Опыт применения ритуксимаба при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности ритуксимаба при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение ритуксимабом в качестве монотерапии (в рамках индукционной терапии либо в рамках поддерживающего лечения после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией.
Наиболее часто наблюдаемыми НР у пациентов, получавших ритуксимаб, были инфузионные реакции, которые в большинстве случаев наблюдались при первой инфузии. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составила менее 1% после применения восьмой дозы ритуксимаба.
Инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) развились приблизительно у 30-55% пациентов с неходжкинской лимфомой в ходе клинических исследований и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом во время клинических исследований.
Наиболее часто сообщались/наблюдались следующие серьезные НР:
- инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли) (см. раздел «Особые указания»);
- инфекции (см. раздел «Особые указания»);
- явления со стороны сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Особые указания»). Сообщалось о других серьезных нежелательных лекарственных реакциях, включая реактивацию вируса гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (PML) (см. раздел «Особые указания»).
Список нежелательных реакций в табличном формате
Данные по частоте возникновения НР, отмеченных при применении ритуксимаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией, обобщены в таблице 3.
Частоту возникновения НР определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - <1/10); нечасто(≥ 1/1000 - <1/100);редко (≥ 1/10000 -< 1/1000);очень редко (< 1/10000) или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, НР представлены в порядке уменьшения степени серьезности.
Для НР, отмеченных только в период пострегистрационного наблюдения и частота возникновения которых не поддавалась оценке, указано «частота неизвестна».
Таблица 3. НР, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших ритуксимаб в виде монотерапии/ поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией.
| Класс
систем органов по словарю
MedDRA* | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | бактериальные инфекции,
вирусные инфекции, +бронхит | сепсис,
+пневмония +инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, +опоясывающий герпес,
+инфекции
дыхательных путей,
грибковые инфекции, инфекции
неизвестной этиологии, +острый бронхит,
+синусит, гепатит В1 | | серьезные вирусные инфекции2,
пневмоцистная пневмония | PML | |
| Нарушения со стороны крови лимфатической
системы | нейтропения, лейкопения, +фебрильная нейтропения, +тромбоцитопения | анемия,
+панцитопения +гранулоцитопения | нарушения свертываемости крови,
апластическая анемия,
гемолитическая анемия, лимфаденопатия | | транзиторное
повышение сывороточных уровней IgM3 | поздняя нейтропения3 |
| Нарушения со стороны иммунной системы | инфузионные
реакции4 ангионевротический
отек | гиперчувствительность | | анафилаксия | синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения
цитокинов4,
сывороточная болезнь | связанная с инфузией
острая обратимая тромбоцитопения4 |
| Нарушени я со стороны обмена веществ и питания | гипергликемия,
снижение массы тела, периферический отек, отек лица,
повышение активности ЛДГ, гипокальциемия | | | | | |
| Нарушения психики | | | депрессия,
нервозность | | | |
| Нарушения со стороны нервной
системы | | парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница,
вазодилатация,
головокружение,
тревога | дисгевзия | | периферическая нейропатия, паралич
лицевого нерва5 | невропатия черепно-
мозговых нервов, потеря других видов чувствительности5 |
| Нарушения со стороны органа зрения | | нарушение слезоотделения,
конъюнктивит | | | потеря зрения5 | |
| Нарушения со стороны органа
слуха и лабиринтные нарушения | | шум в ушах,
боль в ушах | | | | потеря слуха5 |
| Нарушения со стороны сердца | | +инфаркт миокарда4,6 аритмия,
+мерцательная аритмия,
тахикардия,
+нарушение со стороны сердца | +недостаточность левого желудочка, +наджелудочковая тахикардия,
+желудочковая тахикардия, +стенокардия,
ишемия миокарда, брадикардия | тяжелые нарушения со стороны сердца4,6 | сердечная недостаточность | |
| Нарушения со стороны сосудов | | повышение
артериального давления,
ортостатическая гипотензия,
понижение
артериального давления | | | васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | бронхоспазм4
респираторные заболевания,
боли в грудной клетке, одышка,
усиление кашля,
ринит | бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит,
нарушение функции легких,
гипоксия | интерстициальная болезнь легких7 | дыхательная недостаточность4 | инфильтрация легких |
| Нарушения со стороны
желудочно-кишечного тракта | тошнота | рвота, диарея,
