Сарклиза® (Sarclisa)
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или коричневатого или коричневато-желтоватого или желтоватого цвета жидкость.
Общая информация
Устаревшее наименование
Владелец
Номер регистрационного удостоверения РФ
Действующее вещество (МНН)
Форма выпуска / дозировка
Лекарственная форма ГРЛС
Состав
1 мл концентрата содержит:
| Ингредиент | Содержание (для 5 мл) | Содержание (для 25 мл) | ||
| В 1 мл | Во флаконе | В 1 мл | Во флаконе | |
| Действующее вещество | ||||
| Изатуксимаб | 20 мг | 100 мг | 20 мг | 500 мг |
| Вспомогательные вещества | ||||
| L-гистидин | 1,46 мг | 7,3 мг | 1,46 мг | 36,5 мг |
| L-гистидина гидрохлорида моногидрат | 2,22 мг | 11,1 мг | 2,22 мг | 55,5 мг |
| Сахароза | 100 мг | 500 мг | 100 мг | 2500 мг |
| Полисорбат 80 | 0,2 мг | 1,0 мг | 0,2 мг | 5,0 мг |
| Вода для инъекций | до 1 мл | до 5,0 мл | до 1 мл | до 25,0 мл |
Описание препарата
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или коричневатого или коричневато-желтоватого или желтоватого цвета жидкость.
Фармако-терапевтическая группа
Входит в перечень
- ЖНВЛП
- Орфанные препараты
Характеристика
Коды и индексы
Фармакологическое действие
Механизм действия
Иммунологические свойства
Фармакодинамика
Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело класса IgG1, которое специфично связывается с внеклеточным эпитопом CD38 и запускает механизмы, ведущие к гибели опухолевых клеток экспрессирующих белок CD38. CD38 - трансмембранный гликопротеин, обладающий эктоэнзиматической активностью, характеризующийся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при гематологических злокачественных новообразованиях и широко экспрессируется клетками множественной миеломы.
Изатуксимаб действует посредством IgG Fc-зависимых механизмов, включающих: антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ), антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) и комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Кроме этого изатуксимаб может вызывать гибель опухолевых клеток путем индукции апоптоза посредством Fc-независимого механизма.
В периферической крови человека мононуклеарные клетки и NK клетки (NK- клетки - natural killers) в значительном количестве экспрессируют белок CD38. Было показано, что изатуксимаб in vitro может активировать NK-клетки в отсутствии CD38-позитивных опухолевых клеток-мишеней посредством механизма, связанного с Fc-фрагментом изатуксимаба. Кроме того, изатуксимаб ингибирует регуляторные T-клетки, которые экспрессируют более высокие уровни CD38 у пациентов с множественной миеломой по сравнению со здоровыми людьми.
Изатуксимаб блокирует ферментативную активность CD38, катализирующую синтез и гидролиз циклической АДФ-рибозы. АДФ-рибоза регулирует мобилизацию кальция, что может влиять на иммунорегуляцию. Изатуксимаб ингибирует продукцию циклической АДФ-рибозы из экстрацеллюлярного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) в клетках множественной миеломы.
Было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид in vitro усиливает лизис CD38-экспрессирующих клеток множественной миеломы посредством воздействия эффекторными клетками (АЗКЦ) и путем прямого воздействия на опухолевые клетки по сравнению с применением препарата изатуксимаб в монорежиме.
На основании исследований in vivo, с использованием модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы человека, было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид приводила к усилению противоопухолевой активности по сравнению с активностью препаратов изатуксимаб или помалидомид в монотерапии.
Фармакокинетика
Фармакокинетику изатуксимаба оценивали у 476 пациентов с множественной миеломой, получавших внутривенную инфузию препарата изатуксимаб в монотерапии или в комбинации с помалидомидом/дексаметазоном в дозах от 1 до 20 мг/кг массы тела, вводимых 1 раз в неделю; каждые 2 недели; или каждые 2 недели в течение 8 недель, а затем каждые 4 недели; или каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели.
