Обзор профиля безопасности
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
В двух клинических исследованиях серьезные НЛР, которые наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, были следующими:
- пневмония (5,9 %).
Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с подкожным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (35,2 %), нейтропения (31,9 %), тромбоцитопения (25,3 %).
Следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном: периферическая нейропатия (54,8 %), лимфопения (52,2 %).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (≥ 5 %) на фоне поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо:
- пневмония (10,6 %);
- инфекционные заболевания легких (9,4 %).
В двух КИ следующие НЛР регистрировались чаще у пациентов, принимавших леналидомид в рамках поддерживающей терапии, чем плацебо: нейтропения (60,871,9 %), тромбоцитопения (23,5-61,6 %), бронхит (47,4 %), диарея (38,9-46,4 %), назофарингит (34,8 %), мышечные судороги (33,4 %), лейкопения (18,8-31,7 %), астения (29,7 %), кашель (27,3 %), инфекции верхних дыхательных путей (26,8 %), сыпь (25,0 %), гастроэнтерит (22,5 %), лихорадка (20,5 %), повышенная утомляемость (17,9 %) и анемия (13,8 %).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с внутривенным введением бортезомиба и дексаметазоном, чем при приеме леналидомида в комбинации с дексаметазоном:
- снижение артериального давления (6,5 %);
- инфекционные заболевания легких (5,7 %);
- обезвоживание (5,0 %).
Следующие НЛР встречались чаще на фоне приема леналидомида в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, чем на фоне приема леналидомида в комбинации с дексаметазоном: повышенная утомляемость (73,7 %), периферическая нейропатия (71,8 %), тромбоцитопения (57,6 %), запор (56,1 %), гипокальциемия (50,0 %).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с низкими дозами дексаметазона
Серьезными НЛР, наблюдаемыми чаще (≥ 5 %) при приеме леналидомида в комбинации с низкой дозой дексаметазона при непрерывном лечении (Rd) или лечении в течение 18-ти 4- недельных циклов (Rd18), чем на фоне приема мелфалана, преднизолона и талидомида (МРТ), были:
- пневмония (9,8 %);
- почечная недостаточность (включая острую) (6,3 %).
Из НЛР на фоне приема Rd или Rd18 чаще, чем на фоне МРТ наблюдались: диарея (45,5 %), повышенная утомляемость (32,8 %), боль в спине (32,0 %), астения (28,2 %), бессонница (27,6 %), сыпь (24,3 %), снижение аппетита (23,1 %), кашель (22,7 %), лихорадка (21,4 %), а также мышечные судороги (20,5 %).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Серьезными НЛР, более часто (≥ 5 %) наблюдаемыми при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией леналидомидом (MPR+R) или при приеме мелфалана, преднизолона и леналидомида с последующей поддерживающей терапией плацебо (MPR+p), чем при приеме мелфалана, преднизолона и плацебо с последующей поддерживающей терапией плацебо (МРр+р), были:
-фебрильная нейтропения (6,0 %);
-анемия (5,3 %).
Из НЛР чаще наблюдались при приеме MPR+R или MPR+p, чем при приеме МРр+р: нейтропения (83,3 %), анемия (70,7 %), тромбоцитопения (70,0 %), лейкопения (38,8 %), запор (34,0 %), диарея (33,3 %), сыпь (28,9 %), лихорадка (27,0 %), периферические отеки (25,0 %), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7 %) и астения (22,0 %).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
К серьезным НЛР, зарегистрированным на фоне применения леналидомида/дексаметазона чаще, чем на фоне плацебо/дексаметазона, относились:
- венозная тромбоэмболия (ТЭ) (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии);
- нейтропения 4 степени тяжести.
Следующие НЛР у пациентов с ММ встречались чаще на фоне приема леналидомида и дексаметазона, чем на фоне приема плацебо и дексаметазона: повышенная утомляемость (43,9 %), нейтропения (42,2 %), запоры (40,5 %), диарея (38,5 %), мышечные судороги (33,4 %), анемия (31,4 %), тромбоцитопения (21,5 %) и сыпь (21,2 %).
Миелодиспластические синдромы
Большинство НЛР, как правило, развивались в течение первых 16 недель лечения леналидомидом.
Серьезные НЛР включали:
- венозную ТЭ (тромбоз глубоких вен, ТЭ легочной артерии);
- нейтропению 3 или 4 степени тяжести, фебрильную нейтропению и тромбоцитопению 3 или 4 степени тяжести.
НЛР, которые наблюдались наиболее часто при лечении леналидомидом были следующие: нейтропения (76,8 %), тромбоцитопения (46,4 %), диарея (34,8 %), запор (19,6 %), тошнота (19,6 %), зуд (25,4 %), сыпь (18,1 %), повышенная утомляемость (18,1 %) и мышечные судороги (16,7 %).
Лимфома из клеток мантийной зоны
Серьезные НЛР, которые наблюдались чаще в группе леналидомида были представлены:
- нейтропенией (3,6 %);
- ТЭ легочной артерии (3,6 %);
- диареей (3,6 %).
Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомида: нейтропения (50,9 %), анемия (28,7 %), диарея (22,8 %), повышенная утомляемость (21,0 %), запор (17,4 %), лихорадка (16,8 %) и сыпь (включая аллергический дерматит) (16,2 %).
Пациенты с исходно большой массой опухоли относятся к группе высокого риска ранней смерти.
Фолликулярная лимфома или лимфома из клеток маргинальной зоны
Следующие серьезные НЛР наблюдались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб:
- фебрильная нейтропения (2,8 %);
- ТЭ легочной артерии (2,3 %).
Следующие НЛР развивались чаще в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с группой плацебо/ритуксимаб (как минимум, на 2 % чаще в одной группе, чем в другой): нейтропения (58 %), диарея (31,3 %), лейкопения (28,4 %), запор (26,1 %), повышенная утомляемость (21,6 %) и лихорадка (21,0 %).
Частота НЛР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
НЛР были включены в соответствующую категорию в таблице ниже согласно максимальной частоте встречаемости в одном из основных КИ.
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 1 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК, получавших поддерживающую терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группой плацебо в основных КИ ММ.
Таблица 1. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с ММ, получавших поддерживающую терапию леналидомидом
| Класс системы органов/ Предпочтительный термин | Все НЛР / Частота | НЛР 3 и 4 степени тяжести / Частота |
| Инфекции и инвазии | Очень часто Пневмония◊,a, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции с нейтропенией, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, синусит, назофарингит, ринит Часто Инфекции◊, инфекции мочевыводящих путей◊,*, инфекции нижних дыхательных путей, инфекционные заболевания легких◊ | Очень часто Пневмония◊,a, инфекции с нейтропенией Часто Сепсис◊,b, бактериемия, инфекционные заболевания легких◊, бактериальные инфекции нижних дыхательных путей, бронхит◊, грипп◊, гастроэнтерит◊, опоясывающий лишай◊, инфекции◊ |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто Миелодиспластический синдром◊,* | - |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Нейтропения˄,◊, фебрильная нейтропения˄,◊, тромбоцитопения ˄,◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения | Очень часто Нейтропения˄,◊, фебрильная нейтропения˄,◊, тромбоцитопения˄,◊, анемия, лейкопения◊, лимфопения Часто Панцитопения◊ |
| Нарушения метаболизма и питания | Очень часто Гипокалиемия | Часто Гипокалиемия, обезвоживание |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Парестезия Часто Периферическая нейропатияс | Часто Головная боль |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто ТЭ легочной артерии◊,* | Часто Тромбоз глубоких вен˄,◊,d |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Кашель Часто Одышка◊, насморк | Часто Одышка◊ |
| Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто Диарея, запор, боль в животе, тошнота Часто Рвота, боль в эпигастрии | Часто Диарея, рвота, тошнота |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень часто Отклонения от нормы показателей функциональных проб печени | Часто Отклонения от нормы показателей функциональных проб печени |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь, сухость кожи | Часто Сыпь, кожный зуд |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги Часто Миалгия, скелетно-мышечная боль | - |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость, астения, лихорадка | Часто Повышенная утомляемость, астения |
◊ Серьезные НЛР в КИ у пациентов с ВДММ после ТГСК.
* Относится только к серьезным НЛР.
˄ См. "Описание отдельных НЛР".
a Обобщающий термин "пневмония" включает следующие предпочтительные термины: бронхопневмония; долевая пневмония; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci; пневмония; пневмония, вызванная Klebsiella или Legionella, или Mycoplasma, или Pneumococci, или Streptococci; вирусная пневмония; заболевание легких; пневмонит.
b Обобщающий термин "сепсис" включает следующие предпочтительные термины: бактериальный сепсис, сепсис, вызванный Pneumococci или Staphylococci, септический шок.
с Обобщающий термин "периферическая нейропатия" включает следующие предпочтительные термины: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия.
d Обобщающий термин "тромбоз глубоких вен" включает следующие предпочтительные термины: тромбоз глубоких вен, тромбоз, тромбоз вен.
Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при множественной миеломе
Таблица 2 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения КИ у пациентов с ММ, получавших комбинированную терапию леналидомидом. Данные не корректировались для отражения большей продолжительности лечения леналидомидом (до прогрессирования) в сравнении с группами сравнения в основных КИ ММ (см. раздел "Фармакодинамика").
