Презиста - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Целлюлоза микрокристаллическая, коллоидный диоксид кремния безводный, кросповидон, магния стеарат, частично гидролизованный спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), тальк, краситель солнечный закат желтый (Е110).

Описание:

Оранжевые, овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью на одной из сторон «300 MG», а на другой - «ТМС114».

Фармакотерапевтическая группа:Противовирусное (ВИЧ) средство

АТХ:

J05AE10 Darunavir

Механизм действия:

Дарунавир является ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека I-го типа (ВИЧ-1). Препарат избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (K_D 4.5 х 10^-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13 исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетика:

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, вследствие чего большие количество дарунавира связываются с AAG плазмы и, тем самым, увеличивает концентрацию дарунавира в плазме.

Дарунавир метаболизируется в основном ферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует ферменты CYP3A печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Абсорбция

После приема внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2.5 - 4.0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37 % и увеличилась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, таблетки ПРЕЗИСТА нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95 % дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома р-450 , почти исключительно изоферментом 3А4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ^|4С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После одного приема 400 мг ¹⁴С-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5% и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы

Дети

Исследования фармакокинетики дарунавира в комбинации с ритонавиром у детей еще не завершены, и поэтому в настоящее время имеющиеся данные недостаточны для рекомендации той или иной дозы.

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов продемонстрировал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ- инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7.7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n = 20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Показания:

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусные препараты (в составе комплексной терапии).

Противопоказания:

Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
Одновременный прием с препаратами, клиренс которых в большой степени определяется изоферментом р-450 3А4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (терапевтический индекс) К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, пимозид, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) (см.также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).
Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

У пациентов с нарушениями функции печени.
У пациентов с аллергией к сульфонамидам.

Беременность и лактация:

Полноценных исследований дарунавира у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Комбинацию препаратов ПРЕЗИСТА/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ- инфицированные женщины, получающие препарат ПРЕЗИСТА, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Способ применения и дозы:

Внутрь. Препарат ПРЕЗИСТА всегда следует назначать в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые пациенты: рекомендуемая доза ПРЕЗИСТА составляет 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки; комбинацию принимают во время еды. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг 2 раза в сутки) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира. Маловероятно, что дальнейшее повышение дозы дарунавира или ритонавира может принести дополнительное клинически значимое усиление антивирусной активности.

Пациенты с нарушениями функции печени: В настоящее время нет данных об использовании комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, и поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах.

Пациенты с нарушениями функции почек: У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир не требуется.

Побочные эффекты:

Информация о побочных эффектах, выявленных у пациентов, впервые принимавших комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир в ходе клинических исследований, приведена в таблице. Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10) и нечастые (≥1/1000 и <1/100). При расчете частоты учитывали побочные эффекты по меньшей мере средней тяжести (2-й степени и более), которые, по мнению исследователей, имели возможную причинную связь с лечением комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты

Система органов	Побочный эффект	Частота
Метаболические нарушения	Гипертриглицеридемия	Часто
Нервная система	Головная боль	Часто
Желудочно-кишечный тракт	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор	Часто

Нечастыми побочными эффектами, по меньшей мере средней тяжести были:

Инфекции и инвазии: фолликулит
Метаболические нарушения и нарушения питания: анорексия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, сахарный диабет, сниженный аппетит, ожирение, перераспределение жира, гипонатриемия, полидипсия
Психические расстройства: спутанность сознания, дезориентация, раздражительность, эмоциональная нестабильность, ночные кошмары, тревога
Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, гипостезия, ухудшение памяти, парестезия, сонливость, транзиторная ишемическая атака
Нарушения со стороны органов слуха: головокружение
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, тахикардия, артериальная гипертензия
Нарушения со стороны органов дыхания: одышка, кашель, икота
Нарушения со стороны ЖКТ: метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: липоатрофия, ночная потливость, аллергический дерматит, экзема, токсидермия, алопеция, лекарственный дерматит, гипергидроз, сыпь (чаще - макуло-папулёзная, в единичных случаях - мультиформная эритема и синдром Стивенса-Джонсона).
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в конечностях, миалгия, остеопения, остеопороз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: острая почечная недостаточность, нефролитиаз, полиурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия
Нарушения общего характера: астения, лихорадка, усталость, озноб, гипертермия, периферические отеки

Изменения лабораторных показателей

Изменения лабораторных показателей (3-й или 4-й степени) у пациентов, впервые получавших лечение комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир, частота которых составляла 2 % и более: повышение уровня триглицеридов (8.6 %), амилазы (6.6 %), общего холестерина (4.9 %), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) (3.8 %), увеличение частичного тромбопластинового времени (3.6 %), повышение уровня липазы (3.5 %), аланинаминотрансферазы (АЛТ) (2.4 %), аспартатаминотрансферазы (ACT) (2.2 %) и снижение числа лейкоцитов (6.4 %), процентного содержания нейтрофилов (4.7 %), общего абсолютного числа нейтрофилов (4.2 %) и числа лимфоцитов (3.8 %). Все другие нарушения лабораторных показателей наблюдались менее чем у 2 % пациентов.