боль в животе, дисфагия,
стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле | увеличение живота | | перфорация желудочно-кишечного
тракта7 | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | зуд, сыпь,
+алопеция | крапивница
потливость,
повышенное
потоотделение ночью, +заболевание со стороны кожи | | | тяжелые буллезные реакции,синдром Стивенса-
Джонсона,
токсический эпидермальный некролиз
(синдром Лайелла)7 | |
| Нарушения со стороны
скелетно-мышечной
и
соединительной ткани | | мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в области шеи, боль | | | | |
| Нарушения со стороны почек и
мочевыводящих
путей | | | | | почечная
недостаточность4 | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | лихорадка, озноб, астения,
головная боль | боль в очагах опухоли, приливы, слабость,
гриппоподобный синдром,
утомляемость,
озноб,
полиорганная
недостаточ ность | боль в
месте инъекции | | | |
| Лабораторные и инструментальные данные | снижение концентрации
иммуноглобулиновG (Ig G) | | | | | |
*MedDRA - медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности
Для каждой НР частота возникновения основывается на реакциях всех степеней тяжести (от легкой до тяжелой) за исключением НР, обозначенных "+", для которых частота возникновения основывается только на тяжелых реакциях (≥ 3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака [NCI-CTC]). Указана только наивысшая частота возникновения, наблюдавшаяся в исследованиях.
1Включая реактивацию и первичные инфекции; частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC (ритуксимаб + флударабин, циклофосфамид).
2См. также подраздел «Инфекции» ниже.
3См. также подраздел «Нежелательные реакции со стороны системы крови» ниже.
4См. также подраздел «Инфузионные реакции» ниже. В редких случаях отмечали летальные исходы.
5Признаки и симптомы невропатии черепно-мозговых нервов. Возникали в разное время вплоть до нескольких месяцев после завершения терапии ритуксимабом.
6Наблюдались в основном у пациентов с предшествующим заболеванием сердца и/или с кардиотоксичной химиотерапией; были преимущественно ассоциированы с инфузионными реакциями.
7Включая случаи с летальным исходом.
Следующие термины отмечали как нежелательные явления в клинических исследованиях, однако при терапии ритуксимабом о них сообщалось с одинаковой или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, нарушение чувствительности, пирексия. В клинических исследованиях у более чем 50% пациентов регистрировались признаки и симптомы, характерные для инфузионной реакции. Они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в первый или второй час с начала инфузии. Эти симптомы включали в основном лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, повышение артериального давления, понижение артериального давления, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, понижение артериального давления) возникали в 12% случаев.
В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение имевшихся ранее заболеваний сердца, таких как стенокардия, застойная сердечная недостаточность или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия); отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечали с меньшей или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла <1% к восьмому циклу терапии, содержащей ритуксимаб.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Препарат ритуксимаб вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов, однако только у небольшой части пациентов его применение сопровождалось снижением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови.
В рандомизированных исследованиях локализованные кандидозные инфекции, а также опоясывающий герпес отмечали с более высокой частотой в группах терапии ритуксимабом. Тяжелые инфекции были отмечены примерно у 4% пациентов, получавших лечение ритуксимабом в качестве монотерапии. При терапии ритуксимабом наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 или 4 степени тяжести в течение курса поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет при сравнении с группой наблюдения. Не наблюдалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода терапии. Кроме того, во время терапии ритуксимабом отмечали другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых привели к летальному исходу. Большинство пациентов получали ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zostcr и Нerpes simplex), полиомавирусом ЈС (PML) и вирусом гепатита С. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи РМГ, с летальным исходом у пациентов после прогрессирования заболевания и повторного лечения. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наступало у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R-FC составила 2% по сравнению с 0% в группе FС. При назначении ритуксимаба по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).