Таблица 2. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном либо мелфаланом и преднизолоном
| Системно-органный класс / Предпочтительный термин | Все НЛР / Частота | НЛР 3 и 4 степени тяжести / Частота |
| Инфекции и инвазии | Очень часто Пневмония◊,◊◊, инфекции верхних дыхательных путей◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, назофарингит, фарингит, бронхит◊, ринит Часто Сепсис◊,◊◊, инфекционные заболевания легких◊◊, инфекции мочевыводящих путей◊◊, синусит◊ | Часто Пневмония◊,◊◊, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические)◊, воспаление подкожной клетчатки◊, сепсис◊,◊◊, инфекционные заболевания легких◊◊, бронхит◊, инфекции дыхательных путей◊◊, инфекции мочевыводящих путей◊◊, инфекционный энтероколит |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Нечасто Базалиома˄,◊, плоскоклеточный рак кожи˄,◊,* | Часто Острый миелоидный лейкоз◊, миелодиспластический синдром◊, плоскоклеточный рак кожи˄,◊,** Нечасто Острый Т-клеточный лейкоз◊, базалиома˄,◊, синдром лизиса опухоли |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Нейтропения˄,◊,◊◊, тромбоцитопения˄,◊,◊◊, анемия◊, геморрагические нарушения˄, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения˄,◊, панцитопения◊ Нечасто Гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия | Очень часто Нейтропения˄,◊,◊◊, тромбоцитопения˄,◊,◊◊, анемия◊, лейкопения, лимфопения Часто Фебрильная нейтропения˄,◊, панцитопения◊, гемолитическая анемия Нечасто Гиперкоагуляция, коагулопатия |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Нечасто Реакции гиперчувствительности˄ | - |
| Эндокринные нарушения | Часто Гипотиреоз | - |
| Нарушения метаболизма и питания | Очень часто Гипокалиемия◊,◊◊, гипергликемия, гипогликемия, гипокальциемия◊, гипонатриемия◊, обезвоживание◊◊, снижение аппетита◊◊, снижение массы тела Часто Гипомагниемия, гиперурикемия, гиперкальциемия+ | Часто Гипокалиемия◊,◊◊, гипергликемия, гипокальциемия◊, сахарный диабет◊, гипофосфатемия, гипонатриемия◊, гиперурикемия, подагра, обезвоживание◊◊, снижение аппетита◊◊, снижение массы тела |
| Психические нарушения | Очень часто Депрессия, бессонница Нечасто Потеря либидо | Часто Депрессия, бессонница |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Периферическая нейропатия◊◊, парестезии, головокружение◊◊, тремор, извращение вкуса, головная боль Часто Атаксия, нарушение равновесия, обморок◊◊, невралгия, дизестезия | Очень часто Периферическая нейропатия◊◊ Часто Инсульт◊, головокружение◊◊, обморок◊◊, невралгия Нечасто Внутричерепное кровоизлияние˄, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга |
| Нарушения со стороны органа зрения | Очень часто Катаракта, нечеткость зрительного восприятия Часто Снижение остроты зрения | Часто Катаракта Нечасто Слепота |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто Глухота (включая тугоухость), шум в ушах | - |
| Нарушения со стороны сердца | Часто Фибрилляция предсердий◊,◊◊, брадикардия Нечасто Аритмия, удлинение интервала QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия | Часто Острый инфаркт миокарда (ИМ)˄,◊, фибрилляция предсердий◊,◊◊, застойная сердечная недостаточность◊, тахикардия, сердечная недостаточность◊,◊◊, ишемия миокарда◊ |
| Нарушения со стороны сосудов | Очень часто Тромбоэмболические нарушения˄, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии˄,◊,◊◊, снижение АД◊◊ Часто Повышение АД, экхимозы˄ | Очень часто Тромбоэмболические нарушения˄, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии˄ ,◊,◊◊, снижение АД◊◊, повышение АД Часто Васкулит Нечасто Ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Одышка◊,◊◊, носовое кровотечение˄, кашель Часто Дисфония | Часто Респираторный дистресс-синдром◊, одышка◊,◊◊, плевральная боль в грудной клетке◊◊, гипоксия◊◊ |
| Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто Диарея◊,◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, стоматит Часто Желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)˄ ,◊◊, дисфагия Нечасто Колит, тифлит | Часто Желудочно-кишечное кровотечение˄,◊, ◊◊, непроходимость тонкого кишечника◊◊, диарея◊◊, запор◊, боль в животе◊◊, тошнота, рвота◊◊ |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень часто Повышение сывороточной активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение сывороточной активности АСТ Часто Гепатоцеллюлярное повреждение◊◊, отклонение от нормы показателей функциональных проб печени◊, гипербилирубинемия Нечасто Печеночная недостаточность˄ | Часто Холестаз◊, гепатотоксичность, гепатоцеллюлярное повреждение◊◊, повышение сывороточной активности АЛТ, отклонение от нормы показателей функциональных проб печени◊ Нечасто Печеночная недостаточность˄ |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь◊◊, кожный зуд Часто Крапивница, гипергидроз, сухость кожи, гиперпигментация кожи, экзема, эритема Нечасто Лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами◊◊, нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации | Часто Сыпь◊◊ Нечасто Лекарственная кожная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами◊◊ |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Очень часто Мышечная слабость, мышечные судороги, боль в костях◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊,◊◊), боль в конечностях, миалгия, артралгия◊ Часто Припухание суставов | Часто Мышечная слабость◊◊, боль в костях◊, боль и дискомфорт со стороны костно-мышечной и соединительной ткани (включая боль в спине◊,◊◊) Нечасто Припухание суставов |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень часто Почечная недостаточность (включая острую)◊,◊◊ Часто Гематурия˄, задержка мочи, недержание мочи Нечасто Приобретенный синдром Фанкони | Нечасто Тубулярный почечный некроз |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Часто Эректильная дисфункция | - |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость◊,◊◊, отеки (включая периферические), лихорадка◊,◊◊, астения, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, кашель, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль и озноб) Часто Боль в грудной клетке◊,◊◊, летаргия | Очень часто Повышенная утомляемость◊,◊◊ Часто Периферические отеки, лихорадка◊,◊◊, астения |
| Лабораторные и инструментальные данные | Очень часто Повышение уровня щелочной фосфатазы в плазме крови Часто Повышение концентрации С-реактивного белка в плазме крови | - |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | Часто Падение, ушиб˄ | - |
◊ НЛР, отмеченные как "серьезные" в КИ у пациентов с ММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном либо с мелфаланом и преднизолоном.
◊◊ НЛР, отмеченные как "серьезные" в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном.
˄ См. "Описание отдельных НЛР".
+ Относится только к серьезным НЛР.
* Плоскоклеточный рак кожи отмечался в ходе КИ у пациентов с ММ, ранее получавших терапию леналидомидом/дексаметазоном в сравнении с контрольной группой.
** Плоскоклеточный рак кожи был зарегистрирован в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид/дексаметазон в сравнении с контрольной группой.
Сводная таблица НЛР на фоне монотерапии леналидомидом
Таблица 3 и Таблица 4 подготовлены по данным, полученным в ходе проведения основных КИ у пациентов с МДС и ЛМК, получавших монотерапию леналидомидом.
Таблица 3. НЛР, зарегистрированные в КИ у пациентов с МДС, получавших леналидомид
| Класс системы органов / Предпочтительный термин | Все НЛР / Частота | НЛР 3 и 4 степени тяжести / Частота |
| Инфекции и инвазии | Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊ | Очень часто Пневмония◊ Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊, бронхит |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Тромбоцитопения˄,◊, нейтропения˄,◊, лейкопения | Очень часто Тромбоцитопения˄,◊, нейтропения˄,◊, лейкопения Часто Фебрильная нейтропения˄,◊ |
| Эндокринные нарушения | Очень часто Гипотиреоз | - |
| Нарушения метаболизма и питания | Очень часто Снижение аппетита Часто Перегрузка железом, снижение массы тела | Часто Гипергликемия◊, снижение аппетита |
| Психические нарушения | - | Часто Изменение настроения◊,~ |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Головокружение, головная боль Часто Парестезии | - |
| Нарушения со стороны сердца | - | Часто Острый ИМ˄,◊, фибрилляция предсердий◊, сердечная недостаточность◊ |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто Повышение АД, гематома | Часто Венозные тромбоэмболические осложнения, преимущественно тромбоз глубоких вен и ТЭ легочной артерии˄,◊ |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Носовое кровотечение˄ | - |
| Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто Диарея◊, боль в животе (включая эпигастральную область), тошнота, рвота, запор Часто Сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия | Часто Диарея◊, тошнота, зубная боль |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Часто Отклонения от нормы показателей функциональных проб печени | Часто Отклонения от нормы показателей функциональных проб печени |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь, сухость кожи, зуд | Часто Сыпь, зуд |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги, костно-мышечная боль (включая боль в спине◊ и боль в конечностях), артралгия, миалгия | Часто Боль в спине◊ |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | - | Часто Почечная недостаточность◊ |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку, кашель, фарингит, миалгию, костно-мышечную боль, головную боль) | Часто Лихорадка |
| Травмы, интоксикация и осложнения процедур | - | Часто Падение |
˄ См. подраздел "Описание отдельных НЛР".
◊ НЛР, зарегистрированные как "серьезные" в ходе КИМДС.
~ Изменение настроения было зарегистрировано как частое серьезное НЛР в ходе КИ фазы III МДС; оно не было отмечено как НЛР 3 или 4 степени тяжести.
Алгоритм для включения в общую характеристику лекарственного средства (SmPC): все НЛР, собранные с помощью алгоритма КИ фазы III, включены в SmPC Европейского союза (EU). Проводилась дополнительная проверка частоты этих НР, собранных с помощью алгоритма КИ фазы II, и, если частота НЛР в КИ фазы II была выше, чем в КИ фазы III, явление было включено в EU SmPC с той частотой, которая отмечена в КИ II фазы.
# Алгоритм, применяемый для МДС
МДС в КИ фазы III (двойная слепая популяция для оценки безопасности, различие между леналидомидом 5/10 мг и плацебо по первоначальному режиму дозирования, отмеченное как минимум у 2 пациентов):
- все НЛР, регистрируемые в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 2% разницей в долях между леналидомидом и плацебо;
- все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо;
- все НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 1% разницей в долях между леналидомидом и плацебо.
