КАПЕЦИТАБИН-ТЛ - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам с колоректальным раком (n=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0,9 до 8,0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли также в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-дезокси-5-фторуридин (5'-ДФУР) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N^5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса.

Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика:

Абсорбция

После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается в кишечнике в неизмененном виде, после чего происходит его биотрансформация с образованием метаболитов: 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи снижает скорость абсорбции капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР прием пищи влияет незначительно. При применении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м² на 14-й день максимальные концентрации (С_mах) капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР, ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения С_mах составляет 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а значение AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл соответственно.

Интервальные значения основных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC_0-t, Cmax/AUC_0-t) для капецитабина составили 8,69-16,70 мкг/мл; 12,94-23,23 мкг*ч/мл; 0,6820,891 ч^-1 соответственно, коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров (Cmax, AUC_0-t, Cmax/AUC_0-t) составили 51,32; 80,59 и 42,82 % соответственно.

Интервальные значения основных фармакокинетических параметров по ФУ (C_max, AUC_0-t, C_max/AUC_0-t) для капецитабина составили 0,64-1,21 мкг/мл; 1,85-3,91 мкг*ч/мл; 0,375-0,543 ч^-1 соответственно, коэффициенты вариации основных фармакокинетических параметров (C_max, AUC_0-t, Cmax/AUC_0-t) составили 44,30; 56,66 и 48,96 % соответственно.

Распределение

Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и ФУ связываются с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) соответственно на 54; 10; 62 и 10 %.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, локализующейся в основном в печени и опухолевых тканях. Концентрация ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровень в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта. Значение AUC для ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения ФУ в дозе 600 мг/м². Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в ФУ и анаболиты ФУ. Затем ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов дигидрофлуороурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Элиминация

Период полувыведения (Т¹/₂) капецитабина, 5'-ДФЦТ; 5'-ДФУР; ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг/м²/сут. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР в 1-й и 14-й день одинаковые. AUC ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35 % и после 22-го дня больше не повышается. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, имеют дозозависимый характер.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками - 95,5 %, кишечником - 2,6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57 % принятой дозы. Около 3 % принятой дозы капецитабина выводится почками в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (С_mах и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5' -ДФУР, как наиболее важного метаболита капецитабина.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическими поражениями печени

У пациентов с нарушениями функции печени, обусловленными метастазами, легкой и умеренной степени тяжести клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетика капецитабина и ФУ при почечной недостаточности различной степени тяжести (от легкой до тяжелой) не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5'-ДФУР, непосредственного предшественника ФУ (AUC увеличивается примерно на 35 % при снижении КК на 50 %), и ФБАЛ, метаболита, не обладающего антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114 % при снижении КК на 50 %).

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика у пациентов негроидной расы не отличалась от таковой у пациентов европеоидной расы.

Показания:

Рак молочной железы

Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата.
Повышенная чувствительность к ФУ или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
Установленный полный дефицит активности ДПД (как и для других фторпиримидинов).
Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.
Тяжелая почечная недостаточность (КК ниже 30 мл/мин).
Исходное содержание нейтрофилов <1,5×10⁹/л и/или тромбоцитов <100×10⁹/л.
При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
Тяжелая печеночная недостаточность.
Лейкопения.

С осторожностью:

При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, у пациентов с частичным дефицитом ДПД; при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом P450 2C9 (фенитоин).

Беременность и лактация:

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам во время терапии препаратом и в течение 6 месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. На основании результатов исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнершам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после ее окончания.

Беременность

Капецитабин противопоказан к применению при беременности.

Лактация

Капецитабин противопоказан к применению в период грудного вскармливания. Следует прекратить грудное вскармливание во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после последнего приема препарата.

Фертильность:

На основании данных исследований у животных препарат может оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Способ применения и дозы:

Для приема внутрь.

Таблетки следует принимать внутрь, запивая водой, не позднее чем через 30 минут после еды. Таблетки не следует дробить или разламывать.

Если пациент не может проглотить таблетку целиком, то дробление или разламывание таблетки должен осуществить медицинский специалист (см. раздел «Особые указания», подраздел «Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности»).