Нежелательные реакции со стороны системы крови
В ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом в течение 4 недель отклонения гематологических показателей от нормы наблюдались у меньшей части пациентов и имели, как правило, легкий и обратимый характер. Тяжелая (3 и 4 степени тяжести) нейтропения отмечена у 4.2% пациентов, анемия тяжелой степени тяжести - у 1,1% пациентов, и тромбоцитопения тяжелой степени тяжести - у 1.7% пациентов. В течение курса поддерживающей терапии ритуксимабом продолжительностью до 2 лет с более высокой частотой по сравнению с группой наблюдения отмечали развитие лейкопении (5% по сравнению с 2%, 3 и 4 степень тяжести) и нейтропении (10% по сравнению с 4%, 3 и 4 степень тяжести).
Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (< 1%, 3 и 4 степени тяжести) и не отличалась между группами терапии.
В исследованиях ритуксимаба в комбинации с химиотерапией следующие явления обычно наблюдались чаще, чем при использовании только химиотерапии: лейкопения 3 и 4 степени тяжести (88% по схеме R-CHOP по сравнению с 79% по схеме СНОР; 23% по схеме R-FC по сравнению с 12% по схеме FС), нейтропении (24% по схеме R-CVP (ритуксимаб + циклофосфамид, винкристин, преднизолон) по сравнению с 14% по схеме CVP; 97% по схеме R-CHOP по сравнению с 88% по схеме СНОР, 30% по схеме R-FC по сравнению с 19% по схеме FС у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение) и панцитопения (3% по схеме R-FC по сравнению с 1% по схеме FС у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение). Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших ритуксимаб в комбинации с химиотерапией, не ассоциировалась с повышением частоты возникновения инфекционных и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченных пациентов и пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом, было установлено, что примерно у 25% пациентов, получавших лечение по схеме R-FC, нейтропения
характеризовалась длительным течением (уровень нейтрофилов сохранялся ниже 1 х 109/л с 24 по 42 день после введения последней дозы) или более поздними сроками манифестации (уровень нейтрофилов ниже 1 х 109/л по истечении 42 дня после введения последней дозы у пациентов с отсутствием предшествующей длительной нейтропении или с разрешившейся до 42 дня нейтропенией) после проведения терапии по схеме ритуксимаб в комбинации с FС. Различий в частоте возникновения анемии не отмечали. Сообщали о нескольких случаях поздней нейтропении, развившихся более чем через четыре недели после последней инфузии ритуксимаба. В исследовании первой линии терапии хронического лимфолейкоза у пациентов с заболеванием в стадии С по классификации Binet отмечали больше нежелательных явлений в группе R-FC по сравнению с группой FС (83% по сравнению с 71% соответственно). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в исследованиях у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом: у 11% пациентов в группе R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FС.
В исследованиях применения ритуксимаба у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема после начала терапии наблюдалось транзиторное повышение концентрации IgM в сыворотке крови, которое, вероятно, ассоциируется с повышенной вязкостью крови и связанными с этими симптомами. Транзиторное повышение концентрации lgM обычно возвращается к минимальному исходному значению через 4 месяца.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8% пациентов в ходе клинических исследований монотерапии ритуксимабом. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 или 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. В ходе поддерживающей терапии частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3 и 4 степеней тяжести была сопоставима в группе наблюдения и в группе терапии ритуксимабом. Сердечно-сосудистые нарушения (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) расценивались как серьезные, и возникали у 3% пациентов, получавших ритуксимаб, и у менее 1% пациентов в группе наблюдения. В исследованиях по оценке применения ритуксимаба в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести. главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе СНОР (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией ритуксимаба, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечнососудистой систем. Группы R-CHOP и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как в первой линии терапии (4% в группе R-FC, 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% в группе FC).
Нарушения со стороны дыхательной системы
Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, некоторые из них были с летальным исходом.
Нарушения со стороны нервной системы
Во время терапии (фаза индукционной терапии по схеме R-CHOP в течение максимум восьми циклов) у четырех пациентов (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Напротив, у трех пациентов (1,5%) из группы СНОР развились нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота неврологических нарушений 3 или 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R-FC, 4% в группе FC) так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% в группе FC). У пациентов, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
При терапии неходжкинской лимфомы ритуксимабом у пациентов наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев ритуксимаб применялся в комбинации с химиотерапией.
Концентрация IgG
В клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии ритуксимабом при рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфоме медиана концентрации IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционной терапии в группе пациентов, получавших ритуксимаб, и в группе наблюдения. В группе наблюдения медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей ритуксимаб, медиана концентрации IgG не изменилась. Доля пациентов с концентрацией IgG ниже нижней границы нормы в группе, получавшей ритуксимаб в течение 2 лет терапии, составляла около 60%, в то время как в группе наблюдения концентрация IgG снизилась (у 36% пациентов через 2 года).
При применении ритуксимаба у пациентов детского возраста наблюдалось небольшое число спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в ряде случаев тяжелой степени тяжести, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Особые категории пациенток -монотерапия ритуксимабом
Пожилой возраст (≥ 65 лет)
Частота и степень тяжести всех НР и НР 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (<65 лет).
Высокая опухолевая нагрузка
У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой была повышена частота НР 3 и 4 степени тяжести по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота НР любой степени тяжести была сходной в обеих группах.
Повторная терапия
Доля пациентов, у которых отмечали НР во время повторных курсов терапии ритуксимабом, была сопоставима с долей пациентов, у которых отмечали НР при проведении первоначальной терапии (НР любой степени тяжести и 3 либо 4 степени тяжести).
Особые категории пациентов - комбинированная терапия ритуксимабом
Пожилой возраст (≥ 65 лет)
Частота НР со стороны крови и лимфатической системы 3 или 4 степеней тяжести была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет) с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом или ранее не получавшими лечения.
Опыт применения препарата при ревматоидном артрите
Резюме профиля безопасности
Общий профиль безопасности ритуксимаба при терапии ревматоидного артрита основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести обобщен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили, как минимум, один курс терапии и в последующем наблюдались в течение периодов, варьирующих в диапазоне от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов терапии, и более 1000 пациентов получили 5 или более курсов терапии. Информация по безопасности, полученная при пострегистрационном наблюдении ритуксимаба, отражает ожидаемый профиль НР наблюдавшихся в клинических исследованиях препарата (см. раздел «Особые указания»). Пациенты получали 2 инфузии ритуксимаба в дозе 1000 мг каждая с интервалом в две недели как дополнение к метотрексату ( 10-25 мг/неделя). Инфузии ритуксимаба проводили после внутривенной инфузии метилпреднизолона в дозе 100 мг; пациенты также получали лечение преднизолоном перорально в течение 15 дней.
Список нежелательных реакций в табличном формате
НР приведены в Таблице 4. Частоту возникновения НР определяют следующим образом: очень часто (≥ 1/10);часто (≥ 1/100 -< 1/10); нечасто (≥ 1/1000 -< 1/100); редко (≥ 1/10000 -< 1/1000); очень редко (< 1/10000). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, НР представлены в порядке уменьшения степени серьезности.
Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся НР при применении ритуксимаба. Общая частота возникновения инфузионных реакций в клинических исследованиях составляла 23% при первой инфузии и снижалась при последующих инфузиях. Тяжелые инфузионные реакции возникали нечасто (0,5% пациентов) и преимущественно наблюдались во время первоначального курса терапии. В дополнение к НР, наблюдавшимся в клинических исследованиях ритуксимаба при терапии ревматоидного артрита, при пострегистрационном наблюдении отмечали PML (см. раздел «Особые указания») и реакции, напоминающие сывороточную болезнь.
Таблица 4. НР, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб.
| Класс систем органов | Очень
часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | инфекции
верхних дыхательных путей, инфекции
мочевыводящих путей | бронхит,
синусит, гастроэнтерит, дерматофития стоп | | | PML, реактивация вируса гепатита В |
| Нарушения со
стороны крови и лимфатической
системы | | нейтропения1 | | поздняя нейтропения2 | реакции, напоминающие сывороточную болезнь |
| Нарушения
со стороны иммунной системы Общие расстройства
и нарушения в месте введения | 3инфузионные
реакции
(повышение те артериального давления. тошнота. сыпь, пирексия, зуд. крапивница, першение в горле, приливы. понижение артериальног о давления, ринит, дрожь, тахикардия, утомляемость боль во рту и глотке, периферическ ие отеки, э итема) | | инфузионные
реакции (генерализованный отек,бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек,
генерализован ный зуд, анафилаксия, анафилактоид ная реакция) | | |
| Нарушения
со стороны обмена веществ и питания | | гиперхолестеринемия | | | |
| Нарушения психики | | депрессия, тревога | | | |
| Нарушения со стороны нервной
системы | головная боль | парестезии, мигрень, головокружение, ишиас | | | |
| Нарушения
со стороны сердца | | | | стенокардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокада | трепетание предсердий |
| Нарушения со стороны желудочно-
кишечного тракта | | диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль вверхней части живота | | | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | алопеция | | | токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла),
синдром Стивенса-
Джонсона5 |
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани | | артралгия;
костно-мышечная боль,
остеоартрит, бурсит | | | |
| Лабораторные и инструментальные данные | снижение концентрации иммуноглобулинов М
(Ig/I)4 | снижение концентрации иммуноглобулинов G
(IgG)4 | | | |
1Частота возникновения определена на основании лабораторных данных, полученных в рамках стандартного лабораторного мониторинга в клинических исследованиях.