МДС в КИ фазы II:
- все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥5% пациентов, получавших леналидомид;
- все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у 1% пациентов, получавших леналидомид;
- все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у 1% пациентов, получавших леналидомид.
Таблица 4. НЛР, отмеченные в КИ у пациентов с МКЛ, получавших леналидомид
| Класс системы органов / Предпочтительный термин | Все НЛР/ Частота | НЛР 3 и 4 степени тяжести / Частота |
| Инфекции и инвазии | Очень часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊, назофарингит, пневмония◊ Часто Синусит | Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические инфекции)◊, пневмония◊ |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Часто Синдром "вспышки" опухоли | Часто Синдром "вспышки" опухоли, плоскоклеточный рак кожи˄,◊, базальноклеточная карцинома˄,◊ |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Тромбоцитопения˄, нейтропения˄,◊, лейкопения◊, анемия◊ Часто Фебрильная нейтропения˄,◊ | Очень часто Тромбоцитопения˄,◊, нейтропения˄,◊, анемия◊ Часто Фебрильная нейтропения˄,◊, лейкопения◊ |
| Нарушения метаболизма и питания | Очень часто Снижение аппетита, снижение массы тела, гипокалиемия Часто Обезвоживание◊ | Часто Обезвоживание◊, гипонатриемия, гипокальциемия |
| Психические нарушения | Часто Бессонница | - |
| Нарушения со стороны нервной системы | Часто Дисгевзия, головная боль, периферическая нейропатия | Часто Периферическая сенсорная нейропатия, летаргия |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта | Часто Вертиго | - |
| Нарушения со стороны сердца | - | Часто Острый ИМ˄,◊, сердечная недостаточность |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто Снижение АД◊ | Часто Тромбоз глубоких вен◊, ТЭ легочной артерии˄,◊, снижение АД◊ |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Одышка◊ | Часто Одышка◊ |
| Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто Диарея◊, тошнота◊, рвота◊, запор Часто Боль в животе◊ | Часто Диарея◊, боль в животе◊, запор |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь (включая аллергический дерматит), зуд Часто Ночная потливость, сухость кожи | Часто Сыпь |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги, боль в спине Часто Артралгия, боль в конечностях, мышечная слабость◊ | Часто Боль в спине, мышечная слабость◊, артралгия, боль в конечностях |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | - | Часто Почечная недостаточность◊ |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто Повышенная утомляемость, астения◊, периферические отеки, гриппоподобный синдром (включая лихорадку◊, кашель) Часто Озноб | Часто Лихорадка◊, астения◊, повышенная утомляемость |
˄ См. подраздел "Описание отдельных НЛР".
◊ НЛР, зарегистрированные как "серьезные" в ходе КИМКЛ.
Алгоритм, применяемый для МКЛ
Контролируемое КИ фазы IIМКЛ:
- все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 2% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля;
- все НЛР, возникающие в ходе лечения, 3 и 4 степени тяжести у ≥ 1% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля;
- все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 1% пациентов, получавших леналидомид, и как минимум с 1% разницей в долях между группой леналидомида и группой контроля.
Исследование в одной группе КИ фазы II у пациентов с МКЛ:
- все НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5% пациентов;
- все НЛР 3 и 4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов;
- все НЛР, возникающие в ходе лечения у 2 и более пациентов.
Сводная таблица НЛР для комбинированной терапии леналидомидом при фолликулярной лимфоме и лимфоме из клеток маргинальной зоны
Таблица 5 подготовлена по данным, полученным в ходе проведения основных КИ (NHL-007 и NHL-008) у пациентов с ФЛ и ЛМЗ, получавших комбинированную терапию леналидомидом с ритуксимабом.
Таблица 5. НЛР, отмечавшиеся в КИ у пациентов с ФЛ и ЛМЗ, получавших леналидомид в комбинации с ритуксимабом
| Системно-органный класс / Предпочтительный термин | Все НЛР / Частота | НЛР 3 и 4 степени тяжести / Частота |
| Инфекции и инвазии | Очень часто Инфекции верхних дыхательных путей Часто Пневмония◊, грипп, бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей | Часто Пневмония◊, сепсис◊, бронхит, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | Очень часто Синдром "вспышки" опухоли˄ Часто Плоскоклеточный рак кожи˄,+ | Часто Базальноклеточная карцинома˄,◊ |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Очень часто Нейтропения˄,◊, анемия◊, тромбоцитопения˄,◊, лейкопения** Часто Лимфопения*** | Очень часто Нейтропения˄,◊ Часто Анемия◊, тромбоцитопения˄,◊, фебрильная нейтропения◊, лейкопения**, лимфопения*** |
| Нарушения метаболизма и питания | Очень часто Снижение аппетита, гипокалиемия Часто Обезвоживание◊ | Часто Обезвоживание◊, гиперкальциемия◊, снижение аппетита, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия |
| Психические нарушения | Часто Депрессия, бессонница | - |
| Нарушения со стороны нервной системы | Очень часто Головная боль, головокружение Часто Периферическая нейропатия, извращение вкуса | Часто Обморок |
| Нарушения со стороны сердца | - | Часто Фибрилляция предсердий◊ |
| Нарушения со стороны сосудов | Часто Снижение АД | Очень часто ТЭ легочной артерии˄,◊, снижение АД |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Очень часто Одышка◊, кашель Часто Боль в ротоглотке | Часто Одышка◊ |
| Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто Боль в животе◊, диарея, запор, тошнота, рвота Часто Боль в верхней части живота, диспепсия, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта | Часто Боль в животе◊, диарея, запор, стоматит |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Очень часто Сыпь*, кожный зуд Часто Сухость кожи, ночная потливость, эритема | Часто Сыпь*, кожный зуд |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Очень часто Мышечные судороги, боль в спине, артралгия Часто Боль в конечностях, миалгия, боль в шее | Часто Боль в конечностях, боль в шее |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | - | Часто Острая почечная недостаточность◊ |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Очень часто Лихорадка◊, повышенная утомляемость, астения, периферические отеки Часто Озноб | Часто Повышенная утомляемость, астения |
| Лабораторные и инструментальные данные | Часто Снижение массы тела | Часто Повышение сывороточной активности АЛТ |
˄ См. "Описание отдельных НЛР".
Алгоритм, применяемый для ФЛ и ЛМЗ
Контролируемое КИ фазы III:
- НЛР в КИ NHL-007 - все НР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 2,0% большей частотой (%) в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности);
- НЛР 3-4 степени тяжести в КИ NHL-007 - все НР 3-4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения не менее чем у 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомида по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности);
- серьезные НЛР в КИ NHL-007 - все серьезные НР, возникающие в ходе лечения не менее, чем у 1,0% пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, и с не менее чем на 1,0% большей частотой в группе леналидомид/ритуксимаб по сравнению с контрольной группой (популяция для оценки безопасности).
Исследование в одной группе КИ фазы III у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ):
- НЛР в КИ NHL-008 - все НР, возникающие в ходе лечения у ≥ 5,0% пациентов;
- НЛР 3-4 степени тяжести в КИ KML-008 - все НР 3-4 степени тяжести, возникающие в ходе лечения у ≥ 1,0% пациентов;
- серьезные НЛР в КИ NHL-008 - все серьезные НЛР, возникающие в ходе лечения у ≥ 1,0% пациентов.
◊ НЛР, отмеченные как "серьезные" в КИ у пациентов с ФЛ и ЛМЗ.
+ Относится только к серьезным НЛР.
* Обобщающий термин "сыпь" включает следующие предпочтительные термины: сыпь, макулопапулезная сыпь, крапивница.
** Обобщающий термин "лейкопения" включает следующие предпочтительные термины: лейкопения и снижение числа лейкоцитов.
*** Обобщающий термин "лимфопения" включает следующие предпочтительные термины: лимфопения и снижение числа лимфоцитов.
Сводная таблица НЛР, отмеченных во время пострегистрационного применения
В дополнение к вышеуказанным НЛР, выявленным в ходе основных КИ, Таблица 6 подготовлена на основе объединенных пострегистрационных данных.
Таблица 6. НЛР, зарегистрированные в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших леналидомид
| Класс системы органов / Предпочтительный термин | Все НЛР / Частота | НЛР 3 и 4 степени тяжести / Частота |
| Инфекции и инвазии | Частота неизвестна Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса HBV) | Частота неизвестна Вирусные инфекции (включая опоясывающий лишай и реактивацию вируса HBV) |
| Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) | - | Редко Синдром лизиса опухоли |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Частота неизвестна Приобретенная гемофилия | - |
| Нарушения со стороны иммунной системы | Редко Анафилактическая реакция˄ Частота неизвестна Отторжение трансплантата паренхиматозных органов | Редко Анафилактическая реакция˄ |
| Эндокринные нарушения | Часто Гипертиреоз | - |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Нечасто Легочная гипертензия | Редко Легочная гипертензия Частота неизвестна Интерстициальный пневмонит |
| Желудочно-кишечные нарушения | - | Частота неизвестна Панкреатит, перфорация ЖКТ (включая ущемление грыжи, перфорацию кишечника, в том числе толстой кишки)˄ |
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность ˄, токсический гепатит˄, цитолитический гепатит˄, холестатический гепатит˄, смешанный цитолитический / холестатический гепатит˄ | Частота неизвестна Острая печеночная недостаточность˄, токсический гепатит˄ |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | - | Нечасто Ангионевротический отек Редко Синдром Стивенса-Джонсона˄, токсический эпидермальный некролиз˄ Частота неизвестна Лейкоцитокластический васкулит, лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами˄ |
˄ См. подраздел "Описание отдельных НЛР".
Описание отдельных НЛР
Тератогенность
Леналидомид является структурным аналогом талидомида - активного вещества, обладающего тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития у человека. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с описанными для талидомида (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). Если леналидомид поступает в организм во время беременности, можно прогнозировать его тератогенный эффект.