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочный железы

По 1250 мг/м² два раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м²) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

По 1250 мг/м² два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 один раз в 3 недели в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 1 ч.

Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный, рак, рак толстой кишки и рак желудка

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ составляет 800-1000 мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или 625 мг/м2 два раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ составляет 800 мг/м² два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ.

В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

По 1000 мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м² один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

По 1000 мг/м2 два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 минут, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

По 625 мг/м² два раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м² один раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м² или оксалиплатин в дозе 130 мг/м²) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее один раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Рекомендованная доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ составляет 800 мг/м² два раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м² один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 минут, первая инфузия в первый день цикла.

Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг один раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 минут, первая инфузия начинается в первый день цикла.

Расчет дозы препарата

Доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента. Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ для начальной дозы 1250 мг/м² или 1000 мг/м².

Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела (м²)	Доза - по 1250 мг/м2 два раза в сутки
	Полная доза 1250 мг/м2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием два раза в сутки - утром и вечером)		Сниженная доза (75 % от начальной дозы) 950 мг/м2	Сниженная доза (50 % от начальной дозы) 625 мг/м2
	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤1,26	150	-	3	1150	800
1,27-1,38	105	1	3	1300	800
1,39-1,52	180	2	3	1450	950
1,53-1,66	200	-	4	1500	1000
1,67-1,78	215	1	4	1650	1000
1,79-1,92	230	2	4	1800	1150
1,93-2,06	250	-	5	1950	1300
2,07-2,18	205	1	5	2000	1300
≥2,19	200	2	5	2150	1450

Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ для начальной дозы 1000 мг/м², рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела

Площадь поверхности тела (м²)	Доза - по 1000 мг/м2 два раза в сутки
	Полная доза 1000 мг/м2	Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием два раза в сутки - утром и вечером)		Сниженная доза (75 % от начальной дозы) 750 мг/м2	Сниженная доза (50 % от начальной дозы) 500 мг/м2
	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	Доза на прием (мг)	Доза на прием (мг)
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	2	1100	750
1,53-1,66	1600	4	2	1200	800
1,67-1,78	1750	5	2	1300	800
1,79-1,92	1800	2	3	1400	900
1,93-2,06	2000	-	4	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	4	1600	1050
≥2,19	2300	2	4	1750	1100

Коррекция дозы в ходе лечения

Общие рекомендации

Токсические явления препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ не носит серьезного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1 -й степени дозу не меняют. При токсичности 2-й или 3-й степени терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует прервать.

При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1 -й степени проведение терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3.

При развитии признаков токсичности 4-й степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1 -й степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50 % от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность

Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов <1,5×10⁹/л и/или начальный уровень тромбоцитов <100×10⁹/л.

Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшилось ниже 1,0×10⁹/л, а число тромбоцитов уменьшилось ниже 75×10⁹/л (гематологическая токсичность 3-й или 4-й степени).

В приведенной ниже таблице указаны рекомендации по изменению дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ в случае развития токсических явлений, связанных с его применением.

Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ

Степень токсичности в соответствии с критериями* NCIC*	Изменение дозы в ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
1-е появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	100 %
2-е появление		75 %
3-е появление		50 %
4-е появление	Полностью прекратить терапию	Неприменимо
Степень 3
1-е появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75 %
2-е появление		50 %
3-е появление	Полностью прекратить терапию	Неприменимо
Степень 4
1-е появление	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50 %
2-е появление	Полностью прекратить терапию	Неприменимо

* В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (CTCAE, версия 3).

Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания».

Общие рекомендации при комбинированной терапии

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ, указанных выше в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов.

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.

Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ, то терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению.

Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ.

Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени

Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции почек

Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75 % от 1250 мг/м² у пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин, по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м².

У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

В случае возникновения у пациента нежелательных реакций 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в таблице 3. Если рассчитанный КК снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в таблицах 1 и 2.

Дети

Безопасность и эффективность препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-й и 4-й степени, связанные с проводимой терапией, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.

При использовании препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые будут получать комбинацию препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ до 75 % (950 мг/м²два раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м² два раза в день.

Побочные эффекты:

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). Приведенные ниже нежелательные реакции пречислены в порядке убывания серьезности.

