфавиренз и кларитромицин.

    Клиническая значимость изменений концентрации кларитромицина в плазме крови не установлена. Вместо кларитромицина следует рассмотреть возможность применения другого ан­тибиотика, например, азитромицина. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

    Другие антибиотики из группы макролидов (например, эритромицин)/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось.

    Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.

    Противотуберкулезные лекарственные препараты

    Рифабутин/эфавиренз (300 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Рифабутин: AUC: ↓38% (↓28 - ↓47), Cmax: ↓32% (↓15 - ↓46), Cmin: ↓45% (↓31 - ↓56).

    Эфавиренз: AUC: ↔, Cmax: ↔, Cmin: ↓12% (↓24 - ↑1) (индукция CYP3A4).

    Суточная доза рифабутина должна быть увеличена на 50%, если планируется одновремен­ное применение с эфавирензом. Следует также рассмотреть целесообразность удвоения дозы рифабутина при применении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с эфавирен­зом. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также сле­дует учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. раздел «Фармакокинетика»).

    Рифампицин/эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Эфавиренз: AUC: ↓26% (↓15 -↓36), Cmax: ↓20% (↓11 - ↓28), Cmin: ↓32% (↓15 - ↓46) (индукция CYP3A4 и CYP2B6).

    Если эфавиренз применяется одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, суточную дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг, чтобы обеспечить экспози­цию, сходную с таковой при применении эфавиренза в суточной дозе 600 мг без рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы не изучен. При коррекции дозы также следу­ет учитывать индивидуальную переносимость и вирусологический ответ (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекции дозы рифампицина не требуется.

    Противогрибковые лекарственные препараты

    Итраконазол/эфавиренз (200 мг к12ч/600 мг 1 раз в сутки).

    Итраконазол: AUC: ↓39% (↓21 - ↓53), Cmax: ↓37% (↓20 - ↓51), Cmin: ↓44% (↓27 - ↓58) (снижение концентраций итраконазола вследствие индукции CYP3A4).

    Гидроксиитраконазол: AUC: ↓37% (↓14 - ↓55), Cmax: ↓35% (↓12- ↓52), Cmin: ↓43% (↓18 - ↓60). Эфавиренз: не выявлено клинически значимых изменений.

    Поскольку нельзя выработать рекомендации по режиму дозирования итраконазола, следует рассмотреть возможность применения альтернативных противогрибковых лекарственных средств.

    Позаконазол/эфавиренз (-/400 мг 1 раз в сутки).

    Позаконазол: AUC: ↓50%, Cmax: ↓45% (индукция УДФ-глюкуронирования).

    Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если только ожидаемая польза для пациента не превышает возможный риск.

    Вориконазол/эфавиренз (200 мг 2 раза в сутки/400 мг 1 раз в сутки).

    Вориконазол: AUC: ↓77%, Cmax: ↓61%.

    Эфавиренз: AUC: ↑44%, Cmax: ↑38%.

    Вориконазол/эфавиренз (400 мг 2 раза в сутки/300 мг 1 раз в сутки).

    Вориконазол: AUC: ↓7% (↓23 - ↑13)*, Cmax*: ↑23%(↓1-↑53)*.

    Эфавиренз: AUC: ↑17% (↑6 - ↑29)**, Cmax: ↔**. * По сравнению с 200 мг 2 раза в сутки при применении в монотерапии. ** По сравнению с 600 мг 1 раз в сутки при применении в монотерапии (конкурентное ингибирова­ние окислительного метаболизма).

    При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом поддерживающая доза вориконазола должна быть увеличена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза - снижена до 300 мг 1 раз в сутки. Если применение вориконазола будет прекращено, то доза эфавиренза должна быть восстановлена до начальной.

    Флуконазол/эфавиренз (200 мг 1 раз в сутки/400 мг 1 раз в сутки).

    Клинически значимого взаимодействия не выявле­но.

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных средств не требуется.

    Кетоконазол и другие противогрибко­вые средства - производное имидазо­ла.

    Взаимодействие не изучалось.

    Отсутствуют данные, позволяющие разработать рекомендации по режиму дозирования.

    ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

    Атовахон/прогуанил/эфавиренз (250 мг/100 мг однократная доза/ 600 мг 1 раз в сутки).

    Атовахон: AUC: ↓75% (от ↓62 до ↓84), Cmax: ↓44%(от ↓20 до ↓61).