Комбинированная антиретровирусная терапия с использованием ингибиторов протеазы ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме (липодистрофия), которое проявляется утратой периферического и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и скоплением жира в области задней поверхности шеи.

Комбинированная антиретровирусная терапия может также вызывать следующие метаболические нарушения: гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, инсулиновую резистентность, гипергликемию и гиперлактатемию.

У пациентов, получавших ингибиторы протеазы, особенно в комбинации с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, может повышаться уровень креатинкиназы, возникать миозит и, редко, рабдомиолиз.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции.

ВИЧ-инфицированные пациенты с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В и/или гепатита С лечение комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир не сопровождается более высокой частотой побочных эффектов и изменения лабораторных показателей (по сравнению с ВИЧ-инфицированными пациентами без инфекции вирусом гепатита В и/или гепатита С). Фармакокинетика дарунавира и ритонавира у полиинфицированных пациентов была сходна с таковой у пациентов с моноинфекцией ВИЧ. Пациентов с ВИЧ-инфекцией рекомендуется в рутинном порядке периодически обследовать на наличие инфекции вирусами гепатита.

Передозировка:

Сведения об острой передозировке при приеме препарата ПРЕЗИСТА в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток ПРЕЗИСТА в комбинации с ритонавиром, при этом побочных эффектов не отмечено.

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Для выведения не всосавшегося препарата показано промывание желудка или очистительная клизма. Может применяться активированный уголь. Дарунавир в большой степени связывается с белками плазмы, поэтому он не удаляется в значительных количествах.

Взаимодействие:

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их более сильного или более длительного терапевтического эффекта, а также побочных эффектов.

Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментом CYP3A4 и повышенные концентрации которых в плазме могут вызывать серьезные и/или угрожающие жизни побочные эффекты (малый терапевтический индекс). К таким препаратам относятся астемизол, терфенадин, мидазолам, триазолам, цизаприд, примозид и алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин.

Рифампицин является сильным индуктором ферментов CYP450. Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир нельзя использовать одновременно с рифампицином, поскольку в таких случаях может значимо снижаться концентрация дарунавира в плазме. Следствием этого может быть утрата терапевтического эффекта ПРЕЗИСТА.

Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект ПРЕЗИСТА.

Рекомендации по одновременному применению с другими антиретровирусными препаратами

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Диданозин рекомендуется применять натощак, и поэтому его можно принимать за 1 ч до или через 2 ч после приема комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22 %. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимого влияния на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир и тенофовира коррекции доз не требуется.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир/ритонавир ничтожно мала.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренц

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) и эфавиренцем (600 мг один раз в сутки). В присутствии эфавиренца наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13 %. С другой стороны, концентрация в плазме эфавиренца увеличилась на 21 % при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому ПРЕЗИСТА/ритонавир и эфавиренц можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и невирапином (200 мг два раза в сутки) показали, что концентрации в плазме дарунавира не зависели от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир концентрации невирапина в плазме увеличились на 27 % (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир/ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир

В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приема одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира два раза в сутки. Следовательно, препарат Презиста необходимо применять в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира.

Комбинация лопинавир/ритонавир

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) и комбинацией лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир/ритонавир (с использованием или без использования дополнительной дозы ритонавира 100 мг) концентрация дарунавира в плазме увечилась на 53 %. В присутствии одного дарунавира концентрация лопинавира в плазме снизилась на 19 %, а в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир увеличилась на 37 %. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир/ритонавир одновременно с Презистой независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Саквинавир

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг два раза в сутки), саквинавира (1000 мг два раза в сутки) и ритонавира (100 мг два раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 26 % в присутствии саквинавира и ритонавира; с другой стороны, комбинация дарунавир/ритонавир не влияла на концентрация саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с Презистой независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и атазанавиром (300 мг один раз в сутки) продемонстрировало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Индинавир

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и индинавиром (800 мг два раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24 % в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23 %. При использовании в сочетании с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг два раза в сутки до 600 мг два раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир.