Монотерапия капецитабином

В таблице 4 перечислены нежелательные реакции, связанные с применением капецитабина в монотерапии, на основе объединенного анализа данных по безопасности из трех основных исследований, в которых приняло участие более 1900 пациентов. Нежелательные реакции добавляются к определенной группе частоты в соответствии с общей встречаемостью по результатам объединенного анализа.

Таблица 4. Резюме нежелательных реакций, связанных с применением капецитабина в монотерапии

Класс систем органов	Очень часто(все степени тяжести)	Часто (все степени тяжести)	Нечасто (тяжелые, и/или жизнеугрожающие (3-4-й степени тяжести), или считающиеся медицински значимыми)	Редко (пострегистрационный опыт)	Очень редко (пострегистрационный опыт)
Инфекции и инвазии		Герпесвирусная инфекция, назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей	Сепсис, инфекции мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			Липома
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Нейтропения, анемия	Фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопе ния, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованого отношения (МНО)/увеличение протромбинового времени
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность	Ангионевротический отек
Нарушения метаболизма и питания	Анорексия	Дегидратация, снижение массы тела	Сахарный диабет, гипокалиемия, нарушение аппетита, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия
Психические нарушения		Бессонница, депрессия	Состояние спутанности сознания, панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль, летаргия, головокружение, парестезии, дисгевзия	Афазия, расстройство памяти, атаксия, обморок, нарушение равновесия, расстройство чувствительности, периферическая нейропатия
Нарушения со стороны органа зрения		Повышенноеслезоотделение, конъюнктивит, раздражение глаз	Снижение остроты зрения, диплопия	Стеноз слезного канальца, поражение роговицы, кератит, точечный кератит
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта			Вертиго, боль в ушах
Нарушения со стороны сердца			Нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда/ инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, сердцебиение	Фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», брадикардия, вазоспазм
Нарушения со стороны сосудов		Тромбофлебит	Тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления, петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Одышка, носовое кровотечение, кашель, ринорея	Легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке
Желудочно-кишечные нарушения	Диарея, рвота, тошнота, стоматит, боли в животе	Желудочно-кишечное кровотечение, запор, боли в верхней части живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту	Кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль внизу живота, эзофагит, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в стуле
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Гипербилирубинемия, изменение функциональных тестов печени	Желтуха	Печеночная недостаточность, холестатический гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Ладонно-подошвенный синдром*	Сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, изменения ногтей	Волдыри, язва кожи, сыпь, крапивница, реакция светочувствительности, ладонная эритема, отек лица, пурпура, синдром радиационного отзыва	Кожная форма красной волчанки	Тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз(см.раздел «Особые указания»)
Нарушения со стороны мышечной скелетной и соединительной ткани		Боли в конечностях, боли в спине, артралгия	Опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скелетно-мышечная скованность, мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			Гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение креатинина в плазме крови
Нарушения со стороны со стороны репродукт ивной системы и молочных желез			Вагинальные кровотечения
Общие нарушения и реакции в месте введения	Утомляемость, астения	Пирексия, периферические отеки, недомогание, боль в груди	Отеки, озноб, гриппоподобный синдром, ригидность, повышение температуры тела

* Основываясь на пострегистрационном опыте, было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев (см.раздел «Особые указания»).

Применение капецитабина в комбинированной терапии

В таблице 5 перечислены нежелательные реакции, связанные с применением капецитабина в сочетании с различными схемами химиотерапии по различным показаниям на основе данных по безопасности более 3000 пациентов. Нежелательные реакции добавляются к соответствующей группе частоты (очень часто или часто) в соответствии с наивысшей частотой, наблюдаемой в любом из основных клинических исследований, и только в том случае, когда они наблюдались в дополнение к нежелательным реакциям при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином (см. табл. 4). Нежелательные реакции, отмечавшиеся для капецитабина при комбинированной терапии с категорией частоты «нечасто», согласуются с таковыми при монотерапии капецитабином или при монотерапии комбинированным лекарственным средством (в литературе и/или в инструкции по медицинскому применению препарата). Некоторые нежелательные реакции часто наблюдались при применении комбинации лекарственных средств (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении с доцетакселом или оксалиплатином, повышение артериального давления при применении с бевацизумабом); однако нельзя исключить обострение на фоне терапии капецитабином.