2Частота возникновения определена на основании пострегистрационных данных.
3Реакции, развившиеся во время или в течение 24 часов после инфузии. См. также «Инфузионные реакции» ниже. Инфузионные реакции могут возникать вследствие гиперчувствительности и/или механизма действия.
4Включая наблюдения, зафиксированные в рамках стандартного лабораторного мониторинга.
5Включая случаи с летальным исходом.
Повторная терапия
Профиль НР при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Частота возникновения всех НР была наибольшей в ходе первых 6 месяцев после первого применения ритуксимаба и затем снижалась. Это обусловлено преимущественно инфузионными реакциями (наиболее часто встречавшимися во время первого курса лечения), ухудшением течения ревматоидного артрита и инфекциями, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Самыми частыми НР после терапии ритуксимабом в клинических исследованиях были инфузионные реакции (см. таблицу 4). Из 3189 пациентов, получавших терапию ритуксимабом, у 1135 (36%) пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция и у 733 пациентов из 3189 (23%) наблюдались инфузионные реакции после первого применения ритуксимаба. Частота возникновения инфузионных реакций снижалась при последующих инфузиях.
В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития в клинических исследованиях. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Премедикация с помощью в/в введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом в пострегистрационном периоде наблюдения. В исследовании для оценки безопасности более быстрой инфузии ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом, пациентам со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, допускалось проведение в/в инфузии ритуксимаба в течение 2 часов. Пациентов, у которых были серьезные инфузионные реакции на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, исключали из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось.
Инфекции
При терапии ритуксимабом общая частота инфекций составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота тяжелых инфекций или инфекций, которые потребовали в/в введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Частота возникновения тяжелых инфекций не показала существенного увеличения при последующих многократных инфузиях ритуксимаба. Сообщалось о случаях инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) в клинических исследованиях, частота возникновения была схожей в группах лечения ритуксимабом и в контрольных группах.
Сообщалось о случаях развития PML с летальным исходом после применения ритуксимаба для терапии аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит и не одобренные для применения препарата аутоиммунные заболевания, в том числе системная красная волчанка и васкулит.
Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших ритуксимаб в комбинации с цитотоксической химиотерапией (см. подраздел «Опыт применения ритуксимаба при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза» в начале раздела «Побочное действие»). Поступали очень редкие сообщение о реактивации вируса гепатита В также у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение ритуксимабом (см. раздел «Особые указания»).
Серьезные реакции со стороны сердца у пациентов, получавших терапию ритуксимабом, регистрировались с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет в сравнении с на 100 пациенто-лет у пациентов. получавших плацебо. Доля пациентов, у которых развивались реакции со стороны сердца (все либо серьезные) не увеличивалась с последующими курсами терапии.
Нарушения со стороны нервной системы
У пациентов, получавших ритуксимаб, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РRES/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/ PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Нейтропения
При терапии ритуксимабом сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно транзиторной и легкой или средней степени тяжести. Нейтропения с может развиваться спустя несколько месяцев после завершения терапии ритуксимабом (см. раздел «Особые указания»).
В плацебо-контролируемых периодах клинических исследованиях частота тяжелой нейтропении составила 0,94% (13 пациентов из 1382) в группе терапии ритуксимабом по сравнению с 0,27% (2 пациента из 731) в группе плацебо.