Рекомендации по одновременному применению с препаратами других классов

Антиаритмические средства (бепридил, системный лидокаин, хинидин и амиодарон)

Комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке бепридила, лидокаина, хинидина и амиодарона. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, проводить мониторинг концентраций этих средств в плазме.

Антикоагулянты

Комбинация ПРЕЗИСТА/ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного отношения.

Противосудорожные препараты(фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов CYP450. Комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными препаратами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов

Концентрации в плазме блокаторов кальциевых каналов (например, фелодипина, нифедипина, никардипина) могут повышаться при их одновременном применении с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. В таких ситуациях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Кларитромицин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) и кларитромицином (500 мг два раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57%, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушениями функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени и, следовательно, уменьшает концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению терапевтического эффекта дарунавира. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Флутиказона пропионат

При одновременном применении ингаляционного флутиказона пропионата и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир могут увеличиваться концентрации в плазме флутиказона пропионата. Целесообразно использовать препараты, альтернативные флутиказона пропионату, особенно при длительной терапии.

Препараты из группы статинов

В метаболизме статинов, таких, как симвастатин и ловастатин, большую роль играет изофермент CYP3A4, поэтому их концентрации в плазме могут существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. Повышенные концентрации статинов могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Учитывая сказанное, не рекомендуется применять комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг один раз в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15 % ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг один раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир/ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг один раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир/ритонавир (600 мг/100 мг два раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приема одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80 %, но только у части пациентов. В настоящее время клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. До получения дополнительной информации об этом взаимодействии и его механизмах не рекомендуется применять правастатин одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир.

Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса

Применение омепразола (20 мг один раз в сутки) или ранитидина (150 мг два раза в сутки) одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Учитывая сказанное, комбинацию ПРЕЗИСТА/ритонавир можно применять одновременно с антагонистами Н2-рецепторов и ингибиторами протонного насоса без изменения дозы любого из указанных препаратов.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессанта в плазме.

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, а также его субстратами. Системное применение кетоконазола, итраконазола и вориконазола одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме кетоконазола, итраконазола и вориконазола. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг два раза в сутки) и комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212 % и 42 % соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир/ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. В метаболизме вориконазола помимо CYP3A4 участвуют и другие ферменты, но, тем не менее, при применении вориконазола одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир следует помнить о возможности повышения концентрации этого препарата в плазме.

Метадон

В случае применения метадона одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир необходимо проводить мониторинг состояния пациентов для выявления синдрома отмены, свойственного опиатам, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона и снижает его концентрацию в плазме. В таких ситуациях можно повышать дозы метадона, исходя из его терапевтического эффекта.

Эстроген-содержащие пероральные контрацептивные средства

Концентрация этинилэстрадиола в плазме может снижаться в результате индукции его метаболизма ритонавиром. При использовании эстроген-содержащих пероральных контрацептивов одновременно с комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир следует применять альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5)

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приема одной дозы этого препарата (100 мг), а также после приема 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов PDE-5 и комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир. При необходимости применения ПРЕЗИСТА и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 ч, разовая доза варденафила не должна быть более 2.5 мг в течение 72 ч, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 ч.

Рифабутин

Рифабутин является индуктором и субстратом ферментов CYP450. Предполагается, что применение рифабутина одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир должно вызывать повышение концентраций в плазме рифабутина и снижение концентраций дарунавира. В случае необходимости применять рифабутин одновременно с комбинацией Презиста/ритонавир рекомендуется принимать рифабутин в дозе 150 мг один раз в двое суток.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг один раз в сутки) или сертралином (50 мг один раз в сутки) и комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир (400 мг/100 мг два раза в сутки) показало, что концентрации дарунавира в плазме не зависели от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации ПРЕЗИСТА/ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39 % соответственно. В тех случаях, когда избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина приходится применять одновременно с ПРЕЗИСТА и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов, на основании клинической оценки антидепрессантного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией ПРЕЗИСТА/ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Особые указания:

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для рекомендации дозы ПРЕЗИСТА/ритонавир взрослым пациентам, которые ранее не получали антиретровирусную терапию, и детям.

Пожилые пациенты: информация о лечении комбинацией ПРЕЗИСТА/ ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо применять и при лечении таких пациентов препаратом ПРЕЗИСТА, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями либо получают сопутствующую терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Презиста необходимо принимать только в комбинации со 100 мг ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Таблетки ПРЕЗИСТА содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу.