Таблица 5. Резюме нежелательных реакций, связанных с применением капецитабина в составе комбинированной терапии, которые наблюдались в дополнение к нежелательным реакциям при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином

Класс систем органов	Очень часто (все степени тяжести)	Часто (все степени тяжести)	Редко (пострегистрационный опыт)
Инфекции и инвазии		Опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, ⁺инфекции, герпес полости рта
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	⁺Нейтропения, ⁺лейкопения, ⁺анемия, ⁺нейтропеническая лихорадка, тромбоцитопения	Угнетение функции костного мозга, ⁺фебрильная нейтропения
Нарушения со стороны иммунной системы		Гиперчувствительность
Нарушения метаболизма и питания	Снижение аппетита	Гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия
Психические нарушения		Расстройства сна, тревога
Нарушения со стороны нервной системы	Парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль	Нейротоксичность, тремор, невралгия, реакция гиперчувствительности, гипестезия
Нарушения со стороны органа зрения	Повышенное слезоотделение	Нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, помутнение зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта		Звон в ушах, тугоухость
Нарушения со стороны сердца		Фибрилляция предсердий, ишемия миокарда/инфаркт миокарда
Нарушения со стороны сосудов	Отеки нижних конечностей, повышение артериального давления, ⁺эмболия и тромбоз	Гиперемия, снижение артериального давления, гипертонический криз, «приливы», флебит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Боль в горле, дизестезия глотки	Икота, боль в глотке и гортани, дисфония
Желудочно-кишечные нарушения	Запор, диспепсия	Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полостирта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия в области рта, парестезия в области рта, гипестезия в области рта, дискомфорт в животе
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Нарушение функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Алопеция, изменения ногтей	Гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Миалгия, артралгия, боль в конечностях	Боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия	Острая почечная недостаточность вследствие дегидратации
Общие нарушения и реакции в месте введения	Пирексия, слабость, ⁺летаргия, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам	Воспаление слизистой оболочки, боль в конечностях, боль, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, ⁺лихорадка, инфузионные реакции, реакции в месте инъекции, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции
Травмы, интоксикации и осложнения процедур		Кровоподтек

⁺ Для каждого термина подсчет частоты основывался на нежелательных реакциях всех степеней тяжести. Для терминов, отмеченных знаком «+», подсчет частоты был основан на нежелательных реакциях 3-4-й степени тяжести. Нежелательные реакции добавляются в соответствии с наивысшей частотой, наблюдавшейся в любом из основных исследований комбинированной терапии.

Описание отдельных нежелательных реакций

Ладонно-подошвенный синдром (см. раздел «Особые указания»)

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м² два раза в сутки с 1-го по 14-й день каждые три недели в исследованиях монотерапии капецитабином (включая исследования адъювантной терапии рака толстой кишки, терапии метастатического колоректального рака и рака молочной железы) наблюдался ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести с частотой от 53 до 60 % и в группе капецитабин/доцетаксел в исследовании терапии метастатического рака молочной железы с частотой 63 %. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м² два раза в сутки с 1 -го по 14-й день каждые три недели при комбинированной терапии капецитабином ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался с частотой от 22 до 30 %.

Метаанализ 14 клинических исследований с данными более 4700 пациентов, получавших капецитабин в монотерапии или капецитабин в сочетании с различными режимами химиотерапии по различным показаниям (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы), показал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести отмечался у 2066 (43 %) пациентов по прошествии в среднем 239 дней (95 % ДИ в диапазоне от 201 до 288 дней) после начала лечения капецитабином. Во всех исследованиях следующие коварианты были статистически значимо связаны с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии, удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет), женский пол и хорошее состояние по ECOG (шкала оценки общего состояния онкологического больного ВОЗ) на исходном уровне (0 против ≥1).

Диарея (см. раздел «Особые указания»)

Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате метаанализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены коварианты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Коварианты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии.

Кардиотоксичность (см. раздел «Особые указания»)

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия.