    Прогуанил: AUC: ↓43% (от ↓7 до ↓65), Cmax: ↔.

    По возможности следует избегать одновременного применения атовахона/прогуанила с эфавирензом.

    Артеметер/люмефантрин/эфавиренз (20 мг/120 мг, 6 приемов по 4 таблетки в течение 3 дней/600 мг 1 раз в сутки).

    Артеметер: AUC: ↓51%, Cmax: ↓21%.

    Дигидроартемизинин: AUC: ↓46%, Cmax: ↓38%.

    Люмефантрин: AUC: ↓21%, Cmax: ↔.

    Эфавиренз: AUC: ↓17%, Cmax: ↔ (индукция CYP3A4).

    Возможно снижение антималярийного эффекта вследствие снижения концентрации артеметера, дигидроартемизинина или люмефантрина при совместном применении с эфавирензом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении эфавиренза с артеметером/люмефантрином.

    АНТАЦИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Антациды, содержащие алюминия гидроксид, магния гидроксид или симетикон/эфавиренз (однократная доза 30 мл/однократная доза 400 мг).

    Фамотидин/эфавиренз (однократная доза 40 мг/однократная доза 400 мг).

    Как антациды, содержащие алюминия гидроксид или магния гидроксид, так и фамотидин не оказы­вают неблагоприятного влияния на всасывание эфавиренза.

    Маловероятно, что при применении эфавиренза с лекарственными препаратами, которые влияют на pH желудочного содержимого, изменится всасываемость эфавиренза.

    АНКСИОЛИТИКИ

    Лоразепам/эфавиренз (2 мг однократная доза/600 мг 1 раз в сутки).

    Лоразепам: AUC: ↑7% (↑1 - ↑14), Cmax: ↑16% (↑2 - ↑32). Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется.

    АНТИКОАГУЛЯНТЫ

    Варфарин/эфавиренз.

    Аценокумарол/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось. Возможно как увеличение, так и уменьшение концентрации варфарина/аценокумарола в плазме крови под влиянием эфавиренза.

    Может потребоваться коррекция дозы варфарина/аценокумарола.

    ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Карбамазепин/эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Карбамазепин: AUC: ↓27% (↓20 - ↓33), Cmax: ↓20% (↓15 - ↓24), Cmin: ↓35% (↓24 - ↓44).

    Эфавиренз: AUC: ↓36% (↓32 - ↓40), Cmax: ↓21% (↓15 - ↓26), Cmin: ↓47% (↓41 - ↓53) (снижение концентраций карбамазепина вследствие индукции CYP3A4; снижение концентраций эфавиренза вследствие индукции CYP3A4 и CYP2B6). Равновесные значения AUC, Сmах и Cmin активного метаболита карбамазепина эпоксида не изменяют­ся. Взаимодействие при одновременном примене­нии более высоких доз эфавиренза или карбамазе­пина не изучалось.

    Отсутствуют данные, на основании которых можно разработать рекомендации по режиму дозирования. Следует рассмотреть возможность применения другого противосудорожного лекарственного средства. Рекомендуется проводить периодический мониторинг концентра­ции карбамазепина в плазме крови.

    Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные лекарственные препараты, являющиеся субстратами изоферментов CYP450.

    Взаимодействие не изучалось. Возможно как уменьшение, так и увеличение концентраций фенитоина, фенобарбитала и других противосудорож­ных лекарственных препаратов, являющихся суб­стратами изоферментов CYP450, если эти препара­ты применяются одновременно с эфавирензом.

    Если эфавиренз применяется одновременно с противосудорожными препаратами, являющи­мися субстратами изоферментов CYP450, необходимо осуществлять периодический монито­ринг концентраций противосудорожных препаратов в крови.

    Вальпроевая кислота/эфавиренз (250 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Клинически значимого влияния на фармакокинети­ку эфавиренза не выявлено. Ограниченные данные показывают, что клинически значимое влияние на фармакокинетику вальпроевой кислоты отсутству­ет.

    Коррекции дозы эфавиренза не требуется. Пациенты должны находиться под наблюдением для контроля судорожных припадков.

    Вигабатрин/эфавиренз.

    Габапентин/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось. Клинически значи­мые взаимодействия маловероятны, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся исключительно почками в неизмененном виде и вряд ли будут кон­курировать с метаболизирующими ферментами и путями выведения эфавиренза.