По сводным клиническим данным, при приеме Презисты были зафиксированы тяжелые случаи сыпи, включая мультиформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона, в некоторых случаях отмечалась лихорадка и подъем уровня печеночных трансаминаз. При возникновении сыпи тяжелого течения, прием Презисты необходимо прекратить.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Пациенты с заболеваниями печени

Дарунавир и ритонавир метаболизируются и элиминируются преимущественно печенью, и поэтому у пациентов с нарушениями функции печени могут повышаться концентрации этих препаратов в плазме. В настоящее время нет данных об использовании комбинации Презиста/ритонавир у пациентов с нарушениями функции печени, и поэтому не представляется возможным сформулировать конкретные рекомендации о дозах. У пациентов с нарушениями функции печени комбинацию Презиста/ритонавир следует применять с осторожностью.

У пациентов с заболеваниями печени, включающими хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может повышаться частота нарушений функции печени, и поэтому необходимо проводить мониторинг биохимических показателей в соответствии со стандартной практикой. При выявлении у таких пациентов признаков ухудшения функции печени лечение комбинацией Презиста/ритонавир следует приостановить или полностью отменить.

Пациенты с заболеваниями почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма.

Больные гемофилией

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилий, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию Презиста/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ- инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может появляться воспалительный ответ организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, который вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшение симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A4. Одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты. Комбинацию Презиста/ритонавир не следует применять одновременно с рифампицином, поскольку это может вызвать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме. Следствием этого может быть ослабление терапевтического эффекта Презиста.

Комбинацию Презиста/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), так как это может сопровождаться значимым снижением концентрации дарунавира в плазме, вследствие чего может исчезать терапевтический эффект Презиста.

CYP3A4 играет большую роль в метаболизме симвастатина и ловастатина. Не рекомендуется применять комбинацию Презиста/ритонавир одновременно с симвастатином или ловастатином из-за увеличения риска развития миопатии, включая рабдомиолиз, вследствие повышения концентраций в плазме этих препаратов. Установлено, что комбинация Презиста/ритонавир повышала концентрацию в плазме правастатина примерно на 80 %, но лишь у части пациентов. Клиническое значение этого наблюдения в настоящее время неизвестна. До получения дополнительной информации о взаимодействии правастатина и комбинации Презиста/ритонавир и выяснения лежащего в его основе механизма рекомендуется воздерживаться от одновременного применения правастатина и комбинации Презиста/ритонавир.

В тех случаях, когда необходимо использовать статин, рекомендуется начинать лечение с низких доз аторвастатина.

При одновременном использовании метадона и комбинации Презиста/ритонавир, необходимо проводить мониторинг признаков синдрома отмены опиатов, поскольку ритонавир индуцирует метаболизм метадона, что приводит к снижению концентраций последнего в плазме.

Могут снижаться концентрации этинилэстрадиола в плазме вследствие индукции его метаболизма ритонавиром, и поэтому при одновременном использовании комбинации Презиста/ритонавир и контрацептивов на основе эстрогенов необходимо применять альтернативный или дополнительный метод контрацепции. CYP3A4 играет большую роль в метаболизме ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, таких, как силденафил, варденафил и тадалафил. В тех случаях, когда показано одновременное применение комбинации Презиста/ритонавир и силденафила, варденафила или тадалафила, рекомендуется использовать сниженные дозы этих препаратов.

Комбинация Презиста/ритонавир может вызывать повышение в плазме концентраций препаратов, в метаболизме которых большую роль играет изофермент CYP3A4 и которые имеют малую терапевтическую широту; к таким препаратам относятся амиодарон, бепридил, лидокаин (при системном введении) и хинидин. Это может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтических и побочных эффектов указанных препаратов.

Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин являются индукторами ферментов цитохрома р-450. Комбинацию Презиста/ритонавир не следует применять в сочетании с этими препаратами, поскольку в таких ситуациях могут значимо снижаться концентрации дарунавира в плазме и, как следствие этого, может утрачиваться терапевтический эффект Презиста.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 300 мг.

Упаковка:

По 120 таблеток во флаконах из полиэтилена высокой плотности, с крышкой, защищающей от случайного открывания детьми, вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года. Не использовать по окончании срока годности.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛС-002022

Дата регистрации:2006-09-22

Дата окончания действия:2011-09-22

Владелец Регистрационного удостоверения:

ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н В Бельгия

Производитель: