Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников:
1.Показания к применению
Препарат Экулизумаб применяется для лечения взрослых и детей по следующим показаниям:
- Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), эффективность экулизумаба подтверждена у пациентов с гемолизом и сопутствующими клиническими симптомами, свидетельствующими о высокой активности заболевания, вне зависимости от потребности в гемотрансфузиях в анамнезе.
- Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС).
Препарат Экулизумаб применяется для лечения взрослых по следующим показаниям:
- Рефрактерная генерализованная миастения гравис (гМГ) с антителами к ацетилхолиновым рецепторам (AChR).
- Оптиконевромиелит-ассоциированные расстройства (ОНМАР) с наличием антител к аквапорину-4 (AQP4) и рецидивирующим течением заболевания.
2.Режим дозирования и способ применения
Режим дозирования
Препарат Экулизумаб должен вводиться квалифицированными медицинскими работниками и под наблюдением врачей, имеющих опыт ведения пациентов с гематологическими, почечными, нейромышечными или нейровоспалительными заболеваниями.
Взрослые пациенты
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ)
Режим дозирования для взрослых пациентов (в возрасте ≥ 18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.
Начальный цикл: 600 мг препарата Экулизумаб внутривенно капельно в течение 25-45 минут (35 ± 10 минут) 1 раз в неделю в течение первых 4 недель.
Фаза поддерживающей терапии: 900 мг препарата Экулизумаб внутривенно капельно в течение 25-45 минут (35 ± 10 минут) на 5-й неделе, с последующим введением 900 мг препарата Экулизумаб внутривенно капельно в течение 25-45 минут (35 ± 10 минут) каждые 14 ± 2 дней.
Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС), рефрактерная генерализованная миастения гравис (гМГ) и оптиконевромиелит-ассоциированные расстройства (ОНМАР)
Режим дозирования для взрослых пациентов (≥ 18 лет) включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.
Начальный цикл: 900 мг препарата Экулизумаб внутривенно капельно в течение 25-45 минут (35 ± 10 минут) 1 раз в неделю в течение 4 недель.
Фаза поддерживающей терапии: 1200 мг препарата Экулизумаб внутривенно капельно в течение 25-45 минут (35 ± 10 минут) на 5-й неделе, с последующим введением 1200 мг препарата Экулизумаб каждые 14 ± 2 дней.
Дети
Лечение педиатрических пациентов с ПНГ и аГУС весом ≥ 40 кг проводится в соответствии с рекомендациями по дозированию препарата Экулизумаб для взрослых пациентов с соответствующими заболеваниями.
Для педиатрических пациентов с ПНГ и аГУС и весом менее 40 кг доза препарата Экулизумаб определяется в зависимости от веса ребенка (таблица 1).
Таблица 1. Доза препарата Экулизумаб в зависимости от веса ребенка для педиатрических пациентов с ПНГ и аГУС и весом менее 40 кг
| Масса тела пациента | Начальный цикл | Поддерживающая терапия |
| 30 – ˂ 40 кг | 600 мг 1 раз в неделю х 2 | 900 мг на 3-й неделе; затем 900 мг каждые 2 недели |
| 20 – ˂ 30 кг | 600 мг 1 раз в неделю х 2 | 600 мг на 3-й неделе; затем 600 мг каждые 2 недели |
| 10 – ˂ 20 кг | 600 мг 1 раз в неделю х 1 | 300 мг на 2-й неделе; затем 300 мг каждые 2 недели |
| 5 – ˂ 10 кг | 300 мг 1 раз в неделю х 1 | 300 мг на 2-й неделе; затем 300 мг каждые 3 недели |
Экулизумаб не был изучен при применении у пациентов с ПНГ и весом менее 40 кг. Выбор дозы экулизумаба для данных пациентов основан на режиме дозирования экулизумаба для пациентов с аГУС и весом менее 40 кг.
Экулизумаб не изучался в клинических исследованиях у детей с рефрактерной гМГ и ОНМАР.
Дополнительное введение препарата
Для взрослых пациентов с аГУС, рефрактерной гМГ, ОНМАР и детей с аГУС требуется введение дополнительной дозы препарата Экулизумаб в случае проведения плазмафереза, обменного переливания плазмы или переливания свежезамороженной плазмы (таблица 2).