Редко при пострегистрационном наблюдении сообщалось о случаях развития нейтропении, включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении, некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к летальному исходу.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Отклонения со стороны лабораторных показателей
Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию ритуксимабом. После снижения концентрации иммуноглобулинов lgG и IgM ниже нижней границы нормы не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций (см. раздел «Особые указания»).
У пациентов детского возраста, получавших терапию ритуксимабом, сообщалось о небольшом числе спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в некоторых случаях тяжелой степени тяжести и требующей долгосрочной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия долгосрочного угнетения популяции В-лимфоцитов у детей неизвестны.
Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) н микроскопическом полиангинте
Индукция ремиссии у взрослых пациентов (клиническое исследование 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у взрослых пациентов)
В клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите 99 взрослых пациентов получали терапию ритуксимабом (375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).
В таблице 5 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥ 5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения.
Таблица 5. НР, отмеченные в клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у взрослых пациентов, которые наблюдались в течение 6 месяцев после терапии ритуксимабом с частотой >5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения.
| Нежелательная реакция в соответствии
с классами систем органов
медицинского словаря для
нормативно-правовой деятельности
MedDRA | Ритуксимаб
(n=99) |
| Инфекционные и паразитаные заболевания |
| Инфекции мочевыводящих путей | 7% |
| Бронхит | 5% |
| Опоясывающий герпес | 5% |
| Назофарингит | 5% |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
| Тромбоцитопения | 7% |
| Нарушения со стороны иммунной системы |
| Синдром высвобождения цитокинов |
5% |
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
| Гиперкалиемия |
5% |
| Нарушения психики |
| Бессонница |
14% |
| Нарушения со стороны нервной системы |
| Головокружение | 10% |
| Тремор | 10% |
| Нарушения со стороны сосудов |
| Повышение артериального давления | 12% |
| Приливы | 5% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
| Кашель | 12% |
| Одышка | 11% |
| Носовое кровотечение | 11% |
| Заложенность носа | 6% |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
| Диарея | 18% |
| Диспепсия | 6% |
| Запор | 5% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
| Акне | 7% |
| Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани |
| Мышечные спазмы | 18% |
| Артралгия | 15% |
| Боли в спине | 10% |
| Мышечная слабость | 5% |
| Костно-мышечная боль | 5% |
| Боли в конечностях | 5% |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
| Периферические отеки | 16% |
| Лабораторные и инструментальные данные |
| Снижение уровня гемоглобина | 6% |
Поддерживающая терапия у взрослых пациентов (клиническое исследование 2 по применению ритуксимаба при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов)
В клиническом исследовании 2 тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали лечение ритуксимабом для поддержания ремиссии (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).
Таблица 6. НР, отмеченные в клиническом исследовании 2 при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов, которые наблюдались при терапии ритуксимабом с частотой ≥5% либо с более высокой частотой в группе сравнения.
| Нежелательная реакция в соответствии
с классами систем органов медицинского
словаря для нормативно-правовой
деятельности MedDRA | Ритуксимаб (n=57) |
| Инфекционные и паразитарные заболевания |
| Бронхит | 14% |
| Ринит | 5% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
| Одышка | 9% |
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
| Диарея | 7% |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения |
| Пирексия | 9% |
| Гриппоподобное заболевание | 5% |
| Периферические отеки | 5% |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций |
| Инфузионные реакции1 | 12% |
| 1Подробная информация об инфузионных реакциях приведена в подразделе «Описание отдельных нежелательных реакций». |
Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. В целом у 4% пациентов в группе лечения ритуксимабом развивались НР которые привели к отмене терапии. Большинство НР у пациентов в группе лечения ритуксимабом были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения ритуксимабом не отмечалось. Наиболее часто сообщалось о таких НР, как инфузионные реакции и инфекции.
Долгосрочное последующее наблюдение к взрослых пациентов (клиническое исследование 3 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов
В долгосрочном наблюдательном исследовании по безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом получали лечение ритуксимабом (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой и на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита о новых НР не сообщалось.
Пациенты детского возраста
25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6-месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4,5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения ритуксимаб применялся на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение ритуксимабом). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).