После введения изатуксимаба в дозе 10 мг/кг массы тела каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели, медиана времени достижения равновесного состояния составляла 18 недель с кумуляцией в 3,1 раза. В исследовании ICARIA-MM среднее (CV%) значение максимальной концентрации (Cmax) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в течение интервала дозирования AUC в плазме в равновесном состоянии составило - 351 мкг/мл (36,0%) и 72,6 мкг*ч/мл (51,7%) соответственно. В исследовании IKEMA среднее (CV%) значение максимальной концентрации (Cmax) и AUC в плазме в равновесном состоянии составило - 637 мкг/мл (30,9%) и 152,000 мкг*ч/мл (37,8%) соответственно. В исследовании IMROZ среднее (CV%) значение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и значение AUC 2 недели в равновесном состоянии составили 494 мкг/мл (25,5 %) и 119 000 мкг*ч/мл (31,8 %) соответственно. Параметры экспозиции в исследованиях IMROZ и TCD13983 были сопоставимыми. Разница в воздействии обусловлена изменением метода анализа и более высоким терапевтическим эффектом Isa-Kd по сравнению с Isa-Pd.
Абсорбция
Ввиду того, что изатуксимаб вводится внутривенно, абсорбция не наблюдается.
Распределение
Расчетный общий объем распределения изатуксимаба составляет 8,75 л.
Метаболизм
Ожидается, что изатуксимаб, как большой белок метаболизируется в результате ненасыщаемого процесса протеолитического катаболизма.
Выведение
Изатуксимаб выводится двумя параллельными путями, при этом нелинейный, мишень-опосредованный путь преобладает при низких концентрациях, а неспецифический линейный путь - при более высоких концентрациях. В диапазоне плазменных терапевтических концентраций линейный путь является доминирующим и со временем снижается на 50% от значения в равновесном состоянии 0,00955 л/ч (0,229 л/сутки). Это связано с конечным периодом полувыведения изатуксимаба, который составляет 28 дней.
Линейность (нелинейность)
Изатуксимаб демонстрирует нелинейную фармакокинетику с мишень-опосредованным распределением за счет связывания с рецептором CD38. Экспозиция изатуксимаба в плазме крови (AUC, площадь под кривой «концентрация-время») увеличивается более, чем пропорционально в диапазоне доз от 1 до 20 мг/кг массы тела при введении через каждые 2 недели, при этом отклонений от пропорциональности дозы не наблюдается в диапазоне от 5 до 20 мг/кг массы тела при следующем графике введении: 1 раз в неделю в течение 4 недель, а затем 1 раз каждые 2 недели.
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
Наблюдалась взаимосвязь между экспозицией изатуксимаба и общей частотой ответа и выживаемостью без прогрессирования.
Не наблюдалось очевидной связи между увеличением экспозиции изатуксимаба и нежелательными реакциями.
Лекарственное взаимодействие
Совместное применение препаратов изатуксимаб и помалидомид или препаратов изатуксимаб и карфилзомиб, или изатуксимаб и бортезомиб и леналидомид не оказывало влияния на фармакокинетику препаратов.
Почечная недостаточность
Официальных исследований изатуксимаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с легкой почечной недостаточностью (60 мл/мин/1,73 м2 ≤ расчетная скорость клубочковой фильтрации (р-СКФ) < 90 мл/мин/1,73 м2), умеренной почечной недостаточностью (30 мл/мин/1,73 м2 ≤ р-СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой почечной недостаточностью (р-СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) показал отсутствие клинически значимого влияния почечной недостаточности от легкой до тяжелой степени на фармакокинетику изатуксимаба по сравнению с нормальной функцией почек.
Анализ фармакокинетики у 22 пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), включивший пациентов, находящихся на диализе (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м2), не выявил клинически значимого влияния терминальной стадии ХБП на фармакокинетику препарата Сарклиза® по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, а также легкой или средней степенью тяжести почечной недостаточности. Не требуется коррекции дозы препарата Сарклиза® вне зависимости от степени нарушения функции почек.