Таблица 2. Рекомендации по введению долнительной дозы препарата Экулизумаб в случае проведения плазмафереза, обменного переливания плазмы или вливания свежезамороженной плазмы
| Вид плазменной процедуры | Предыдущая доза препарата Экулизумаб | Дополнительная доза препарата Экулизумаб после каждой плазменной процедуры | Время введения дополнительной дозы препарата Экулизумаб |
| Плазмаферез или обменное переливание плазмы крови | 300 мг | 300 мг на каждый плазмаферез или обменное переливание плазмы | В течение 60 минут после каждого плазмафереза или обменного переливания плазмы |
| ≥ 600 мг | 600 мг на каждый плазмаферез или обменное переливание плазмы крови |
| Вливание свежезамороженной плазмы крови | ≥ 300 мг | 300 мг на каждую единицу свежезамороженной плазмы | За 60 минут до вливания каждой единицы свежезамороженной плазмы |
Контроль в процессе лечения
В ходе лечения пациентов с аГУС нужно контролировать симптомы тромботической микроангиопатии (ТМА). Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Экулизумаб, за исключением тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения.
При лечении рефрактерной гМГ, по имеющимся данным, клинический ответ обычно достигается к 12 неделе лечения экулизумабом. Прекращение терапии следует рассматривать у пациентов, у которых нет доказательств терапевтического эффекта на 12 неделе.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Препарат Экулизумаб можно назначать пациентам старше 65 лет. Специального режима дозирования и соблюдения специальных предосторожностей не требуется, хотя клинический опыт лечения в этой возрастной группе ограничен.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы препарата Экулизумаб в данной группе пациентов не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Специальных исследований эффективности и безопасности экулизумаба у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.
Способ применения
Внутривенный струйный и болюсный способ введения препарата строго запрещен. Приготовленный раствор препарата Экулизумаб необходимо вводить посредством внутривенной инфузии длительностью 25-45 минут (35 ± 10 минут) у взрослых пациентов, и длительностью от 1 до 4 часов у детей в возрасте до 18 лет.
Для внутривенного введения приготовленного раствора препарата Экулизумаб необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Во время введения нет необходимости защищать приготовленный раствор препарата от света. Инфузионный раствор должен использоваться сразу после приготовления. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 часа. Если нежелательные реакции развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата Экулизумаб общее время инфузии не должно превышать 2 часа для взрослых и 4 часа для детей в возрасте до 18 лет.
3.Противопоказания
- Гиперчувствительность к экулизумабу или любому из вспомогательных веществ препарата.
- Отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis (если нет соответствующей профилактической антибиотикотерапии в течение 2 недель после вакцинации).
- Активная инфекция Neisseria meningitidis.
4.Особые указания и меры предосторожности при применении
С осторожностью
Учитывая механизм действия препарата Экулизумаб, он должен с осторожностью назначаться пациентам с:
- активными системными инфекциями;
- нарушениями функции печени (в связи с отсутствием клинического опыта).
Терапия экулизумабом не оказывает влияния на апластический компонент анемии у пациентов с ПНГ.
Менингококковая инфекция
Механизм действия препарата Экулизумаб предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например, X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем пациентам необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до начала терапии препаратом Экулизумаб. Пациенты, которым лечение препаратом Экулизумаб было начато ранее, чем через 2 недели после вакцинации против менингококковой инфекции, должны получать соответствующую профилактическую антибактериальную терапию в течение 2 недель после вакцинации. Все пациенты также должны быть ревакцинированы, согласно существующим в РФ стандартам. Рекомендованы вакцины против серотипов менингококка А, С, Y, W135 и В (если доступна). В ряде случаев вакцинация может не оказать достаточного защитного действия.
При выборе антибактериального препарата для лечения менингита необходимо строго следовать официальным рекомендациям.
Необходимо проинструктировать пациентов о том, что при повышении температуры тела, развитии головной боли в сочетании с лихорадкой и/или ригидностью мышц шеи или светобоязни, они должны немедленно обратиться за медицинской помощью, так как это могут быть признаки менингококковой инфекции.
Другие системные инфекции
Механизм действия препарата Экулизумаб также предполагает возможность активизации латентной инфекции, хотя данные клинических исследований не выявили различий в частоте, тяжести или локализации инфекций у пациентов, получавших экулизумаб и плацебо. Тем не менее, пациенты должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения препаратом Экулизумаб и ее возможных симптомах.
Инфузионные реакции
Внутривенное введение препарата Экулизумаб, как и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении экулизумабом, в случае развития тяжелой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено, и назначена симптоматическая терапия.
Иммуногенность
Низкий титр антилекарственных антител (АЛА) определялся у пациентов как на фоне лечения экулизумабом (3,4%), так и при получении плацебо (4,8%). У 3% пациентов с аГУС, получавших экулизумаб, зарегистрировано появление антител к экулизумабу.
В 1 случае из 100 (1%) у пациентов с аГУС зарегистрировано появление нейтрализующих антител. У пациентов с рефрактерной гМГ в рамках клинических исследований не было выявлено антител к экулизумабу после 26 недель активного лечения.
В плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с ОНМАР у 2 из 96 (2%) пациентов, получавших лечение экулизумабом, определялись непостоянные антилекарственные антитела в низком титре без нейтрализующей активности. Не обнаружено корреляции между титром АЛА и клинической эффективностью экулизумаба или его нежелательными реакциями.