К нежелательным явлениям относили все НР, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой ≥10%. Они включали: инфекции (отмечены у 17 пациентов [68%] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92 %] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60 %] во время индукции ремиссии, у 7 пациентов [68 %] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [16 %] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20%] в течение всего периода наблюдения).
Профиль безопасности ритуксимаба при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
Инфузионными реакциями в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом считались любые НР, возникающие в течение 24 ч после инфузии ритуксимаба, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности. У 12% пациентов (12 из 99 пациентов, получивших терапию ритуксимабом) возникла как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Ритуксимаб применялся в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами. что могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений.
В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 12% (7 из 57) пациентов, получавших ритуксимаб, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионной реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9%) и уменьшалась при последующих инфузия.х (<4%). Все симптомы инфузионной реакции были легкой или средней степени тяжести и в большинстве своем сообщались как нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушения со стороны кожи и подкожных тканей.
В клиническом исследовании по изучению гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32%]), и со временем и количеством инфузий частота возникновения инфузионных реакций уменьшалась (20% - во время второй инфузии, 12% - во время третьей инфузии и 8% - во время четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реакции во время индукции ремиссии были: головная боль, сыпь, слизистые выделения из носа, лихорадка (8% для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были аналогичны таковым у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Большинство инфузионны,х реакций было 1 и 2 степени тяжести, выявлены две несерьезные инфузионные реакции 3 степени и не сообщалось об инфузионных реакциях 4 и 5 степени тяжести. Одна серьезная НР 2 степени тяжести (генерализованный отек — разрешился после лечения) сообщалась у 1 пациента (см. раздел «Особые указания»).
Инфекции
В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита общая частота возникновения инфекций на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 237 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 197-285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций при применении ритуксимаба составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%) при применении ритуксимаба. В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 5394 пациентов (30 из 57) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была сопоставима в обеих группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени тяжести. В группе лечения ритуксимабом наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была одинакова в обеих группах лечения (и составила примерно 12%). Среди серьезных инфекций при применении ритуксимаба наиболее часто сообщалось о бронхите легкой или средней степени тяжести. В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с тяжелым течением гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита сообщалось о развитии инфекций, при этом несерьезные инфекции составляли 91%, а 90% инфекций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто встречавшиеся инфекции: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%). ушная инфекция (12%) гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Сообщалось о развитии серьезных инфекций у 7 пациентов (28%): наиболее часто встречались грипп (2 пациента [8%]) и инфекция нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]).
Злокачественные заболевания
В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении ритуксимаба на общую дату закрытия исследования (когда последний пациент завершил период последующего наблюдения) составляла 2,00 на 100 пациенто-лет. На основании стандартизированных отношений заболеваемости такая частота возникновения новых случаев злокачественных заболеваний идентична ранее сообщавшимся данным для популяции с АНЦА-ассоциированным васкулитом (васкулитом, связанным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами).
В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом не сообщалось о возникновении злокачественных заболеваний в течение периода последующего наблюдения продолжительностью до 54 месяцев.
Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы
В клиническом исследовании гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита частота возникновения явлений со стороны сердца на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 273 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 149-470). Частота серьезных явлений со стороны сердца составила на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 3-15). Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях. как тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3%) (см. раздел «Особые указания»).
Явления со стороны нервной системы
Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РRES/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS) при лечении аутоиммунных заболеваний. Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения с/без повышения артериального давления.
Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия.
Реактивация вируса гепатита В
У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом в ходе пострегистрационного наблюдения, сообщалось о небольшом числе случаев реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых были с летальным исходом.
Гипогаммаглобулинемия
Гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение ритуксимабом.
В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов снижение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы на 6 месяц терапии в группе ритуксимаба составило 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций.
В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов не было клинически значимых различий между группами лечения, а также снижением уровня общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования.
В течение совокупного времени проведения клинического исследования у детей у 3 из 25 (12%) пациентов сообщалось о случаях развития гипогаммаглобулинемии, у 18 (72%) пациентов было длительное (определенное как снижение концентрации IgG ниже нижней границы нормы на протяжении как минимум 4 месяцев) снижение концентрации IgG (из которых у 15 пациентов также сообщалось о длительном снижении концентрации IgM). Три пациента получали лечение иммуноглобулинами в/в. Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии длительных низких концентраций IgG и IgM на увеличение частоты серьезных инфекций у таких пациентов из-за ограниченности данных.