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется.

    АНТИДЕПРЕССАНТЫ

    Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

    Сертралин/эфавиренз (50 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сут­ки).

    Сертралин: AUC: ↓39% (↓21 - ↓50), Cmax: ↓29% (↓15 - ↓40), Cmin: ↓46% (↓31 - ↓58).

    Эфавиренз: AUC: ↔, Cmax: ↑11% (↑6 - ↑16), Cmin: ↔ (индукция CYP3A4).

    Увеличение дозы сертралина должно проводиться с учетом клинического ответа. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

    Пароксетин/эфавиренз (20 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сут­ки).

    Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется.

    Флуоксетин/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось. Поскольку для флуоксетина характерен тот же метаболический профиль, что и для пароксетина, т.е. он является мощ­ным ингибитором CYP2D6, можно ожидать, что флуоксетин также не будет взаимодействовать с эфавирензом.

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется.

    Селективные ингибиторы обратного захвата катехоламинов (норадреналина, допамина)

    Бупропион/эфавиренз (150 мг однократная доза (пролонги­рованного действия)/600 мг 1 раз в сутки).

    Бупропион: AUC: ↓55% (↓48 - ↓62), Cmax: ↓34% (↓21 - ↓47).

    Гидроксибупропион: AUC: ↔, Cmax: ↑50% (↑20 - ↑80) (индукция CYP2B6).

    Увеличение дозы бупропиона должно проводиться с учетом клинического ответа, однако до­за не должна превышать максимальную рекомендуемую дозу. Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

    БЛОКАТОРЫ H1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ

    Цетиризин/эфавиренз (10 мг однократная доза/600 мг 1 раз в сутки).

    Цетиризин: AUC: ↔, Cmax: ↓24% (↓18% - ↓30%). Данные изменения не расцениваются как клиниче­ски значимые. Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не выявлено.

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется.

    СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Блокаторы «медленных» кальциевых каналов

    Дилтиазем/эфавиренз (240 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Дилтиазем: AUC: ↓69% (↓55 - ↓79), Cmax: ↓60% (↓50 - ↓68), Cmin: ↓63% (↓44 - ↓75).

    Деацетилдилтиазем: AUC: ↓75% (↓59 - ↓84), Cmax: ↓64% (↓57 - ↓69), Cmin: ↓62% (↓44 - ↓75).

    N-монодеметилдилтиазем: AUC: ↓37% (↓17 - ↓52), Cmax: ↓28% (↓7- ↓44), Cmin: ↓37% (↓7 - ↓52).

    Эфавиренз: AUC: ↓11% (↓5 - ↓18), Cmax: ↑16% (↑6 - ↑26), Cmin: ↑13% (↑1 - ↑26) (индукция CYP3A4). Уве­личение фармакокинетических параметров эфавиренза не было расценено как клинически значимое.

    Вопрос о необходимости коррекции дозы дилтиазема решается с учетом клинического отве­та (см. инструкцию по медицинскому применению дилтиазема). Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

    Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин.

    Взаимодействие не изучалось. Если эфавиренз применяется одновременно с каким-либо препара­том из группы блокаторов «медленных» кальцие­вых каналов, которые являются субстратами изо­фермента CYP3A4, возможно снижение концентра­ции этого блокатора в плазме крови.

    Вопрос о необходимости коррекции доз блокаторов «медленных» кальциевых каналов реша­ется с учетом клинического ответа (см. инструкции по медицинскому применению блокато­ров «медленных» кальциевых каналов).

    ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

    Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

    Аторвастатин/эфавиренз (10 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сут­ки).

    Аторвастатин: AUC: ↓43% (↓34 - ↓50), Cmax: ↓12% (↓1 - ↓26).

    2-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓35% (↓13- ↓40), Cmax: ↓13%(↓0 - ↓23).

    4-гидроксиаторвастатин: AUC: ↓4% (↓0 - ↓31), Cmax: ↓47% (↓9 - ↓51).

    Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редук­тазы: AUC: ↓34% (↓21 - ↓41), Cmax: ↓20% (↓2 - ↓26).

    Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Мо­жет потребоваться коррекция дозы аторвастатина (см. инструкцию по медицинскому приме­нению аторвастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

    Правастатин/эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сут­ки).

    Правастатин: AUC: ↓40% (↓26 - ↓57), Cmax: ↓18% (↓59 - ↓12).

    Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы правастатина (см. инструкцию по медицинскому приме­нению правастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

    Симвастатин/эфавиренз (40 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Симвастатин: AUC: ↓69% (↓62 - ↓73), Cmax: ↓76% (↓63 - ↓79).

    Симвастатин кислота: AUC: ↓58% (↓39 - ↓68), Cmax: ↓51% (↓32- ↓58).

    Общая активность ингибиторов ГМГ-КоА-редук­тазы: AUC: ↓60% (↓52 - ↓68), Cmax: ↓62% (↓55 - ↓78) (индукция CYP3A4). При одновременном применении эфавиренза с аторвастатином, правастатином или симвастатином значения AUC и Сmax эфавиренза не изменяются.

    Следует осуществлять периодический мониторинг концентрации холестерина в крови. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина (см. инструкцию по медицинскому приме­нению симвастатина). Коррекции дозы эфавиренза не требуется.

    Розувастатин/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось. Розувастатин выводится в основном в неизмененном виде через желу­дочно-кишечный тракт с желчью, поэтому взаимо­действия с эфавирензом не ожидается.

    Коррекции дозы ни одного из данных лекарственных препаратов не требуется.

    ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

    Для перорального применения: этинилэстрадиол + норгестимат/эфавиренз (0,035 мг +0,25 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Этинилэстрадиол: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓8% (↓14 - ↓25).

    Норэлгестромин (активный метаболит): AUC: ↓64% (↓62 - ↓67), Cmax: ↓46% (↓39 - ↓52), Cmin: ↓82% (↓79 - ↓85).

    Левоноргестрел (активный метаболит): AUC: ↓83% (↓79 - ↓87), Cmax: ↓80% (↓77 - ↓83), Cmin: ↓86% (↓80 - ↓90) (индукция метаболизма).

    Эфавиренз: клинически значимого взаимодействия не выявлено. Клиническая значимость этих эффектов неизвестна.

    В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

    Пролонгированного действия для внутримышечного введения: депомедроксипрогестерона ацетат (ДМПА)/эфавиренз (150 мг ДМПА внутримышечно одно­кратно).

    В течение 3 месяцев исследования не было выявле­но значимых различий в отношении фармакокинетических параметров медроксипрогестерона между добровольцами, получавшими АРВТ с эфавирен­зом, и добровольцами, которые не получали АРВТ. Во втором исследовании были получены сходные результаты, хотя концентрации медроксипрогесте­рона в плазме крови различались в большей степе­ни. В обоих исследованиях концентрации прогестерона в плазме крови у добровольцев, принимавших эфавиренз +ДМПА, оставались низкими, что соответствовало подавлению овуляции.

    В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

    Имплантат: этоногестрел/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения экспозиции этоногестрела (индукция CYP3A4). В пострегистрационный период наблюдения были получены отдельные сообщения об от­сутствии контрацептивного эффекта при примене­нии этоногестрела у пациенток, принимавших эфа­виренз.

    В дополнение к гормональным контрацептивам должен использоваться надежный метод барьерной контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

    ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

    Иммунодепрессанты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус)/эфавиренз.

    Взаимодействие не изучалось. Можно ожидать снижения экспозиции иммунодепрессанта (индук­ция CYP3A4). Маловероятно, что указанные иммунодепрессанты будут оказывать влияние на экспо­зицию эфавиренза.

    Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. Рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг концентраций иммунодепрессанта в крови в течение не менее 2 недель (до установления стабильных концентраций) с момента начала терапии эфавирензом или с момента ее отмены.

    ОПИОИДЫ

    Метадон/эфавиренз (стабильная поддерживающая доза, 35-100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки).

    Метадон: AUC: ↓52% (↓33 - ↓66), Cmax: ↓45% (↓25 - ↓59) (индукция CYP3A4). В исследовании с участием ВИЧ-инфицированных па­циентов, которые вводили себе наркотические средства внутривенно, установлено, что одновременное применение эфавиренза и метадона приво­дило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению симптомов отмены опиатов. Чтобы уменьшить выраженность симптомов отме­ны, дозу метадона увеличивали в среднем на 22%.

    Противопоказан одновременный прием эфавиренза и метадона из-за риска удлинения интервала QTc.

    Бупренорфин/налоксон/эфавиренз.

    Бупренорфин: AUC: ↓50%.