Иммунизация
Вакцинация может дополнительно активировать комплемент, в результате чего у пациентов с комплемент-опосредованными заболеваниями, включая ПНГ, аГУС, рефрактерную гМГ и ОНМАР, могут усиливаться проявления основного заболевания, такие как гемолиз (у пациентов с ПНГ), ТМА (у пациентов с аГУС), обострение рефрактерной гМГ или рецидив симптомов ОНМАР. Поэтому после рекомендованной вакцинации пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до выявления симптомов заболевания.
До начала терапии препаратом Экулизумаб всем пациентам с ПНГ, аГУС, рефрактерной гМГ и ОНМАР рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с национальным календарем проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере за 2 недели до начала лечения препаратом Экулизумаб, всем пациентам в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина. Рекомендованы вакцины против серотипов А, С, Y, W135 и В (если доступна) для профилактики менингококковой инфекции.
Пациенты младше 18 лет должны быть вакцинированы также против гемофильной палочки и пневмококка в строгом соответствии с национальным календарем прививок. Антикоагулянтная терапия
Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением препарата Экулизумаб.
Терапия иммунодепрессантами и антихолинэстеразными препаратами
Пациенты с рефрактерной гМГ в рамках клинических исследований экулизумаба продолжали лечение иммунодепрессантами и антихолинэстеразными препаратами. В рамках открытого дополнительного исследования 47% пациентов снизили суточную дозу как минимум одного иммунодепрессанта по причине облегчения симптомов гМГ при лечении экулизумабом. При снижении доз или прекращении приема иммунодепрессантов и антихолинэстеразных препаратов следует внимательно следить за признаками обострения заболевания у пациентов.
Пациенты с ОНМАР, принимавшие участие в клиническом исследовании, продолжали лечение сопутствующими иммунодепрессивными препаратами на фоне терапии экулизумабом. Случаи отмены иммунодепрессивной терапии в ходе исследования не анализировались. В случае отмены или при снижении дозы иммунодепрессивного препарата необходимо внимательно следить за признаками или симптомами потенциального рецидива ОНМАР.
Лабораторный контроль при лечении пациентов с ПНГ
У пациентов с ПНГ на фоне лечения препаратом Экулизумаб, для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза, необходимо определение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии частота введения препарата, определяемая рамками 14 ± 2 дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Лабораторный контроль при лечении пациентов с аГУС
У пациентов с аГУС на фоне лечения препаратом Экулизумаб контроль за ТМА должен осуществляться с помощью регулярного мониторинга количества тромбоцитов, активности ЛДГ и креатинина сыворотке крови. При необходимости коррекции дозы в период поддерживающей терапии, частота введения препарата, определяемая рамками 14 ± 2 дня, может быть увеличена до 1 раза каждые 12 дней.
Прекращение лечения пациентов с ПНГ
Пациенты, у которых терапия препаратом Экулизумаб была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. Признаками тяжелого гемолиза являются: повышение активности ЛДГ в сыворотке крови выше, чем до начала терапии препаратом Экулизумаб, в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25% популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае трансфузии) в течение 1 недели или раньше; концентрация гемоглобина менее 50 г/л или ее снижение более чем на 40 г/л за 1 неделю или раньше; появление стенокардии или нарастание ее тяжести; нарушения психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50% или тромбоз. Длительность наблюдения за пациентами после прекращения лечения препаратом Экулизумаб должна составлять не менее 8 недель.
В случае появления признаков тяжелого гемолиза после прекращения терапии препаратом Экулизумаб рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ > 50% от всего количества эритроцитов, а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию препаратом Экулизумаб.
Данные наблюдения за 16 пациентами с ПНГ, у которых терапия экулизумабом была прекращена, не выявили у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза.
Прекращение лечения пациентов с аГУС
После отмены лечения экулизумабом у некоторых пациентов с аГУС было отмечено возобновление симптомов ТМА, в период от 4 до 127 недель после прекращения терапии. В клинических исследованиях аГУС в общей сложности 61 пациент (из них 21 ребенок) прекратили применение экулизумаба, период наблюдения за ними в среднем составил 24 недели. После прекращения лечения у 12 пациентов было зафиксировано пятнадцать серьезных осложнений, связанных с возобновлением ТМА. Еще два случая тяжелых проявлений ТМА возникли у 2 пациентов, которые получали экулизумаб в более низкой дозе – вне утвержденного режима дозирования. Серьезные проявления ТМА наблюдались у пациентов независимо от того, были ли у них выявлены генетические мутации, высокий риск полиморфизма или аутоантитела. У этих пациентов возникли дополнительные серьезные медицинские осложнения, в том числе: резкое ухудшение функции почек; заболевания, требующие госпитализации; прогрессирование хронической болезни почек (ХБП) до терминальной стадии почечной недостаточности, требующей проведения хронического гемодиализа.