Последствия длительного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.
Нейтропения
В клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе ритуксимаба (однократное применение) и у 23% пациентов в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией.
В клиническом исследовании 2 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения любой степени тяжести возникала с частотой 0% в группе ритуксимаба и 5% в группе сравнения, получавшей азатиоприн.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом.
Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной
Резюме профиля безопасности в клиническом исследовании 1 пузырчатки обыкновенной (исследование ML22196) и клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной (исследование WA29330)
Профиль безопасности ритуксимаба в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения ритуксимабом (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения ритуксимабом, получали препарат в дозе 1000 мг в/в в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг ритуксимаба вводились в/в на 12-й и 18-й месяцы. Пациенты могли получать ритуксимаб в дозе 1000 мг в/в во время рецидива (см. раздел «Фармакологические свойства». подраздел «Фармакодинамика»). В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной — рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность ритуксимаба по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение ритуксимабом, начиная с в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 15 курса. введение повторяли на 24 и 26 неделях, вплоть до 52 недели (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»). Профиль безопасности ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям.
Список нежелательных реакций в табличном формате,которые наблюдались в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2
В таблице 7 приведены НР, которые наблюдались при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 НР были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой ≥ 5% при применении ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей ≥ 2% по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 НР были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении ритуксимаба с частотой≥ 5%, и считавшиеся связанными с лечением.
Таблица 7. НР, отмеченные в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 (до 24 месяцев терапии) и в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 (до 52 недели терапии).
| Класс систем органов
медицинского словаря для нормативно-правовой
деятельности MedDRA | Очень часто | Часто |
| Инфекционные и
паразитарные
заболевания | Инфекции верхних дыхательных путей | Инфекция, вызванная вирусом герпеса Опоясывающий герпес
Герпес полости рта
Конъюнктивит
Назофарингит
Кандидоз ротовой полости Инфекции мочевыводящих
путей |
| Доброкачественные, злокачественные и
неуточненные
новообразования
(включая кисты и
полипы) | | Папиллома кожи |
| Нарушения психики | Хроническое депрессивное
расстройство | Большое депрессивное расстройство Раздражительность |
| Нарушения со
стороны нервной
системы | Головная боль | Головокружение |
| Нарушения со
стороны
сердечно-
сосудистой системы | | Тахикардия |
| Нарушения со
стороны
желудочно-
кишечного тракта | | Боль в верхней части живота |
| Нарушения со
стороны кожи и
подкожных тканей | Алопеция | Зуд
Крапивница
Нарушение со стороны кожи |
| Нарушения со стороны
скелетно-мышечной и соединительнои ткани | | Мышечно-скелетная боль
Артралгия
Боли в спине |
| Общие расстройства и нарушения в месте
введения | | Утомляемость
Астения
Пирексия |
| Травмы, отравления и осложнения процедур | Инфузионные реакции* | |
| * К инфузионным реакциям в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 отнесли симптомы, собранные на плановом визите после каждой инфузии, и нежелательные явления, произошедшие в день проведения инфузии или на следующий день. Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1: головная боль, озноб, повышенное артериальное давление, тошнота, астения и боль. Наиболее часто встречались следующие симптомы/предпочтительные термины инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2: одышка, покраснение, повышенное потоотделение, покраснение/приливы, гипотензия/ пониженное артериальное давление и сыпь/зудящая сыпь. |
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфузионные реакции
В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58%). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29% (11 пациентов) после первой инфузии, 40% (15 пациентов) после второй инфузии, 13% (5 пациентов) после третьей инфузии и 10% (4 пациента) после четвертой инфузии. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом.
В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17,9%, 4,5%, 3% и 3% пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции ≥ 3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии ритуксимабом. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией.
Инфекции
В клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37%) пациентов в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8 %) в группе лечения ритуксимабом сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у пациента (3%) развилась серьезная инфекция — пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii).
В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62,7%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения ритуксимабом были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит. кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе лечения ритуксимабом сообщалось о серьезных инфекциях.
Отклонения со стороны лабораторных показателей
В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения ритуксимабом после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т-лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона. В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.