Нейтропения и тромбоцитопения
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
Нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 2,8 % и 28,7 % пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась у 0,0 % и 1,1 % пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно.
Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась у 6,3 % и 18,5 % пациентов в исследованиях РЕТНЕМА GEM2012 и IFM 2009, соответственно.
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты после ТГСК с последующей поддерживающей терапией леналидомидом
Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще сопровождалась развитием нейтропении 4 степени, чем в группе плацебо (32,1% в сравнении с 26,7 % [16,1 % в сравнении с 1,8 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 16,4 % в сравнении с 0,7 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). У 2,2 % пациентов в КИ CALGB 100104 и 2,4 % пациентов в КИ IFM 2005-02, соответственно, зарегистрирована нейтропения, которая привела к прекращению терапии леналидомидом. Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести развивалась со схожей частотой в группе поддерживающей терапии леналидомидом и группе плацебо в обоих КИ (0,4 % в сравнении с 0,5 % [0,4 % в сравнении с 0,5 % после начала поддерживающей терапии] в КИ CALGB 100104 и 0,3 % в сравнении с 0 % в КИ IFM 2005-02, соответственно). Поддерживающая терапия леналидомидом после ТГСК чаще вызывала развитие тромбоцитопении 3 или 4 степени тяжести, чем плацебо (37,5 % в сравнении с 30,3 % [17,9 % в сравнении с 4,1 % после начала поддерживающей терапии] в ходе КИ CALGB 100104 и 13,0 % в сравнении с 2,9 % в КИ IFM 2005-02, соответственно).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном
В исследовании SWOG S0777 нейтропения степени 4 тяжести наблюдалась в группе RVd реже, чем в группе сравнения Rd (2,7 % в сравнении с 5,9 %). В группах RVd и Rd была зарегистрирована аналогичная частота развития фебрильной нейтропении 4 степени тяжести (0,0 % в сравнении с 0,4 %).
Тромбоцитопения 3 или 4 степени тяжести наблюдалась в группе RVd чаще, чем в группе сравнения Rd (17,2 % в сравнении с 9,4 %).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в комбинации с дексаметазоном
При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения нейтропении 4 степени тяжести (8,5 % в группе Rd (непрерывное лечение) и Rd18 (лечении в течение 18-ти 4-недельных циклов) в сравнении с 15 % в группе МРТ). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась нечасто (0,6 % в группе Rd и Rd18 в сравнении с 0,7 % в группе МРТ).
При применении комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ВДММ отмечалось уменьшение частоты возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (8,1 % в группе Rd и Rd18 в сравнении с 11 % в группе МРТ).
Впервые диагностированная множественная миелома: пациенты, которым не показана трансплантация, получавшие леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном
Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось более высокой частотой возникновения нейтропении 4 степени (34,1 % в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой MPp+p (7,8 %). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались чаще (1,7 % в группе MPR+R/MPR+p по сравнению с 0,0 % в группе MPp+p).
Применение леналидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном у пациентов с ВДММ сопровождалось повышенной частотой возникновения тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4 % в группе MPR+R/MPR+p) по сравнению с группой MPp+p (13,7 %).
Множественная миелома: пациенты, получившие как минимум одну линию терапии
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1 % пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто - 0,6 % (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо - 0,0 %).
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при ММ сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9 % и 1,4 %, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 % и 0,0 % у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).
Пациенты с миелодиспластическими синдромами
У пациентов с МДС, получавших терапию леналидомидом, чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (74,6 % у пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 14,9 % у пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 2,2 % пациентов в группе терапии леналидомидом, по сравнению с 0,0 % у пациентов в группе плацебо. Применение леналидомида чаще сопровождается развитием тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (у 37 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо, в КИ фазы III).
Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны
У пациентов с МКЛ чаще развивалась нейтропения 3 и 4 степени тяжести (у 43,7 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 33,7 % пациентов в контрольной группе в КИ фазы II). Случаи фебрильной нейтропении 3 и 4 степени тяжести отмечены у 6,0 % пациентов, получавших леналидомид, по сравнению с 2,4 % пациентов контрольной группы.
Пациенты с фолликулярной лимфомой или лимфомой из клеток маргинальной зоны
Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ или ЛМЗ связано с более высокой частотой развития нейтропении 3 или 4 степени тяжести (50 % у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, в сравнении с 12,8 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб). Все случаи нейтропении 3 или 4 степени тяжести были обратимы при прерывании терапии, снижении дозы и/или поддерживающем лечении факторами роста. Кроме того, нечасто наблюдалась фебрильная нейтропения (2,8 % у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 0,6 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).
Применение леналидомида в комбинации с ритуксимабом при ФЛ и ЛМЗ также связано с более высокой частотой тромбоцитопении степени 3 или 4 (2,3 % у пациентов, получавших леналидомид/ритуксимаб, по сравнению с 1,1 % у пациентов, получавших плацебо/ритуксимаб).
