Обзор профили безопасности
Монотерапия препаратом Линпарза® была связана с нежелательными реакциями, как правило, легкой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по Шкале токсичности Национального института рака США (СТСАЕ)), которые, как правило, не требовали прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза® (≥10 %), были тошнота, усталость, анемия, рвота, диарея, снижение аппетита, головная боль, кашель, дисгевзия, одышка, нейтропения, головокружение, диспепсия, лейкопения и тромбоцитопения.
К нежелательным реакциям > 3-ей степени, отмеченным у > 2 % пациентов, относились анемия (16%), нейтропения (5%), утомляемость/астения (5%), тромбоцитопения (3%) и лейкопения(2%).
Нежелательными реакциями, которые чаще всего приводили к приостановке терапии и/или уменьшению дозы препарата, были анемия (17 %), усталость/астения (6 %), рвота (6 %), тошнота (6 %) и нейтропения (6 %). Нежелательные реакции, которые чаще всего приводили к прекращению терапии, включали анемию (1,8 %), тромбоцитопению (0,8 %), утомляемость/астению (0,7 %), тошноту (0,6 %), нейтропению (0,5 %) и рвоту (0,5 %).
Табличный список нежелательных реакций
Оценка профиля безопасности основана на объединенных данных 3077 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию препаратом Линпарза® в клинических исследованиях в рекомендованной дозе.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях при монотерапии препаратом Линпарза®, при этом были известны дозы препарата. В таблице 1 нежелательные реакции представлены по системно-органным классам Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) и с указанием предпочтительных терминов, перечисленных в порядке уменьшения частоты, а затем в порядке уменьшения степени тяжести. Частота возникновения реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неуточненной частоты (невозможно оценить по имеющимся данным).
Таблица 1. Табличный список нежелательных реакций
| | Нежелательные реакции |
| Класс систем и органов | Частота реакций всех степеней СТСАЕ | Частота реакций 3 и выше степеней СТСАЕ |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Нечасто Миелодиспластический синдром / острый миелолейкоз1 | Нечасто Миелодиспластический синдром / острый миелолейкоз |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Анемия1, нейтропения1, тромбоцитопения1, лейкопения1 Часто Лимфопения1 | Очень часто Анемия1 Часто Нейтропения1,тромбоцитопения1,
лейкопения1 Нечасто Лимфопения1 |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто Гиперчувствительность1, ангионевротический отек2 | Редко Гиперчувствительность |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто Снижение аппетита | Нечасто Снижение аппетита |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Головная боль, головокружение, дисгевзия1 | Нечасто Головная боль, головокружение |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Кашель1, одышка1 | Часто Одышка1 Нечасто Кашель1 |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто Рвота, диарея, тошнота, диспепсия Часто Стоматит1, боль в верхней части живота | Часто Рвота, диарея, тошнота Нечасто Стоматит1, боль в верхней части живота Редко Диспепсия |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто Утомляемость (включая астению) | Часто Утомляемость (включая астению) |
| Изменения параметров лабораторных и инструментальных исследований | Часто Повышенная концентрация креатинина в крови Часто Увеличенный средний объем эритроцитов | Часто Повышенная концентрация креатинина в крови |
1 Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз включает предпочтительные термины: острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и миелолейкоз.
Анемия включает предпочтительные термины: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение концентрации гемоглобина, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов.
Нейтропения включает предпочтительные термины: фебрильная нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов.
Тромбоцитопения включает предпочтительные термины: снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопения.
Лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и снижение количества лейкоцитов.
Лимфопения включает предпочтительные термины: снижение количества лимфоцитов и лимфопения.
Гиперчувствительность включает предпочтительные термины: лекарственная гиперчувствительность и гиперчувствительность.
Дисгевзия включает предпочтительные термины: дисгевзия и нарушение вкусового восприятия.
Кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель. Одышка включает предпочтительные термины: одышка и одышка при физической нагрузке.
Стоматит включает предпочтительные термины: афтозная язва, изъязвление в полости рта и стоматит.
Сыпь включает предпочтительные термины: эритема, шелушащаяся сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь.
Дерматит включает предпочтительные термины: дерматит и аллергический дерматит.
2 Отмечено в пострегистрационном периоде.
Описание некоторых нежелательных реакций
Гематологическая токсичность
Анемия и другие реакции гематологической токсичности, как правило, были низкой степени тяжести (1-я или 2-я степени тяжести по СТСАЕ ), однако отмечались также реакции 3-й и более тяжелых степеней. Анемия была наиболее часто регистрировавшейся в клинических исследованиях нежелательной реакцией со степенью тяжести по СТСАЕ ≥ 3.