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %).

Воздействие препарата при дроблении или разламывании таблеток

В случае дробления или разламывания таблеток капецитабина наблюдались следующие нежелательные реакции: раздражение глаз, отек вен, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение слизистой оболочки желудка, рвота.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3-й и 4-й степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате метаанализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пол

В результате метаанализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также, разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3-й и 4-й степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41 % (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8 %).

Изменения со стороны лабораторных показателей

Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Передозировка:

Симптомы острой передозировки - тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Взаимодействие:

Антикоагулянты кумаринового ряда

У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) S- варфарина на 57 %, а величину МНО - на 91 %. Согласно данным результатам можно предположить взаимодействие антикоагулянтов кумаринового ряда с препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ за счет подавления изофермента P450 2C9 под влиянием капецитабина. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома P450 2C9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5'-дезокси-5- 26 фторцитидина - 5'-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5'-дезокси-5-фторуридин - 5'-ДФУР, ФУ и α-фтор-β-аланин - ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности ФУ вследствие взаимодействия ФУ с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина при одновременном приеме с интерфероном альфа-2а (3 международных млн-единицы/м² в день) составила 2000 мг/м² в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м² в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м² в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум 4недельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинчески значимого эффекта бевацизумаба на фармокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено.

Особые указания:

Токсичность, ограничивающая дозу

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ.

Большинство нежелательных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC CTC, версия 2) диарея 2-й степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3-й степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4-й степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ.

Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием.

При развитии дегидратации 2-й степени или выше лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Ладонно-подошвенный синдром: проявлением кожной токсичности препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией).

Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонноподошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 - й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ должны быть уменьшены.

Витамин В₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.

Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на электрокардиограмме (ЭКГ). Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.

Гипо- или гиперкальциемия: в ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- и гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы: необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии).

Сахарный диабет или нарушение водно-электролитного баланса: следует соблюдать осторожность у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Антикоагулянты кумаринового ряда: следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ и препаратов, метаболизирующихся цитохромом P450 2C9 (варфарин и фенитоин).

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами - производными кумарина - следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. При одновременном применении с фенитоином и капецитабином необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.

Препарат КАПЕЦИТАБИН-ТЛ может вызвать гипербилирубинемию. Если во время лечения препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ отмечается гипербилирубинемия >3,0×ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) >2,5×ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина до ≤3,0×ВГН и снижении активности «печеночных» аминотрансфераз до <2,5×ВГН.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом (ФУ), частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): активность ДПД ограничивает скорость катаболизма ФУ (см. раздел 5.2), поэтому у пациентов с дефицитом ДПД отмечается повышенный риск развития явлений токсичности, связанных с фторпиримидинами, включая, например, стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность.

Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после увеличения дозы препарата.

Полный дефицит ДПД

Полный дефицит ДПД встречается редко (у 0,01-0,5 % представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД подвержены высокому риску развития жизнеугрожающей или летальной токсичности и не должны получать лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ (см. раздел «Побочное действие»).

Частичный дефицит ДПД

Частичный дефицит ДПД затрагивает 3-9 % популяции европеоидной расы. У пациентов с частичным дефицитом ДПД отмечается повышенный риск развития тяжелой и потенциально жизнеугрожающей токсичности. Необходимо рассмотреть снижение начальной дозы препарата для ограничения развития данной токсичности.

Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который обязательно должен быть принят во внимание в сочетании с другими рутинными мерами по снижению дозы. Первоначальное снижение дозы может повлиять на эффективность лечения.

В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга.

Тестирование на дефицит ДПД

Несмотря на неопределенность в отношении оптимальных методологий тестирования, рекомендуется провести фенотипирование и/или генотипирование до начала лечения препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ. Следует руководствоваться доступными и применимыми клиническими рекомендациями.

Генотипическая характеристика дефицита ДПД

Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед началом лечения может помочь выявить пациентов с дефицитом ДПД.

Четыре варианта гена DPYD (c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) могут вызывать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть ассоциированы с повышенным риском развития тяжелой или жизнеугрожающей токсичности.

Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов по меньшей мере с одним аллелем в c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД.

