Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг в сутки увеличения интервала QT не установлено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг в сутки и более с терфенадином противопоказан (см. раздел "Противопоказания"), Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в сутки в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.
Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию желудочковой тахикардии по типу "пируэт". Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид: хотя соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, сопутствующее введение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма последнего. Повышение плазменной концентрации пимозида может быть причиной удлинения интервала QT и редких случаев желудочковой тахикардии типа "пируэт". Сопутствующее введение флуконазола и пимозида противопоказано.
Хинидин: хотя соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились, сопутствующее введение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма последнего. При использовании хинидина описаны случаи удлинения интервала QT и редкие случаи полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Сопутствующее введение флуконазола и хинидина противопоказано.
Эритромицин: комбинация флуконазола и эритромицина обладает потенциалом к повышению риска кардиотоксичности (удлинения интервала QT, полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт") и, следовательно, внезапной сердечной смерти. Сопутствующее введение флуконазола и эритромицина противопоказано.
Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуконазолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.
Флуконазол является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с длительным периодом полувыведения.
Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.
Амфотерицин В: при сопутствующем введении флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным и угнетенным иммунитетом были получены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans, и антагонизм использовавшихся препаратов при системной инфекции, обусловленной A. fumigatus. Клиническая значимость результатов данных исследований неизвестна.
Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства - производные азола,
флуконазол, при одновременном применении с варфарином, могут увеличивать протромбиновое время до 2-х раз, в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина.
Бензодиазепины (короткого действия), т.е.
мидазолам, триазолам:
флуконазол вызывал существенное повышение концентраций мидазолама и усиление психомоторных эффектов при приеме внутрь. Сопутствующее применение флуконазола 200 мг и мидазолама 7,5 мг увеличивало AUC и период полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. При сопутствующем применении флуконазола 200 мг в сутки и приеме триазолама 0,25 мг AUC и период полувыведения триазолама увеличивались в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. Наблюдались усиленные и пролонгированные эффекты триазолама, применявшегося в сочетании с флуконазолом. У пациентов, которые нуждаются в сопутствующем применении бензодиазепинов и флуконазола, необходимо оценить уменьшение дозы бензодиазепина, и подобные пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
Карбамазепин:
флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина, и наблюдалось повышение концентрации карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (
нифедипин, исрадипин,
амлодипин,
верапамил и
фелодипин) метаболизируются CYP3A4.
Флуконазол усиливал повышение системной экспозиции антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется осуществлять частый мониторинг нежелательных явлений.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 %, соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15 % и 82 %, соответственно при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).
При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований
флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например,
напроксен,
лорноксикам,
мелоксикам,
диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП.
При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.
Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отмечается увеличение концентраций билирубина и креатинина в сыворотке крови. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.
Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что
флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции.
Галофантрин:
флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.
Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А (ГМГ-КоА)-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как,
аторвастатин и
симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как,
флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или появления подозрения на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы следует прекратить.
Лозартан:
флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиогензин-П рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.
Метадон:
флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.
Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40 % и 24 % соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола раз в неделю, AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства.
Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.
Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью оценки состояния коры надпочечников.
Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получающих
рифабутин и
флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.
Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах - на 55 %, клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.
Циклоспорин:
флуконазол существенно повышает концентрацию и ППК циклоспорина. При сопутствующей терапии флуконазолом (200 мг в день) и циклоспорином (2,7 мг/кг в день) было отмечено 1,8-кратное повышение ППК циклоспорина. Использование данной комбинации возможно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его сывороточной концентрации.
Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.
Препараты сульфонилмочевины:
флуконазол, при одновременном приеме, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.
Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению концентраций в сыворотке крови последнего до 5 раз за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих
такролимус внутрь и
флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в крови.
Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначении флуконазола пациентам, принимающим
теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом.
Тофацитиниб: При одновременном применении флуконазола с тофацитинибом, экспозиция тофацитиниба (метаболизируется под действием изофермента CYP3A4) увеличивается. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и Стах тофацитиниба, поэтому может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполагается, что
флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.
Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении политрансретиноевой кислоты (кислотная форма витамина А) и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.
Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. Период полувыведения зидовудина увеличивался приблизительно на 128 % после введения в сочетании с флуконазолом. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина.
Азитромицин: в открытом, рандомизированном, трехгрупповом перекрестном исследовании с участием 18-ти здоровых добровольцев оценивали эффект однократной пероральной дозы 1200 мг азитромицина в отношении фармакокинетики однократной пероральной дозы 800 мг флуконазола, а также воздействие флуконазола на фармакокинетику азитромицина. Значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином не наблюдалось.
Феназон (антипирин): Исследования межлекарственного взаимодействия с использованием антипирина свидетельствуют о том, что однократные или многократные дозы флуконазола по 50 мг на метаболизм данного соединения не влияют.
Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению Сmах и AUC вориконазола на 57 % и 79 %, соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности применения любого из препаратов. В случае последовательного введения вориконазола и флуконазола рекомендуется отслеживать возможные нежелательные явления, связанные с вориконазолом.
Исследования взаимодействия форм флуконазола для приема внутрь при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола.
Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола, взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флуконазола, неизвестны.
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.