Влияние других лекарственных средств на позаконазол
Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (P-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические средства и др.) этих путей клиренса могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме, соответсвенно.
Рифабутин (300 мг, 1 раз в сутки) снижает Сmах и AUC для позаконазола на 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов Р450 (например, рифампицина), если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента. (см. также ниже влияние позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме крови).
Эфавиренз (400 мг, 1 раз в сутки) снижает Сmах и AUC (площадь под фармакокинетической кривой) для позаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если польза такого применения не превышает риска для данного пациента.
Фосампренавир: одновременное применение фосампренавира и позаконазо а может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо одновременное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторное применение фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки х 10 дней) снижает Сmах и AUC позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (при приеме 200 мг 1 раз в сутки в первый день, 200 мг 2 раза в сутки на второй день, далее 400 мг 2 раза в сутки х 8 дней) на 21 % и 23% соответственно. Влияние позаконазола на уровень фосампренавира при назначении фосампренавира одновременно с ритонавиром неизвестно.
Фенитон (200 мг, 1 раз в сутки) снижает Сmах и AUC для позаконазола на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторо Р450 (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы: в случае применения позаконазола одновременно с циметидином (400 мг, 2 раза в сутки) Сmах и AUC позаконазола могут снижаться на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует по возможности избегать одновременного применения позаконазола и блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.
Также одновременное применение 400 мг позаконазола с эзомепразолом (40 мг 1 раз в сутки) снижает Сmах и AUC на 46% и 32% соответственно, по сравнению с применением 400 мг позаконазола отдельно. Следует по возможности избегать одновременного применения позаконазола с ингибиторами протонной помпы.
Влияние пищи
Абсорбция позаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).
Влияние позаконазола на другие лекарственные средства
Позаконазол является мощным ингибитором изофермента СYР3А4. Одновременное применение позаконазола с субстратами изофермента СYРЗА4 может привести к значительному увеличению экспозиции субстратов изофермента СYРЗА4, примером чего является влияние позаконазола на такролимус, сиролимус, атазнавир и мидазолам, как указанно ниже. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении позаконазола и субстратов изофермента СYР3А4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента СYР3А4. Если поз,аконазол применяют одновременно с субстратами изофермента СYР3А4, принимаемыми внутрь, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию субстратов изофермента СYР3А4 в крови и/или отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, при необходимости, снижать их дозу. Было проведено несколько исследований по изучению лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев, у которых при этом была отмечена более высокая экспозиция позаконазола, по сравнению с пациентами, получающими такую же дозу. Влияние позаконазола на субстраты изофермента СYР3А4 у пациентов может быть нес олько ниже, чем у здоровых добровольцев, и ожидается, что оно будет отличаться между пациентами в связи с различиями в экспозиции позаконазола у пациентов. Влияние одновременного применения позаконазола на концентрацию субстратов изофермента СYР3А4 в плазме крови также может отличаться у пациентов, кроме случаев, когда позаконазол принимают вместе с едой в строго стандартизированных условиях, учитывая большое влияние пищи на экспозицию позаконазола (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента СYР3А4): одновременное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QTc и, в редких случаях, развитием пируэтной желудочковой тахикардии (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи: позаконазол может повышать концентрацию в плазме крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и ди идроэрготамина), что может привест к отравлению - эрготизму. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказано»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые изоферментом СYР3А4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин): позаконазол может существенно повышать концентрацию в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых изоферментом СYРЗА4. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должно быть прекращено при лечении позаконазолом, т.к. повышение концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было связано с развитием рабдомиолиза (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды барвинка: большинство алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) являются субстратами СYРЗА4. Одновременное применение азольных противогрибковых средств, включая позаконазол, с винкристином было сопряжено с серьезными нежелательными явлениями (см. раздел «Особые указания»). Позаконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может вызвать нейротоксические и другие серьезные нежелательные явления. Таким образом, применение азольных противогрибковых препа атов, в том числе позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии.
Рифабутин: позаконазол повышает Сmах и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если польза комбинированной терапии не превышает ее риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацшо позаконазола в плазме). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увела).
Сиролимус: у здоровых добровольцев повторное применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг, 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышает Сmах и AUC сиролимуса (2 мг, 1 раз в сутки) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раз (в диапазоне от 3,1 до 17,5 раз) соответственно. Влияние позаконазола на сиролимус у пациентов не установлено, однако предполагают, что оно будет различным, в связи с различной экспозицией позаконазола у пациентов. Одновременное применение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется, его следует избегать при любой возможности. Если считается, что одновременное применение позаконазола и сиролимуса необходимо, то рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса в момент начала лечения позаконазолом, а также осуществлять тщательный мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса. Следует отметить, что связь между остаточной концентрацией сиролимуса и AUC меняется при одновременном применении с позаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, которые снижаются до обычного терапевтического диапазона, могут снижаться до субтерапевтического уровня. Таким образом, остаточные концентрации, кото ые попадают в верхнюю границу обычного терапевтического диапазона, должны быть соблюдены, а также следует уделять особое внимание клиническим признакам и симптомам, лабораторным параметрам и результатам биопсии тканей.
Циклоспорин: у пациентов, перенесших пересадку сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в виде суспензии для приема внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. При назначении позаконазола пациентам, принимающим циклоспорин, дозу циклоспорина следует снизить (например, до 3/4 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.
Такролимус: позаконазол повышает Сmах и AUC такролимуса (однократная доза - 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения применения позаконазола., При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корре тировать его дозу.
Ингибиторы ВИЧ-протеазы: поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента СYРЗА4, можно ожида ь, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг, 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышает Сmах и AUC атазанавира (300 мг, раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза (в диапазоне от 1,2 до 26 раз) соответственно. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь у здоровых добровольцев (400 мг, 2 раза в сутки в течение 7 дней) при одновременном применении атазанавира с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, раз в сутки в течение 7 дней) повышает Сmах и AUC атазанавира в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза (в диапазоне от 0,9 до 4,1 раз) соответственно. Добавление позаконазола к лечению атазанавиром или атазанавиром в сочетании с ритонавиром вызывало повышение уровня билирубина в плазме. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений и токсических реакций со стороны антиретровирусных препаратов, являющихся субстратами СYРЗА4, во время их одновременного применения с позаконазолом.
Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом СYР3А4: Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) у здоровых добровольцев повышает экспозицию (AUC) мидазолама (0,05 мг/кг массы тела, внутривенно) на 83%. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев повышает Сmах и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в сутки) в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раз) соответственно. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышает Сmах и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раз) соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Сmах и AUC мидазолама, применяемого внутрь (2 мг 1 раз в сутки), в 2,2 раза и в 4,5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг или 400 мг) увеличивает время полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов при одновременном применении.
В связи с риском длительного седативного состояния рекомендуется корректировать дозу позаконазола при назначении бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом СYР3А4 (например, мидазолама, триазолама, алпразолама), одновременно с позаконазолом (см. раздел «Особые указания»).
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом СYР3А4 (например, диатиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин): при одновременном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.
Дигоксин: применение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в плазме крови. Следовательно, позаконазол может также повышать концентрацшо дигоксина в плазме крови, в связи с чем следует контролировать концентрацию дигоксина при одновременном примеуении с позаконазолом и по окончании комбинированной терапии.
Венетоклакс: одновременное применение венетоклакса (субстрата СYР3А4) и позаконазола приводит к повышению Сmах и AUC0-INF венетоклакса, что может увеличить токсичность венетоклакса (см. раздел «Особые указания»).
Производные сульфонилмочевины: у некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, получающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.