Печеночная недостаточность
Официальных исследований изатуксимаба у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось. При проведении популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легкой печеночной недостаточностью [общий билирубин в 1-1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или активностью аспартатаминотрансферазы (АСТ) > ВГН] и умеренной печеночной недостаточностью (общий билирубин > 1,5 - 3 раза ВГН и любая активность АСТ) было показано, что легкая печеночная недостаточность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику изатуксимаба. Влияние умеренной (общий билирубин> 1,53 раза ВГН и любая активность АСТ) и тяжелой печеночной недостаточности (общий билирубин > 3 раза ВГН и любая активность АСТ) на фармакокинетику изатуксимаба неизвестно. Однако, поскольку изатуксимаб является моноклональным антителом, не ожидается, что он будет метаболизироваться печеночными ферментами, и поэтому также не ожидается, что изменение функции печени повлияет на выведение изатуксимаба (см.раздел «Особые популяции»).
Лица пожилого возраста
Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сопоставимую экспозицию изатуксимаба у пациентов в возрасте <75 лет и ≥75 лет.
Другие группы пациентов
Пол
Пол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику изатуксимаба.
Раса
Раса не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику изатуксимаба.
Масса тела
Экспозиция изатуксимаба (AUC) в равновесном состоянии увеличивается с повышением массы тела, поддерживая расчет дозы, основанный на значении массы тела.
Дети
Фармакокинетика препарата Сарклиза® не изучалась у пациентов в возрасте до 18 лет в рамках зарегистрированных показаний (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Применение
Показания
Препарат Сарклиза® показан к применению у взрослых.
Лечение множественной миеломы в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов, которые получили, как минимум, два предшествующих режима терапии, включающих леналидомид и ингибитор протеасом.
Лечение множественной миеломы в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей и (или) рефрактерной множественной миеломой, ранее получавших от 1 до 3 линий терапии.
Лечение множественной миеломы в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, которым не показана аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ауто-ТГСК) или у которых ауто-ТГСК не планируется в качестве начальной терапии.
Противопоказания
Гиперчувствительность к изатуксимабу или любому вспомогательному веществу (см. раздел «Состав»).
С осторожностью
Беременность и лактация
Беременность
Доступные данные о применении препарата Сарклиза® у беременных женщин отсутствуют. Исследования репродуктивной токсичности препарата Сарклиза® у животных не проводились. Какие-либо выводы относительно безопасного применения препарата Сарклиза® во время беременности не могут быть сделаны.
Известно, что моноклональные антитела типа IgG1 проникают через плаценту. Применение препарата Сарклиза® у беременных женщин не рекомендуется. Женщины, детородного возраста, получающие препарат Сарклиза®, должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после прекращения терапии.
За информацией о других лекарственных препаратах, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.
Период грудного вскармливания
Отсутствуют доступные данные о проникновении изатуксимаба в грудное молоко, о влиянии на лактацию и ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Известно, что человеческий иммуноглобулин G присутствует в материнском молоке. Антитела могут секретироваться в грудное молоко. Какие-либо выводы относительно безопасного применения препарата Сарклиза® во время грудного вскармливания не могут быть сделаны. Применение препарата Сарклиза® у кормящих женщин не рекомендуется.
Фертильность
Отсутствуют данные у человека и животных, позволяющие установить возможное влияние препарата Сарклиза® на фертильность мужчин и женщин.
Рекомендации по применению
Препарат Сарклиза® должен вводиться медицинским персоналом в помещениях, оснащенных средствами для проведения реанимации.
Премедикация
Профилактика инфузионных реакций
Для снижения риска и тяжести инфузионных реакций перед введением препарата Сарклиза® необходимо использовать премедикацию следующими препаратами:
- дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно [в/в] (или 20 мг перорально или в/в для пациентов ≥75 лет): при приеме в комбинации с изатуксимабом и помалидомидом.
- дексаметазон 20 мг (внутривенно в дни инфузий изатуксимаба и/или карфилзомиба, и перорально в другие дни): при приеме в комбинации с изатуксимабом и карфилзомибом.
- парацетамол в дозе 650-1000 мг внутрь (или эквивалент).
- дифенгидрамин в дозе 25-50 мг в/в или внутрь (или эквивалент (например, цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин)). В/в введение предпочтительно как минимум для первых 4 инфузий.
Вышеуказанная рекомендуемая доза дексаметазона (перорально или в/в) соответствует общей дозе, которую следует вводить только 1 раз перед инфузией, как часть премедикации или основной терапии до введения изатуксимаба и помалидомида, а также до введения изатуксимаба и карфилзомиба.
Рекомендуемые препараты для премедикации следует вводить за 15-60 минут до начала инфузии препарата Сарклиза®. Пациентам, у которых инфузионные реакции не развиваются в первые 4 введения препарата Сарклиза®, можно пересмотреть необходимость в последующей премедикации.
Профилактика инфекций
Во время лечения следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении антибактериальных и противовирусных препаратов (например, для профилактики опоясывающего герпеса) (см. раздел «Особые указания»).
Дозы и схема введения
Рекомендуемая доза препарата Сарклиза® составляет 10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде в/в инфузии в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (Isa-Pd) или в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном (Isa-Kd), или в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (Isa-VRd).
Режимы дозирования препарата Сарклиза® приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1. Рекомендуемая схема введения препарата Сарклиза® в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном или в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном
| Цикл | Схема введения |
| Цикл 1 | 1, 8, 15 и 22 день (еженедельно) |
| Цикл 2 и последующие | 1, 15 день (каждые 2 недели) |
Каждый цикл терапии составляет 28 дней.
Таблица 2. Рекомендуемая схема введения препарата Сарклиза® в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном
| Цикл | Схема введения |
| Цикл 1 (42-дневный цикл) | 1, 8, 15, 22 и 29 день |
| Циклы 2-4 (42-дневные циклы) | 1, 15 и 29 день (каждые 2 недели) |
| Циклы 5-17 (28-дневные циклы) | 1 и 15 день (каждые 2 недели) |
| Цикл 18 и последующие циклы (28дневные циклы) | 1 день (каждые 4 недели) |
Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.
Для других лекарственных препаратов, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.
График введения препарата должен тщательно соблюдаться. В случае, если запланированная доза препарата Сарклиза® пропущена, необходимо ввести дозу как можно скорее и соответствующим образом скорректировать график лечения, поддерживая интервал между введениями.
Способ введения
Препарат Сарклиза® вводится в/в в виде инфузии.
Скорость инфузии
После разведения, инфузионный раствор следует вводить в/в инфузионно со скоростью инфузии, указанной в таблице 2 ниже. Постепенное повышение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций. (см. раздел «Особые указания»).
Таблица 3. Скорость инфузии препарата Сарклиза®
| Объем разведения | Начальная скорость инфузии | Отсутствие инфузионных реакций | Повышение скорости инфузии | Максимальная скорость инфузии | |
| 1-я инфузия | 250 мл | 25 мл/ч | В течение 60 минут | 25 мл/ч каждые 30 минут | 150 мл/ч |
| 2-я инфузия | 250 мл | 50 мл/ч | В течение 30 минут | 50 мл/ч каждые 30 минут, затем повышение до 100 мл/ч каждые 30 минут | 200 мл/ч |
| Последующие инфузии | 250 мл | 200 мл/ч | - | - | 200 мл/ч |
Коррекция дозы
Снижение дозы препарата Сарклиза® не требуется.
Может потребоваться коррекция режима введения препарата в случае развития у пациента следующих нежелательных реакций:
Инфузионные реакции
- В случае развития инфузионных реакций 2-й, умеренной степени тяжести, следует немедленно приостановить инфузию препарата Сарклиза® и провести надлежащую симптоматическую терапию. После улучшения состояния до легкой степени тяжести (степень ≤1) инфузия препарата Сарклиза® может быть возобновлена со снижением скорости инфузии в 2 раза от первоначальной, при тщательном наблюдении и симптоматической терапии при необходимости. Если в течение 30 минут после возобновления инфузии симптомы не повторяются, скорость инфузии может быть увеличена до первоначальной, а затем постепенно увеличена, как указано в таблице 2 (см. выше).