    Норбупренорфин: AUC: ↓71%.

    Эфавиренз: клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено.

    Несмотря на снижение экспозиции бупренорфина, случаев проявления симптомов отмены у пациентов не наблюдалось. Не требуется коррекции дозы ни одного из лекарственных препаратов при одновременном назначении бупренорфина и эфавиренза.

    а 90% доверительные интервалы, если не указано другое.

    b 95% доверительные интервалы.

    УДФ - уридиндифосфат;

    ГМГ-КоА-редуктаза - 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим-А-редуктаза.

    Дети

    Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

    Особые указания:

    Эфавиренз не должен применяться в качестве единственного препарата для лечения ВИЧ-инфекции, а также не должен добавляться в качестве единственного препарата к не­эффективной схеме терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обрат­ной транскриптазы (ННИОТ), при применении эфавиренза в монотерапии может быстро развиться резистентность вируса. При выборе новых антиретровирусных препаратов для применения в комбинации с эфавирензом следует учитывать возможность развития пе­рекрестной резистентности вируса (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакодинамика»).

    Не рекомендуется применение эфавиренза одновременно с таблетированными лекарственными препаратами с фиксированными комбинациями эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, если только не требуется коррекция дозы (напри­мер, при применении с рифампицином).

    Одновременный прием эфавиренза с глекапревиром/пибрентасвиром может значительно уменьшить концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, что может при­вести к потере терапевтического эффекта. Совместное применение глекапревира/пибрентасвира и эфавиренза не рекомендуется.

    Не рекомендуется одновременное применение эфавиренза с препаратами на основе экс­тракта Гинкго Билоба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средства­ми»).

    При назначении препаратов для одновременного применения с эфавирензом врач должен обратиться к инструкциям по медицинскому применению данных лекарственных препа­ратов.

    На фоне проведения антиретровирусной терапии (АРВТ) нельзя исключить риск переда­чи ВИЧ другим лицам во время сексуального контакта или через кровь. В связи с этим следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

    Сопутствующая антиретровирусная терапия

    Если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной АРВТ отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возмож­ность одновременной отмены всех антиретровирусных средств. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последова­тельное повторное назначение антиретровирусных средств из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

    Кожная сыпь

    В клинических исследованиях эфавиренза наблюдались легко и умеренно выраженные высыпания, которые обычно исчезали при продолжении терапии. Прием соответствую­щих блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов и/или глюкокортикостероидов может улучшить переносимость и способствовать скорейшему исчезновению кожной сыпи. Тя­желая форма кожной сыпи, сопровождаемая волдырями, десквамацией эпителия или об­разованием язв, наблюдалась менее чем у 1% пациентов, принимавших эфавиренз. Мно­гоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0,1% пациентов. Если у пациентов возникает тяжелая форма сыпи, сопровождаемая возникно­вением волдырей, десквамацией эпителия с вовлечением слизистых оболочек или лихо­радкой, необходимо немедленно прекратить прием эфавиренза. Эфавиренз не рекомен­дован пациентам, у которых была угрожающая жизни кожная реакция (например, син­дром Стивенса-Джонсона). В случае прекращения терапии эфавирензом необходимо рас­смотреть вопрос о прекращении приема других антиретровирусных средств, чтобы избе­жать появления резистентного к терапии вируса (см. раздел «Побочное действие»). Слу­чаи кожной сыпи зарегистрированы у 59 из 182 детей (32%), получавших лечение эфави­рензом в 3 клинических исследованиях средней продолжительностью 123 недели. У 6 де­тей сыпь была тяжелой. Медиана времени начала появления сыпи у детей составила 27 дней (3-1504 дня). Перед началом терапии эфавирензом у детей им может быть рекомен­дована соответствующая антигистаминная терапия в качестве профилактики.

    Опыт применения эфавиренза у пациентов, которым были отменены другие антиретро­вирусные средства из класса ННИОТ, ограничен (см. раздел «Побочное действие»). Эфавиренз не рекомендован пациентам, у которых ранее на фоне приема других ННИОТ развились угрожающие жизни кожные реакции (например, синдром Стивенса-Джонсо­на).

    Удлинение интервала QTc

    Удлинение интервала QTc наблюдалось у пациентов, принимающих эфавиренз (см. «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У па­циентов с риском удлинения QTc следует рассмотреть альтернативную терапию без при­менения эфавиренза.

