Капецитабин - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

вспомогательные вещества - лактоза 27,33 мг, целлюлоза микрокристаллическая 22,03 мг, кроскармеллоза натрия 9,84 мг, гипромеллоза 6,17 мг, магния стеарат 3,28 мг;

оболочка - пленочное покрытие 6,56 мг (макрогола и поливинилового спирта сополимер (40,000%), моноглицериды и диглицериды жирных кислот (Е 471) (4,000%), поливиниловый спирт (Е 1203) (3,500%), тальк (27,500%), титана диоксид (Е 171) (23,940%), краситель железа оксид красный (Е 172) (0,700%), краситель железа оксид желтый (Е 172) (0,360%).

500 мг:

действующее вещество - капецитабин 500,00 мг;

вспомогательные вещества - лактоза 91,11 мг, целлюлоза микрокристаллическая 73,48 мг, кроскармеллоза натрия 32,80 мг, гипромеллоза 20,55 мг, магния стеарат 10,93 мг;

оболочка - пленочное покрытие 21,87 мг (макрогола и поливинилового спирта сополимер (40,000%), моноглицериды и диглицериды жирных кислот (Е 471) (4,000%), поливиниловый спирт (Е 1203) (3,500%), тальк (27,500%), титана диоксид (Е 171) (23,940%), краситель железа оксид красный (Е 172) (0,700%), краситель железа оксид желтый (Е 172) (0,360%).

Описание:

150 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлоперсикового цвета, с гравировкой «150» на одной стороне. На поперечном срезе таблетки белого цвета.

500 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового цвета, с гравировкой «500» на одной стороне. На поперечном срезе таблетки белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - антиметаболит

АТХ:

L01BC06 Capecitabine

Фармакодинамика:

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в фгорурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального применения капецитабина больными колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5^;-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^-5-10 метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфага (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно.

При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации в плазме (С_m_ах) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл.

Время достижения максимальной концентрации (Т_m_ах) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, AUC_0-∞ составила 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина. 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы.

AUC для ФУ в плазме в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ.

Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5-фторурацила (ФУН₂), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУГЖ) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиидегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма (t_1/2) капецитабина, 5’-ДФЦР, 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3.23 часа, соответственно.

Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м² в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-му дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. Большая часть (95%) принятой дозы капецитабина выводится с мочой. Выведение с калом минимально (2,6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (С_m_ахи AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5 -ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антинролиферагивной активностью; 5’-ДФУР непосредственный предшественник ФУ.

Больные пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста больных на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания:

Рак молочной железы

Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.
Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
Установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы).
Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин).
Тяжелая лейкопения.
Исходное содержание нейтрофилов <1,5 х 10⁹/л и (или) тромбоцитов <100x10⁹/л.
При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст < 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью:

При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, у пациентов с частичным дефицитом ДПД, при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (фенитоин).

Беременность и лактация:

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Па основании данных исследований у животных препарат капецитабин может оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. Женщинам во время терапии препаратом капецитабин и в течение 6-ти месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. На основании результатов исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнершам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом капецитабин и в течение 3-х месяцев после ее окончания.

Способ применения и дозы:

Внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды. Таблетки не следует дробить или разламывать.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

Но 1250 мг/м² 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м² один раз в 21 день в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией но его применению.

Колоректальный рак и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза капецитабина должна быть снижена до 800-1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м² 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза капецитабина составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с капецитабином.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии капецитабином составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата капецитабина назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза капецитабина назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м², в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м² 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины.

Препарат на основе платины (писплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза капецитабина составляет 800 мг/м² 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в 1 -й день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла.

Доза препарата рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента.Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела (м²)	Доза - по 1250 мг/м² два раза в сутки
	Полная доза 1250 мг/м²	Число таблеток 150 мг и (или) 500 мг на прием (на каждый прием два раза в сутки - утром и вечером)		Сниженная доза (75% от начальной дозы) 950 мг/м²	Сниженная доза (50% от начальной дозы) 625 мг/м²
	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы капецитабина для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела (м²)	Доза - по 1000 мг/м² два раза в сутки
	Полная доза 1000 мг/м²	Число таблеток 150 мг и (или) 500 мг на прием (на каждый прием два раза в сутки - утром и вечером)		Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м²	Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м²
	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	1200	800
1,67-1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция режима дозирования

Общие рекомендации

Токсические явления капецитабина можно устранить симптоматической терапией и (или) коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии.