- Если после остановки инфузии препарата Сарклиза® не удается быстро купировать симптомы или состояние не улучшается до степени ≤1, тяжесть симптомов сохраняется или ухудшается, несмотря на проведение соответствующей терапии, или симптомы требуют госпитализации или являются жизнеугрожающими, лечение препаратом Сарклиза® должно быть окончательно прекращено; при необходимости следует провести дополнительную поддерживающую терапию (см. раздел «Особые указания»).
Нейтропения
В случае развития нейтропении 4-й степени введение препарата Сарклиза® следует отложить до тех пор, пока число нейтрофилов не возрастет, как минимум, до 1,0 x 109/л. Следует применять колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - Г-КСФ) в соответствии с локальными руководствами (см. раздел «Особые указания»). Для информации по другим лекарственным препаратам, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза®, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.
Особые группы пациентов
Дети
Вне зарегистрированных показаний препарат Сарклиза® изучался у детей в возрасте от 1,4 до 17 лет с рецидивирующим и рефрактерным острым лимфобластным или миелоидным лейкозом. Эффективность препарата Сарклиза® у детей в возрасте от 1,4 до 17 лет не установлена.
Пожилые
Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пожилых пациентов коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа и клинических данных у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени коррекции дозы препарата не требуется, включая терминальную стадию хронической болезни почек (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется.
У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой печеночной недостаточностью данные по применению препарата ограничены, однако нет никаких доказательств того, что этим пациентам требуется коррекция дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).
Подготовка и проведение инфузии
Приготовление инфузионного раствора должно проводиться в асептических условиях.
На основании массы тела пациента (измеряемой перед каждым циклом для соответствующей коррекции введенной дозы), необходимо вычислить требуемую дозу (мг) концентрата препарата Сарклиза®. Для получения необходимой дозы пациенту может потребоваться более одного флакона концентрата препарата Сарклиза®.
- Флаконы с концентратом препарата Сарклиза® перед разведением должны быть визуально проверены на цвет (бесцветный или слегка желтоватый раствор) и отсутствие видимых посторонних частиц.
- Объем разбавителя, равный требуемому объему концентрата препарата Сарклиза®, должен быть удален из пакета, содержащего 250 мл раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инъекций или разбавителя раствора глюкозы 5%.
- Извлечь из флакона соответствующий объем концентрата препарата Сарклиза®. Развести, добавив в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий раствор натрия хлорида 0,9 % или раствор декстрозы 5%.
- Инфузионный пакет должен быть изготовлен из полиолефинов (ПО), полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП), поливинилхлорида (ПВХ) с ди- (2-этилгексил) фталатом (ДЭГФ) или этил-винилацетатом (ЭВА).
- Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора. Встряхивание запрещено.
Введение
- Инфузионный раствор должен вводиться путем внутривенной инфузии с использованием набора для инфузий (из ПЭ, ПВХ с/без ДЭГФ, полибутадиена или полиуретана) со встроенным фильтром 0,22 мкм, содержащим полиэфирсульфон, полисульфон или нейлон.
- Время введения инфузионного раствора будет зависеть от скорости инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»).
- Приготовленный инфузионный раствор может храниться до введения в течение 48 ч при температуре 2-8°C, затем в течение 8 ч (включая время инфузии) при комнатной температуре.
- Не требуется дополнительной защиты от света инфузионного пакета, подготовленного в стандартных условиях с искусственным освещением.
- Не следует вводить раствор препарата Сарклиза® через один и тот же внутривенный катетер одновременно с другими лекарственными препаратами.
Уничтожение
Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с локальными требованиями.
Инструкция по использованию
На отрезной части инструкции по медицинскому применению указывают следующую информацию
Информационная карта
ПАЦИЕНТАМ, принимающим терапию моноклональными антителами анти CD38:
Предоставьте эту карточку сотрудникам здравоохранения ПЕРЕД проведением переливания компонентов крови.