Время до развития анемии составляло, в среднем, примерно 4 недели (примерно 7 недель для явлений ≥ 3-ей степени по СТСАЕ). Контроль анемии осуществляли с помощью приостановки терапии и уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы») и, при необходимости, гемотрансфузий. В исследовании 19 частота анемии составила 22,8 % (7,4% со степенью тяжести по СТСАЕ ≥ 3), а частота приостановки терапии, снижения дозы и отмены препарата из-за анемии составила 2,9%, 5,1% и 0%, соответственно. 16,2% пациентов потребовались одна или несколько гемотрансфузий. Была продемонстрирована зависимость между экспозицией олапариба и снижением уровня гемоглобина. В клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза® частота сдвигов (снижений) со степенью тяжести по СТСАЕ ≥ 2 относительно исходного значения составила 20% для гемоглобина, 20% для абсолютного количества нейтрофилов, 5% для количества тромбоцитов, 30% для количества лимфоцитов и 20% для количества лейкоцитов (все значения приблизительные).\
Частота повышения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного значения до значения выше верхней границы нормы составляла приблизительно 68%.
Показатель возвращался к нормальному значению после прекращения терапии без явных клинических последствий.
Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз
Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз - серьезные нежелательные реакции, которые редко возникали в клинических исследованиях монотерапии в терапевтических дозах по всем показаниям (0,4%). Частота встречаемости составила 0,5%, включая явления, о которых сообщалось в течение длительного периода наблюдения за безопасностью (частота рассчитана для общей популяции для оценки безопасности из 16108 пациентов, получивших хотя бы одну дозу олапариба внутрь в клинических исследованиях). У всех пациентов имелись факторы, которые могут способствовать развитию миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза; они получали ранее химиотерапию препаратами платины. Многие пациенты также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. Большинство сообщений касалось носителей герминальной мутации (gBRCAl/2). Частота случаев миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза была сходной среди пациентов с мутациями генов gBRCAl и gBRCA2 (2,3 % и 1,6 % соответственно). У некоторых пациентов в анамнезе был рак или дисплазия костного мозга.
У пациентов с рецидивом рака яичников, чувствительными к препаратам платины, имеющих герминальную мутацию гена BRCA, которые ранее получили не менее двух курсов химиотерапии на основе платины и получали исследуемый препарат до прогрессирования заболевания (исследование SОLО2, лечение олапарибом в таблетированной форме более двух лет у 45% пациентов), частота встречаемости миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза составила 8,2% у пациентов, получавших олапариб, и 4% у пациентов, получавших плацебо, при последующем наблюдении в течение пяти лет. В 9 из 16 случаев в группе олапариба миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз развился в период сбора данных по выживаемости после завершения терапии. Частоту миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза оценивали с учетом увеличившегося показателя общей выживаемости в группе олапариба и позднего развития миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза. Риск миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза остается < 1,5 % через 5 лет наблюдения в условиях первой линии терапии, когда поддерживающая терапия олапарибом проводится после одной линии химиотерапии препаратами на основе платины в течение двух лет (1,2% в исследовании S0L01 и 0,7% в исследовании PAOLA-1, таблетированная форма оалаприба). Информацию о снижении рисков и управлении ими см. в разделе «Особые указания».
Изменения других лабораторных показателей
В клинических исследованиях препарата Линпарза® частота сдвигов (повышений) концентрации креатинина в крови ≥ 2-й степени тяжести по СТСАЕ составляла приблизительно 11 %. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения до 23% от исходного значения концентрации креатинина оставалась постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращался к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести повышения концентрации креатинина в крови по СТСАЕ и у 10% пациентов - 1-я степень тяжести.
Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, как правило, отмечалась очень рано, у большинства пациентов она появлялась в течение первого месяца терапии препаратом Линпарза®. Рвота также отмечалась рано, у большинства пациентов она возникала в течение первых двух месяцев терапии препаратом Линпарза-. Сообщалось, что у большинства пациентов тошнота и рвота отмечались периодически, эти реакции можно было купировать приостановкой терапии, снижением дозы и/или противорвотными препаратами. Профилактическое назначение противорвотных препаратов не требуется.
Пациенты детского возраста
Исследования с участием пациентов детского возраста не проводились.
Другие особые группы пациентов
Данные о безопасности применения препарата у пациентов не европеоидной расы ограничены.