У пациентов с определенными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты с.1905+1G >А, с.1679Т> G, с.2846А>Т и с.1236 G >А/НарВ3) отмечается повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа с.1905+1G >А в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, частота с.2846А>Т - 1,1 %, частота вариантов с.1236G>А/НарВ3 - 2,6-6,3 % и частота с.1679Т>G - 0,07-0,1 %.

Данные о частоте четырех вариантов гена DPYD в других популяциях, кроме представителей европеоидной расы, ограниченны.

В настоящее время четыре варианта гена DPYD (c.1905+1G>A, с.1679Т>О, с.2846А>Т и с.1236G>А/НарВ3) считаются практически отсутствующими в популяциях африканского (афро-американского) или азиатского происхождения.

Фенотипическая характеристика дефицита ДПД

Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендовано определение предтерапевтических уровней эндогенного ДПД-субстрата - урацила (U) в плазме крови. Повышенные предтерапевтические концентрации урацила связаны с повышенным риском развития токсичности.

Уровень урацила в крови ≥16 нг/мл и <150 нг/мл следует считать показателем частичного дефицита ДПД и ассоциировать с повышенным риском развития фторпиримидиновой токсичности, несмотря на неопределенность в отношении пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит ДПД. Уровень урацила в крови ≥150 нг/мл следует считать показателем полного дефицита ДПД и ассоциировать с жизнеугрожающей или летальной фторпиримидиновой токсичностью.

Офтальмологические осложнения: следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. Тяжелые кожные реакции: капецитабин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Частота токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции ) пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3 -й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии, по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных реакций и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2-й степени или выше лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС в анамнезе.

В редких случаях неожиданные тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность) при лечении фторпиримидинами обусловлены недостаточной активностью ДПД. Таким образом, нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью фторпиримидинов.

Проявлением кожной токсичности препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляла от 11 до 360 дней, а степень тяжести варьировала от 1-й степени до 3-й степени. Ладонно-подошвенный синдром 1 -й степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени. При возникновении синдрома 3-й степени последующие дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ должны быть уменьшены.

Витамин B₆ (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Препарат КАПЕЦИТАБИН-ТЛ может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ отмечается гипербилирубинемия > 3,0×ВГН или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) > 2,5×ВГН, лечение следует прервать.

Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» аминотрансфераз ниже указанных пределов.

У пациентов, одновременно принимающих препарат КАПЕЦИТАБИН-ТЛ и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Применение препарата у пациентов пожилого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ТЛ, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов старше 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-й и 4-й степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии, по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении ФУ, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН- ТЛ должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата КАПЕЦИТАБИН-ТЛ неизвестно.

По данным клинического применения капецитабина выявлено развитие тяжелых кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в ряде случаев с летальным исходом. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

При применении капецитабина сообщалось о случаях развития гипо- и гиперкальциемии.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с гипо- и гиперкальциемией.

Заболевания центральной или периферической нервной системы

Следует соблюдать осторожность при применении капецитабина у пациентов с заболеваниями центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или нейропатией.

Сахарный диабет или нарушение водно-электролитного баланса

При применении капецитабина у пациентов с сахарным диабетом или нарушением водноэлектролитного баланса необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Офтальмологические осложнения

Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями глаз в анамнезе с целью мониторинга офтальмологических осложнений (поражения роговицы, включая кератит, точечный кератит).

Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Капецитабин обладает умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления, как головокружение, усталость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг и 500 мг.

Упаковка:

По 60 таблеток (для дозировки 150 мг) или по 120 таблеток (для дозировки 500 мг) в банку для лекарственных средств из пластика (из полиэтилена или полипропилена), укупоренную навинчиваемой крышкой полимерной (из полипропилена).

На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или самоклеящуюся. Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного или импортного.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-№(008181)-(РГ-RU)

Дата регистрации:2024-12-18

Владелец Регистрационного удостоверения:

ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ ООО Россия

Производитель:

РАФАРМА АО Россия

Представительство:

ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВ ООО Россия

Дата обновления информации: 2025-02-11

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

КАПЕЦИТАБИН-ТЛ (Capecitabine-TL)