Несмотря на возобновление лечения экулизумабом, у одного пациента развилось прогрессирование состояния до терминальной стадии почечной недостаточности. Пациенты с аГУС, которым прекратили лечение экулизумабом, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за признаками и симптомами тяжелых осложнений тромботической микроангиопатии. Мониторинга может быть недостаточно для предсказания или предотвращения тяжелых проявлений тромботической микроангиопатии у пациентов с аГУС после отмены препарата.
Признаками проявлений ТМА после отмены препарата Экулизумаб являются: (1) любые два или повторно выявляющиеся изменения одного из следующих показателей: снижение числа тромбоцитов на ≤ 25% и больше по сравнению с исходным значением или максимальным числом тромбоцитов во время лечения экулизумабом; увеличение концентрации креатинина в сыворотке на ≥ 25% по сравнению с исходным значением или минимальным уровнем во время терапии экулизумабом; или увеличение сывороточной активности ЛДГ на ≥ 25% по сравнению с исходным значением или минимальным значением во время терапии экулизумабом; или (2) любой из следующих симптомов: изменение психики, судороги, стенокардия, одышка, тромбоз.
В случае развития тяжелых осложнений ТМА после прекращения лечения экулизумабом, рекомендуется возобновить терапию экулизумабом, назначить поддерживающее лечение с помощью плазмафереза или обменных переливаний плазмы или соответствующую специфическую поддерживающую терапию, включая гемодиализ, искусственную вентиляцию легких или антикоагулянтную терапию.
Прекращение лечения пациентов с рефрактерной гМГ
Использование экулизумаба при лечении рефрактерной гМГ проводилось только в условиях длительного применения. Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, прекративших применение экулизумаба, для своевременного выявления признаков и симптомов ухудшения состояния.
Прекращение лечения пациентов с ОНМАР
Применение экулизумаба для лечения ОНМАР оценивалось только в режиме длительного применения препарата, а эффект отмены экулизумаба не был описан. Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов, прервавших применение экулизумаба, для своевременного выявления признаков и симптомов обострения ОНМАР.
Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Экулизумаб
Данный препарат содержит 5 ммоль (115 мг) натрия на один флакон. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.
5.Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Исследований по изучению взаимодействий экулизумаба не проводилось.
Длительное лечение препаратами человеческого иммуноглобулина (IVIg) может снижать концентрацию экулизумаба в крови пациентов в связи с механизмом блокирования рецептора FcRn. Исследований лекарственного взаимодействия экулизумаба у пациентов, которым применялись препараты IVIg, не проводилось.
Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности. Вследствие потенциального ингибирующего действия на комплемент- зависимую цитотоксичность ритуксимаба, экулизумаб может снижать ожидаемые фармакодинамические эффекты ритуксима.
6.Передозировка
Случаи передозировки экулизумаба неизвестны.
7.Особые меры предосторожности при хранении
Хранить при температуре от 2 до 8 ℃ в оригинальной упаковке. Не замораживать.
Не используйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке. Срок годности относится к последнему дню указанного месяца.
8.Рекомендации по приготовлению инфузионного раствора и проведению инфузии
Нельзя смешивать препарат Экулизумаб при внутривенном введении с другим препаратом в шприце или флаконе.
Приготовление инфузионного раствора должно осуществляться с соблюдением правил асептики.
Используя стерильный шприц с иглой (не прилагаются), необходимо отбирать все содержимое флакона/флаконов с препаратом Экулизумаб и перенести рекомендуемую дозу во флакон с одним из следующих растворов для инъекций: 0,9% раствор натрия хлорида, 0,45% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы (глюкозы) для получения инфузионного раствора, содержащего 5,0 мг/мл.
Объем приготовленного инфузионного раствора, содержащего 5,0 мг экулизумаба в 1 мл, должен составить: 60 мл (для дозы 300 мг), 120 мл (для дозы 600 мг), 180 мл (для дозы 900 мг) и 240 мл (для дозы 1200 мг).
Приготовленный инфузионный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если раствор окрашен или в нем наблюдаются включения, его использование не допускается. Непосредственно перед введением необходимо осторожно покачать флакон с раствором для инфузий для гомогенизации содержимого флакона. Температура раствора для инфузионного введения должна быть 20-25 °С.
Инфузионный раствор должен использоваться сразу после приготовления.
Если инфузия по каким-либо причинам откладывается, допускается хранение приготовленного инфузионного раствора при температуре от 2 до 8 ℃ не более 24 часов без замораживания. По окончании этого срока (24 часа) неиспользованный раствор подлежит уничтожению.
Весь оставшийся лекарственный препарат подлежит уничтожению, а использованные расходные материалы следует утилизировать в установленном порядке.