Венозная тромбоэмболия
Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и ТЭ легочной артерии, в то время как в комбинации с мелфаланом и преднизолоном, а также у пациентов с ММ, МДС и МКЛ на фоне монотерапии леналидомидом этот риск был ниже (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск ТЭ осложнений у данной группы пациентов.
Инфаркт миокарда
У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития ИМ, особенно при наличии известных факторов риска.
Геморрагические осложнения
Геморрагические осложнения указаны в соответствии с системно-органной классификацией, а именно, нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (гингивальное, геморроидальное, ректальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушиб) и со стороны сосудов (экхимозы).
Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции
Имеются сообщения о развитии аллергических реакций, включая ангионевротический отек, анафилактическую реакцию, и тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), при применении леналидомида. В литературе сообщается о возможной перекрестной реакции между леналидомидом и талидомидом. Леналидомид не следует назначать пациентам, в анамнезе которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида (см. раздел "Особые указания").
Первичные злокачественные опухоли другой локализации
Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в КИ у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли собой, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
Множественная миелома
Случаи ОМЛ наблюдались в КИ ВДММ у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после ВДМ/ТГСК (см. раздел "Особые указания"). ОМЛ не наблюдался в КИ у пациентов с ВДММ, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном при сравнении с талидомидом в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.
Миелодиспластические синдромы
Исходные переменные, включая сложные цитогенетические аномалии и ТР53 мутации, ассоциировались с прогрессированием до ОМЛ у пациентов с МДС5q и зависимостью от гемотрансфузий (см. раздел "Особые указания"). Предсказуемая двухлетняя совокупная частота прогрессирования до ОМЛ составила 13,8 % у пациентов с МДС5q по сравнению с 17,3 % у пациентов с МДС5q и одной дополнительной цитогенетической аномалией, и 38,6 % - у пациентов со сложным кариотипом. В ходе ретроспективного анализа КИ леналидомида при лечении МДС, предсказуемая двухлетняя частота прогрессирования до ОМЛ составила 27,5 % у пациентов с положительным результатом ИГХ-р53 и 3,6 % у пациентов с отрицательным результатом ИГХ-р53 (р = 0,0038). У пациентов с положительным результатом ИГХ-р53, частота прогрессирования до ОМЛ была ниже среди тех, которые достигли независимости от гемотрансфузий (11,1 %), по сравнению с пациентами без такого ответа (34,8 %).
Нарушения со стороны печени
В пострегистрационном периоде зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.
Рабдомиолиз
Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.
Заболевания щитовидной железы
Сообщалось о случаях возникновения гипотиреоза и гипертиреоза (см. раздел "Особые указания: Заболевания щитовидной железы").
Синдром "вспышки" опухоли (TFR) и синдром лизиса опухоли (TLS)
В ходе КИ MCL-002 примерно у 10 % пациентов, получавших лечение леналидомидом, развился синдром TFR по сравнению с 0 % в группе контроля. Большинство случаев возникло во время 1 цикла терапии; все они расценивались как связанные с терапией; и большинство случаев было 1 или 2 степени тяжести. Пациенты с установленным в ходе диагностики высоким международным прогностическим индексом (MIPI) или исходно генерализованной лимфоаденопатией (наличие, как минимум, одного очага диаметром ≥ 7 см) могут иметь риск развития TFR. В КИ MCL-002 TLS зарегистрирован у 1 пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном КИ MCL-001 примерно у 10 % пациентов развился TFR; все они расценивались как связанные с терапией; и все были 1 или 2 степени тяжести. Большинство случаев развивалось во время 1 цикла терапии. В КИ MCL-001 не отмечено случаев развития TLS (см. раздел "Особые указания").
В исследовании NHL-007 развитие TFR было зарегистрировано у 19/176 (10,8 %) пациентов в группе леналидомид/ритуксимаб и у 1/180 (0,6 %) пациентов в группе плацебо/ритуксимаб. Большая часть случаев TFR (18 из 19) была зарегистрирована в группе леналидомид/ритуксимаб и возникла в течение первых двух циклов лечения. TFR степени 3 тяжести наблюдался у одного пациента из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного пациента группы плацебо/ритуксимаб. В исследовании NHL- 008 TFR наблюдался у 9/222 (4,1 %) пациентов; (зарегистрированы 4 случая 1 степени тяжести и 5 случаев - 2 степени тяжести); один зарегистрированный случай был сочтен серьезным. В исследовании NHL-007 TLS возник у двух пациентов (1,1 %) из группы леналидомид/ритуксимаб и не наблюдался ни у одного из пациентов с ФЛ, получавших плацебо/ритуксимаб; ни у одного пациента не зарегистрированы НЛР степени 3 или 4. В исследовании NHL-008 TLS возник у одного пациента (0,5 %). Это единственная НЛР была идентифицирована как серьезная НЛР 3 степени тяжести. В исследовании NHL-007 ни один из пациентов не прекратил терапию леналидомидом/ритуксимабом по причине возникновения TFR или TLS.
Заболевания ЖКТ
Перфорация ЖКТ была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация ЖКТ может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.