    Симптомы со стороны психики

    Имеются данные о возникновении нежелательных явлений со стороны психики у паци­ентов, принимавших эфавиренз. Пациенты, имеющие в анамнезе психические расстрой­ства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных яв­лений со стороны психики. В частности, тяжелая депрессия наиболее часто наблюдалась у пациентов с депрессией в анамнезе. Также имеются пострегистрационные данные о случаях тяжелой депрессии, смерти в результате суицида, бреда и психозоподобного по­ведения. Пациентов необходимо предупредить о том, что при развитии таких симптомов, как тяжелая депрессия, психозы или суицидальные идеи, они должны немедленно сооб­щить об этом своему врачу. Врач должен определить возможную связь этих симптомов с приемом эфавиренза, и, если эта связь подтверждается, оценить соотношение риска для пациента при продолжении терапии и потенциальной пользы от приема препарата (см. раздел «Побочное действие»).

    Симптомы со стороны нервной системы

    У пациентов, принимавших эфавиренз в дозе 600 мг 1 раз в сутки в рамках клинических исследований, часто наблюдались следующие симптомы: головокружение, бессонница, сонливость, снижение концентрации и патология сновидений, а также встречались дру­гие нежелательные явления (см. раздел «Побочное действие»). Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдались в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезали после первых 2-4 недель. Пациентов необходимо проин­формировать о том, что такие симптомы, если они появляются, обычно исчезают при продолжении терапии и не являются признаком возможных нарушений со стороны пси­хики, которые встречаются реже.

    Нейротоксичность с поздним началом, включая атаксию и энцефалопатию (нарушение сознания, спутанность сознания, психомоторное замедление, психоз, делирий) может возникать через несколько месяцев или лет после начала терапии эфавирензом. Некото­рые случаи нейротоксичности с поздним началом возникали у пациентов с генетическим полиморфизмом изофермента CYP2B6, что связано с повышением концентрации эфави­ренза в плазме крови, несмотря на стандартные дозы эфавиренза. Пациенты с признаками и симптомами серьезных неврологических побочных эффектов должны быть незамедли­тельно обследованы для того, чтобы оценить возможность связи данных событий с прие­мом эфавиренза и обоснованность прекращения терапии эфавирензом.

    Судорожные припадки

    Сообщалось о судорогах у пациентов, принимавших эфавиренз, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. При одновременном применении противосудорожных лекар­ственных средств, метаболизирующихся в основном в печени, таких как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, следует периодически проводить определение концентраций этих препаратов в плазме крови. Исследование взаимодействий лекарственных средств показало, что при одновременном применении карбамазепина и эфавиренза концентра­ции карбамазепина в плазме крови снижались (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под особым наблюдением.

    Нежелательные явления со стороны печени

    В пострегистрационный период наблюдения было получено небольшое число сообщений о развитии печеночной недостаточности у пациентов без указаний на заболевания печени в анамнезе, а также без других выявленных факторов риска (см. раздел «Побочное дей­ствие»). В связи с этим рекомендуется осуществлять мониторинг активности «печеноч­ных» ферментов даже у пациентов без печеночной дисфункции в анамнезе или других факторов риска.

    Влияние пищи

    При применении эфавиренза во время приема пищи может возрастать экспозиция эфави­ренза (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика»), что может приводить к увеличению частоты нежелательных реакций (см. раздел «Побочное действие»). В связи с этим рекомендуется принимать эфавиренз натощак, желательно на ночь.

    Синдром восстановления иммунитета

    Данный синдром наблюдался у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в любой момент после начала проведения комбинированной АРВТ. В результате усиления иммунного от­вета вследствие терапии в течение нескольких недель или месяцев от начала лечения мо­жет развиться воспалительная реакция на неактивные или остаточные оппортунистиче­ские инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаго­вые микобактериальные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (прежнее название - Pneumocystis carinii). Такие воспалительные симптомы нуждаются в даль­нейшей оценке и назначении соответствующего лечения.

    Аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) наблю­дались на фоне восстановления иммунитета, однако время начальных проявлений сильно варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

    Липодистрофия и метаболические нарушения

    Комбинированная АРВТ ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клет­чатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные послед­ствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы и липоатрофии и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодис­трофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная АРВТ и связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиниче­ском обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять кон­центрацию липидов в сыворотке крови натощак и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями (см. раздел «Побочное действие»).