Если по оценке лечащего врача токсический эффект капецитабина не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии.

При токсичности 1-й степени дозу не меняют. При токсичности 2-й или 3-й степени терапию капецитабином следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-й степени, проведение терапии капецитабином может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-й степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-й степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием капецитабина при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина. то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов < 1,5 х 10⁹/л и (или) начальный уровень тромбоцитов < 100 х 10⁹/л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0 х 10⁹/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75 х 10⁹/л (гематологическая токсичность 3-й или 4-й степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы капецитабина в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы капецитабина

Степень токсичности*	Изменение дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
1 -е появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	100
2-е появление		75
3-е появление		50
4-е появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 3
1-е появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75
2-е появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50
3-е появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
Степень 4
1-е появление	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50
2-е появление	Полностью прекратить терапию	Не применимо
*В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC СТG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 4). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы капецитабина, указанных выше в таблице 3. и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом капецитабина или другого(их) препарата(ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина. то терапию капецитабином следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(ие) препарат(ы) приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии капецитабином. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Применение у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

Не требуется изменение начальной дозы у больных с метастазами в печень и легким или средней степени нарушением функции печени. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от 1250 мг/м² у больных с исходной средней степени почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин, но формуле Cockroft-Gault), при начальной дозе 1000 мг/м² коррекции дозы не требуется.

У больных с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести, необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию капецитабином следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при средней степени почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность капецитабина у детей < 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-й и 4-й степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м² 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности, доза может быть увеличена до 1250 мг/м² 2 раза в сутки.

Побочные эффекты:

Частота развития нежелательных реакций изложена согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 10%), часто (≥ 1% и < 10%), нечасто (≥ 0,1% и < 1%), редко (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.

Наиболее частыми и (или) клинически значимыми побочными эффектами, связанными с приемом каиецитабина были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, сонливость, анорексия, кардиотоксичность, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе, а также тромбозы/эмболии.

Побочные эффекты, зарегистрированные у пациентов, принимавших капецитабин в качестве монотерапии

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто - сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - липома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: нечасто - панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение (кроме вертиго), вялость, парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто - афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто - снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто - тромбофлебит; нечасто - тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, ринорея; нечасто - пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто - запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто - кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - изменение функциональных тестов печени; нечасто - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей; в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто - гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи, алопеция, эритема, сухость кожи; нечасто - волдыри, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в конечностях, боль в спине; нечасто - опухание суставов, боль в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - вагинальные кровотечения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, сонливость; часто - периферические отеки, недомогания, боль в груди, лихорадка, слабость, астения; нечасто - отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто - гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщаюсь, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее, чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949):

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъязвлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно- кишечное кровотечение;

нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей, кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;

нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации); нарушения со стороны психики: депрессия;

инфекционные и паразитарные заболевания: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и (или) мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменения ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;

нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;

общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях.

Применение капецитабина в составе комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекция, герпес полости рта;

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38 °С), анемия, тромбоцитоиения, лейкопения, фебрильная нейтропения; часто - миелосупрессия;

нарушения со стороны иммунной системы: часто - повышенная чувствительность;

нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение массы тела, снижение аппетита; часто - гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;

нарушения со стороны психики: часто - расстройства сна, тревога;

нарушения со стороны нервной системы: очень часто - парестезия, дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия; часто - нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;

нарушения со стороны органа зрения: очень часто - слезотечение; часто - нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;

нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - звон в ушах, тугоухость;

нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий;

нарушения со стороны сосудов: очень часто - тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД), отек нижних конечностей; часто - гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - дизестезия глотки, боль в горле; часто - носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — запор, диспепсия; часто - кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;

нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, изменение ногтей; часто - гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость;

нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, аргралгия, боль в конечностях; часто - боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;

нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;

общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто - лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки.

В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.

При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).

Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.

Диарея

Диарея наблюдалась у 50% пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мега- анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел «Особые указания»).

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1%): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел «Особые указания»).

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1%).

Нежелательные реакции в особых клинических группах

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет.

Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, но сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

В результате мега-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского иола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36% (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41% (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54% (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32%). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21% пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5%) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8%).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение

Во время пострегистрационного применения канецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции:

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - острая почечная недостаточность как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом;

Со стороны нервной системы: частота неизвестна - токсическая лейкоэнцефалопатия;

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночная недостаточность, холестатический гепатит;

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожная форма красной волчанки; такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз;

Со стороны органа зрения: редко - точечный кератит, очень редко - стеноз слезного канальца неуточненный; поражение роговицы, включая кератит;

Со стороны сердца и сосудов: редко - фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»; брадикардия; вазоспазм.

Передозировка:

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда

У больных, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и (или) кровотечениях через несколько дней или месяцев после начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%. Согласно данным результатам, можно предположить взаимодействие антикоагулянтов кумаринового ряда с препаратом за счет подавления изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты изофермента CYP2C9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при применении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изоферменга CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5*-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывачи.

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к легальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в системной концентрации капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Аллопуринол

Отмечено взаимодействие между аллопуринолом и ФУ с возможным снижением эффективности ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и аллопуринола.

Интерферон альфа

Максимальная переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном альфа-2 (3 млн МЕ/м² в сутки) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимальная переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.

Лучевая терапия

Максимальная переносимая доза капецитабина при комбинированном применении с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки (интермиттирующий режим).

Особые указания:

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию капецитабином.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию или возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лонерамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарею 2 степени определяют, как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление в стуле видимой крови или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу капецитабина.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): в редких случаях неожиданно тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью ДПД - фермента, участвующего в расщеплении ФУ. Максимальный риск развития тяжелых, жизнеугрожающих или летальных явлений токсичности, обусловленных применением ФУ, отмечается у пациентов с определенными гомозиготами или определенным набором гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD, вызывающих полный или частичный дефицит ДПД. Таким пациентам не следует назначать терапию препаратом.

Для пациентов с полным дефицитом ДПД отсутствуют дозы, отвечающие профилю безопасности. У пациентов с определенными гетерозиготными вариациями гена DPYD, вызывающими частичный дефицит ДПД (например, вариация DPYD*2a), повышен риск развития тяжелых явлений токсичности при применении капецитабина. У пациентов с частичным дефицитом ДПД, в случае если польза терапии препаратом (с учетом возможности применения альтернативных нефторпиримидиновых химиотерапевтических схем лечения) превышает потенциальный риск, следует соблюдать особую осторожность.

У таких пациентов изначально необходимо существенно снизить дозу препарата, производить последовательный мониторинг и коррекцию дозы с учетом проявлений токсичности. Тест на определение дефицита ДПД необходимо проводить в соответствии с текущими рекомендациями и принимая во внимание локальную доступность. У пациентов с невыявленным дефицитом ДПД, получающих терапию капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на специфические вариации гена DPYD могут возникнуть жизнеугрожающие явления токсичности, проявляющиеся симптомами острой передозировки. В случае возникновения явлений острой токсичности 2-4 степени необходимо немедленно прекратить терапию. Решение о полном прекращении терапии должно быть основано на клинической оценке наблюдаемых явлений токсичности.

Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС. Следует соблюдать осторожность при лечении капецитабином у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе

Гипо- и гиперкальциемия: в ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Заболевания центральной и периферической нервной системы: необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии).

Сахарный диабет и нарушения водно-электролитного баланса: необходимо соблюдать осторожность у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Офтальмологические осложнения: следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз: капецитабин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Ладонно-подошвенный синдром: проявлением кожной токсичности капецитабина является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять иа процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а тяжесть варьирует от 1-й степени до 3-й степени.

Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и (или) подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и (или) стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и (или) стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены.

Витамин В₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.

Гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT: капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия >3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT) > 2,5 х ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов.

Совместный приём с пероральными антикоагулянтами: у больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Пациенты пожилого и старческого возраста: частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличались от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще.

У пациентов в возрасте ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии, по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность: следует соблюдать осторожность при применении капецитабина пациентами с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность: пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Препарат Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Упаковка:

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 6 контурных ячейковых упаковок для дозировки 150 мг или по 12 контурных ячейковых упаковок для дозировки 500 мг вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °С. Не Замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Утилизация:

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Срок годности:

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-002866

Дата регистрации:2015-02-19

Дата окончания действия:2025-12-31

Дата переоформления:2023-01-26

Владелец Регистрационного удостоверения:

БИОКАД АО Россия

Производитель:

ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА ОАО Россия

Представительство:

БИОКАД АО Россия

Дата обновления информации: 2023-11-09

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Капецитабин (Capecitabine)