При применении в комбинации с различными противоопухолевыми препаратами профиль безопасности препарата Перьета® в целом остается неизменным, однако частоты и типы наиболее частых нежелательных реакций отличаются от таковых при монотерапии препаратом Перьета®
Метастатический РМЖ и неметастатический РМЖ
Ниже представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось при изучении препарата Перьета® в следующих режимах:
- в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом раке молочной железы;
- в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами в качестве неоадъювантной терапии местно-распространенного, отечно-инфильтративного или раннего рака молочной железы;
- в комбинации с трастузумабом и химиотерапией на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы.
Поскольку препарат Перьета® использовался в комбинации с трастузумабом и химиотерапевтическими препаратами, проблематично точно установить причинно-следственную взаимосвязь между нежелательной реакцией и конкретным препаратом.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000).
Наиболее часто (≥30%) в опорных клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные реакции: диарея, алопеция, тошнота, повышенная утомляемость, нейтропения и рвота. Наиболее часто (≥10%) наблюдавшимися нежелательными реакциями 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute Соmmon Terminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE), были нейтропения и фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения (в том числе с летальным исходом), лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - инфузионные реакции (в том числе с летальным исходом); часто - гиперчувствительность (в том числе с летальным исходом); нечасто - анафилактические реакции (в том числе с летальным исходом); редко - синдром высвобождения цитокинов.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита.
Нарушения психики: очень часто - бессонница.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, парестезия.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - повышенное слезоотделение.
Нарушения со стороны сердца: часто - нарушение функции левого желудочка; нечасто - застойная сердечная недостаточность.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - «приливы».
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - плевральный выпот, интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, стоматит, запор, диспепсия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто - паронихий.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек различной локализации, астения, повышение температуры тела, периферические отеки, боль (например, боль в животе, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, боль вверху живота, костная боль, костно-мышечная боль), назофарингит; часто - инфекции верхних дыхательных путей, озноб.
Ниже представлена более подробная информация об отдельных нежелательных реакциях. Нарушение функции левого желудочка
У пациентов с метастатическим раком молочной железы частота нарушения функции левого желудочка и частота симптоматического нарушения функции левого желудочка на фоне применения препарата Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (6.6% и 1.5%, соответственно) были ниже, чем на фоне применения только трастузумаба и доцетаксела (8.6% и 1.8%, соответственно).
На фоне неоадыовантной терапии препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом (4 предоперационных цикла) наблюдалась более высокая частота нарушения функции левого желудочка, чем на фоне неоадъювантного лечения только трастузумабом и доцетакселом (7.5% и 1.9%, соответственно). При применении только препарата Перьета® и трастузумаба зарегистрирован случай развития симптоматического нарушения функции левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).
На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета®, трастузумабом и доцетакселом в течение З циклов перед операцией, которым предшествовали 3 цикла терапии FEC, частота нарушения функции левого желудочка составила 9.3%, а частота симптоматического нарушения функции левого желудочка - 1.3%.
На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета®, трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином частота нарушения функции левого желудочка составила 6.6%, а частота симптоматического нарушения функции левого желудочка составила 1.3%.
На фоне неоадъювантной терапии препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом и паклитакселом после предшествующей химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами частота симптоматического нарушения функции левого желудочка III/IV класса по классификации Нью-Иоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (застойной сердечной недостаточности по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 1.5%.
Случаев симптоматического нарушения функции левого желудочка у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета®, трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC, отмечено не было (0%).
Частота бессимптомного нарушения функции левого желудочка (предпочтительный термин - снижение фракции выброса по классификации NCI-CTCAE, версия 4) составила 7% у пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, и 3.5% у пациентов, получавших терапию препаратом Перьета трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии FEC.
При применении препарата Перьета® в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (таксан-содержащая химиотерапия в сочетании с антрациклин-содержащим режимом или без него) в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы частота симптоматической сердечной недостаточности (III/IV класса по классификации NYHA) со снижением ФВЛЖ на ≥10% от начального уровня и до уровня <50% составила 0.6% у пациентов, получавших препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 46.7% явление разрешилось) и 0.2% у пациентов, получавших только трастузумаб в комбинации с химиотерапией (у 66.7% явление разрешилось). Считалось, что явление разрешилось, если 2 последовательных измерения ФВЛЖ были с результатом >50%.
Большинство явлений отмечалось у пациентов, получавших антрациклины.
Частота бессимптомного снижения ФВЛЖ на >10% от начального уровня и до уровня <50% или со слабо выраженными симптомами (класс II по классификации NYHA) составила 2.7% у пациентов, получавших препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и химиотерапией (у 79.7% явление разрешилось) и 2.8% у пациентов, получавших терапию трастузумабом в комбинации с химиотерапией (у 80.6% явление разрешилось).
Инфузионные реакции
Реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции, острые инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям.
На фоне терапии метастатического рака молочной железы, после введения только препарата Перьета® большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 13.2% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (≥1.0%) были повышение температуры тела, астения, озноб, повышенная утомляемость, гиперчувствительность, рвота и головная боль. После одновременного (в один день) введения препарата Перьета®, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (≥l.0%) инфузионными реакциями были повышенная утомляемость, искажение вкусового восприятия, гиперчувствительность, миалгия, рвота.
На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии раннего рака молочной железы инфузионные реакции отмечались у 8,6%-25,0% пациентов в первый день введения препарата Перьета® (в комбинации с трастузумабом и химиотерапией). Характер и степень тяжести инфузионных реакций, большинство из которых были легкой и средней степени тяжести, соответствовали таковым, наблюдавшимся при терапии метастатического рака молочной железы.
Реакции гиперчувствительности/анафилаксии
У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9.3% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 11.3% после одновременного введения препарата Перьета трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2.5% и 2% соответственно характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3. В общей сложности у 0.5% пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 1 % пациентов после одновременного введения препарата Перьета® трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.
В целом, большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.
На фоне неоадъювантной и адъювантной терапии частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была сходной.
Случаи анафилаксии зафиксированы у 2.1 % пациентов, получавших неоадъювантную терапию препаратом Перьета® и доцетакселом в течение 4 циклов перед хирургической операцией.
В целом, общая частота реакций гиперчувствительности/анафилаксии была выше при применении препарата Перьета® в комбинации с трастузумабом, доцетакселом и карбоплатином как в ходе неоадъювантной (13.2%), так и в ходе адъювантной (7.6%) терапии. При этом у 2.6% и 1.3% пациентов соответственно наблюдались реакции 3-4 степени тяжести по классификации NCI-CTCAE.
Отклонения от нормы лабораторных показателей
Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, была приблизительно одинаковой в следующих режимах:
комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета® и без него у пациентов с метастатическим раком молочной железы; комбинации трастузумаба и/или доцетаксела с препаратом Перьета® и без него в рамках неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы; комбинации трастузумаба и химиотерапии с препаратом Перьета® и без него в рамках адъювантной терапии раннего рака молочной железы.
Пострегистрационный опыт применения
При пострегистрационном применении препарата Перьета® наблюдались случаи синдрома лизиса опухоли.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований
Данные об отклонениях от нормы лабораторных показателей в пострегистрационном периоде согласуются с данными, полученными в клинических исследованиях.