    Остеонекроз

    Хотя этиология данного заболевания признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, по­вышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ-инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших ком­бинированную АРВТ. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появ­лении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

    Особые группы пациентов

    Пациенты с заболеваниями печени

    Эфавиренз противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика») и не рекомендуется па­циентам с поражением печени средней степени тяжести, поскольку на данный момент недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы. Вследствие интенсивного метаболизма эфавиренза системой цитохрома Р450 и ограни­ченного опыта клинического применения препарата у пациентов с хроническими заболе­ваниями печени следует соблюдать осторожность при назначении эфавиренза пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реак­ций, особенно со стороны нервной системы. Также через определенные интервалы вре­мени следует проводить лабораторные анализы для оценки состояния печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

    Безопасность и эффективность эфавиренза не подтверждены у пациентов со значимыми нарушениями функции печени в анамнезе. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, принимающие комбинированную АРВТ, входят в группу риска развития тяжелых неже­лательных реакций со стороны печени, которые могут привести к летальному исходу. У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе, включая хронический активный гепатит, повышается частота развития нарушений функции печени при комбинированной АРВТ, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной схемой. У пациентов с ухудшением течения заболевания печени или с устойчивым увеличением активности сывороточных трансаминаз, превышающим более чем в 5 раз верхнюю границу нормы (ВГН), польза от продолжения терапии эфавирензом должна сопоставляться с возможным риском в отношении возникновения гепатотоксичности. В отношении таких пациентов следует рассмотреть вопрос о целесообразности прерывания или отмены АРВТ (см. раздел «Побочное действие»).

    При одновременном применении других лекарственных средств с известной гепатотоксичностью рекомендуется проводить контроль активности «печеночных» ферментов. Пациентам с гепатитом В или С при назначении комбинированной противовирусной те­рапии следует также руководствоваться инструкциями по применению назначаемых пре­паратов для лечения гепатита В или С.

    Пациенты с почечной недостаточностью

    Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выводится менее 1% принятой дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влия­ния на выведение эфавиренза (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика»). Опыт применения эфавиренза у пациентов с почечной недостаточ­ностью тяжелой степени тяжести отсутствует, в связи с чем у таких пациентов следует проводить тщательный мониторинг безопасности применения препарата.

    Пациенты пожилого возраста

    Поскольку в клинические исследования было включено небольшое количество пожилых пациентов, нет оснований предполагать, что действие препарата на пациентов пожилого возраста отличается от такового у более молодых пациентов.

    Дети

    Применение эфавиренза у детей младше 3 мес. или с весом менее 3,5 кг не исследовалось.

    Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

    Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспорт­ными средствами и работать с механизмами. Эфавиренз может вызывать головокруже­ние, нарушение внимания, сонливость и другие нежелательные лекарственные реакции со стороны центральной нервной системы. Пациентов следует предупредить, что, если у них появятся любые из этих симптомов, им следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

    Форма выпуска/дозировка:

    Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 600 мг.

    Упаковка:

    30 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления (ПЭНД), укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия или в банке из полиэтилена высокой плотности, укупорен­ной крышкой из полиэтилена низкой плотности с контролем первого вскрытия.

    Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гиг­роскопической или амортизатором.

    1 банка вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке из картона.

    Условия хранения:

    При температуре не выше 25 °С.

    Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности:

    3 года.

    Не применять по истечении срока годности.

    Условия отпуска из аптек:По рецепту
    Регистрационный номер:ЛП-№(007050)-(РГ-RU)
    Дата регистрации:2024-09-30
    Владелец Регистрационного удостоверения:
    Производитель:  
    Представительство:  
    Дата обновления информации:  2024-11-19
    Иллюстрированные инструкции
      Инструкции
      Вверх
      ЛСГЭОТАР

      info@lsgeotar.ru

      Справочник лекарств Издательской группы «ГЭОТАР-Медиа» - лидера в области профессиональной медицинской и фармацевтической литературы.

      Информация о препаратах, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Описания лекарственных средств не могут быть использованы пациентами для принятия самостоятельного решения об их применении.

      Запрещено копирование любых инструкций лекарственных средств, биологически-активных добавок или иной информации с сайта www.lsgeotar.ru без письменного разрешения Издательства «ГЭОТАР».

      Все права защищены. © Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа».