Гемцитабин-Келун-Казфарм - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Вещество	Количество
Вещество	200 мг	1000 мг
Действующее вещество:
Гемцитабина гидрохлорид (эквивалентно гемцитабину)	227,75 мг (200,00 мг)	1138,75 мг (1000,00 мг)
Вспомогательные вещества:
Маннитол	200,00 мг	1000,00 мг
Натрия ацетат тригидрат	12,50 мг	62,50 мг
1 М раствор натрия гидроксида	q.s. до pH 2,7-3,3
1 М раствор хлористоводородной кислоты	q.s. до pH 2,7-3,3

Описание:

Лиофилизат белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - антиметаболит

АТХ:

L01BC05 Gemcitabine

Фармакодинамика:

Противоопухолевый препарат, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз).

При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25-40% пациентов клиническое улучшение, а у 10-15% пациентов - частичную ремиссию продолжительностью 11-12 нед: 23% пациентов живут более года.

При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%.

Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика:

Максимальные значения концентрации гемцитабина в плазме (от 3,2 до 45,5 мкг/мл), достигаются через 5 минут после окончания инфузии. Фармакокинетический анализ исследований с однократным и многократным введением доз показывает, что объем распределения в значительной степени зависит от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты, из которых активными считаются гемцитабин ди- и трифосфаты.

Гемцитабин быстро выводится из организма почками в основном в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10 % введенной в/в дозы обнаруживается в моче в форме неизмененного гемцитабина. Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м² до 90 л/ч/м², зависит от возраста и пола.

Период полувыведения колеблется от 42 минут до 94 минут. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5-11 часов от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом

При совместном введении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином

При совместном введении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Показания:

- Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECОG-BОЗ);

- Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению;

- Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала);

- Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов;

- Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;

- Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки;

- Рак желчевыводящих путей;

- Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.

- Беременность и период грудного вскармливания.

- Детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Беременность и лактация:

Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказанием.

Способ применения и дозы:

Гемцитабин-Келун-Казфарм вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение и скорректировать дозу.

Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический) в качестве терапии первой линии

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цистатином:

Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28- дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

Комбинированная терапия с карбоплатином:

Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² площади поверхности тела или 1200 мг/м²площади поверхности тела в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой "концентрация-время") в дозе 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местнорецидивируюший или метастатический)

Комбинированная терапия с паклитакселом:

В качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним.

Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² площади поверхности тела внутривенно капельно в течение 3 часов в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 дни каждого 21 -дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациентов должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточников, мочеиспускательного канала)

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином:

Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.

Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м² площади поверхности тела наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины)

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м² площади поверхности тела в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия:

Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином из расчета AUC в дозе 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или метастатический, в т.ч. резистентный к терапии фторурацилом)

Монотерапия:

Рекомендованная доза препарата 1000 мг/м² площади поверхности тела один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический)

Комбинированная терапия с цисплатином:

При местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла.

При местнораспространенном раке при одновременной лучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² площади поверхности тела с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м² площади поверхности.

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с цисплатином:

Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² площади поверхности тела в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина.

Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² площади поверхности тела в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁹/л)	Количество тромбоцитов (х10⁶%)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
> 1 и	> 100	100
0,5-1 или	50-100	75
< 0.5 или	<50	Отложить введение

Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁹/л)		Количество тромбоцитов (х10⁶%)	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
>1,2	и	>75	100
1-1,2	или	50-75	75
0,7-1	и	≥50	50
<0,7	или	<50	Отложить введение

В. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х10⁹/л)		Количество (х10⁶%)	тромбоцитов	Процент от стандартной дозы гемцитабина (%)
>1,5	и	≥ 100		100
1-1,5	или	75-100		50
< 1	или	<75		Отложить введение

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациентов и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты:

Данные, позволяющие предположить необходимость коррекции дозы Гемцитабин-Келун- Казфарм у пожилых пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени и почек:

Следует с осторожностью применять Гемцитабин-Келун-Казфарм у пациентов с почечной недостаточностью или с нарушением функции печени и почек в связи с отсутствием достаточных данных из клинических исследований по применению препарата у данной категории пациентов.

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети:

Гемцитабин-Келун-Казфарм изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов. Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее, чем 5 мл, и 1000 мг - в не менее, чем 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Разведение гемцитабина до концентраций, превышающих 40 мг/мл, может приводить к неполному растворению, которого следует избегать.

Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30- минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно руководству по безопасному обращению с цитотоксическими лекарственными препаратами.

Меры предосторожности при обращении с цитотоксическими лекарственными препаратами

При приготовлении и обращении с цитотоксическими лекарственными препаратами нужно соблюдать соответствующие меры предосторожности. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должно проводиться обученным квалифицированным персоналом, обладающим знаниями об используемых препаратах. Данная процедура должна проводиться в специально предназначенной зоне. Следует применять соответствующие средства защиты для глаз, одноразовые перчатки, маску для защиты лица и одноразовый фартук. Необходимо соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать случайного попадания лекарственного препарата в глаза. В случае непредвиденной контаминации глаз необходимо немедленно тщательно промыть обильным количеством воды. Любые отходы и неиспользованный препарат должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Побочные эффекты:

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1% до <10%); нечасто (≥0,1% до <1 %); редко (≥ 0,01% до < 0,1%); очень редко (< 0,01%).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто - анемия, лейкопения и тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, повышенная сонливость, бессонница; нечасто - нарушение мозгового кровообращения; очень редко - синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердечная недостаточность аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко - инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - отёки, периферические отёки; редко - снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; очень редко - синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; нечасто - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; редко - отек легкого, острый респираторный дистресс-синдром взрослых.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы (АЛТ) и аланинаминотрансферазы (ACT)) и щелочной фосфатазы; часто - диарея, запор, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, повышение концентрации билирубина; нечасто - гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко - повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ); очень редко - ишемический колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - аллергические кожные высыпания легкой степени, сопровождающиеся зудом, алопеция (обычно минимальная потеря волос); часто - зуд, повышенная потливость; редко - язвы, образование везикул, шелушение, кожные реакции тяжелой степени, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - гематурия и протеинурия легкой степени; нечасто - почечная недостаточность; редко - повышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитикоуремическом синдроме.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, ми ал гия.

Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром.

Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость; часто - повышение температуры тела, озноб, астения; редко - реакции в месте инъекции преимущественно легкой степени.

Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко.

Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. Взаимодействие с другими видами терапии).

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Нежелательные явления III степени тяжести