ФИО пациента, принимающего терапию моноклональными антителами анти CD38
Я получаю следующий препарат для лечения Множественной Миеломы (указать название препарата):
Уважаемый сотрудник здравоохранения
Моноклональные антитела анти CD38 не влияют на результаты определения группы крови по системе ABO, резус-принадлежности крови, фенотипирования антигенов эритроцитов, выполняемого в солевых средах с использованием моноклональных антител. Непрямая проба Кумбса (Непрямой антиглобулиновый тест) может показать положительный результат у пациентов получающих терапию моноклональными антителами анти CD38, даже при отсутствии в сыворотке пациента антител к антигенам эритроцитов. Если потребуется экстренное переливание эритроцитсодержащих сред, может понадобиться их индивидуальный подбор на станции (в отделении) переливания крови, либо в соответствующей лаборатории.
До начала терапии моноклональными антителами анти CD38 мои результаты анализа крови от —/—/—/ были:
Название ЛПУ:
ФИО врача:
Печать ЛПУ
Побочные эффекты
Резюме профиля безопасности
Нежелательные реакции (НР), которые были расценены, как возможно или вероятно связанные с применением препарата Сарклиза®, были выявлены у пациентов, получавших его в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона.
Нежелательные реакции перечисляются с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (Common Toxicity Criteria NCI), терминов словаря COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) и медицинского словаря для регуляторной деятельности MedDRA.
Частота возникновения нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редко (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
В рамках каждой частотной группы соответствующие нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Данные по безопасности, описанные в этом разделе, основаны на результатах рандомизированного открытого клинического исследования ICARIA - MM у пациентов с множественной миеломой, ранее получавших терапию. В исследовании сравнивались 2 группы пациентов: группа пациентов получавших препарат изатуксимаб (Isa) в дозе 10 мг/кг массы тела в комбинации с помалидомидом (P) и дексаметазоном (d) и группа пациентов получавших только комбинацию помалидомида и дексаметазона.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 20% в группе пациентов Isa- Pd) были: нейтропения (46,7% в группе Isa-Pd против 33,6% в группе Pd как нежелательная реакция; 96,1% в группе Isa-Pd против 93,2% в группе Pd, как отклонения лабораторных показателей от нормы), инфузионные реакции (38,2% в группе Isa-Pd против 0% Pd), пневмония (30.9% в группе Isa-Pd против 22.8% Pd), инфекция верхних дыхательных путей (28,3% в группе Isa- Pd против 17,4% Pd), диарея (25,7% в группе Isa-Pd против 19,5% Pd), бронхит (23,7% в группе Isa-Pd против 8,7% Pd).
Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 5% пациентов) были пневмония (25,7% в группе Isa-Pd против 19,5% Pd) и фебрильная нейтропения (6,6% в группе Isa-Pd против 2,0% Pd). Полная отмена лечения вследствие нежелательных реакций зарегистрирована у 11 пациентов (7,2%), получавших препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (Isa-Pd), и у 19 пациентов (12,8%), получавших комбинацию помалидомид и дексаметазон (Pd).
Перечень нежелательных реакций представлен в форме таблицы.
В таблицах 4 и 5 представлены нежелательные реакции, наблюдаемые во время лечения у 301 пациента с множественной миеломой, получавших или препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (Isa-Pd) или комбинацию помалидомид-дексаметазон (Pd).
Таблица 4. Нежелательные реакции, сообщаемые с частотой > 10% у пациентов в исследовании, и превышавших по частоте на ≥5% в группе получавших лечение изатуксимаб + помалидомид + дексаметазон (Isa-Pd) по сравнению с группой помалидомид + дексаметазон (Pd) - исследование ICARIA- MMа
| Системно-органный класс | Нежелательная реакция | Частота | Количество случаев (%) Isa-Pd, N = 152 | Частота | Количество случаев (%) Pd, N = 149 | ||||
| Любая степень тяжести | 3 степень | 4 степень | Любая степень тяжести | 3 степень | 4 степень | ||||
| Инфекции и инвазии | Пневмонияб | Очень часто | 47 (30,9) | 33 (21,7) | 5 (3,3) | Очень часто | 34 (22,8) | 24 (16,1) | 4 (2,7) |
| Инфекция верхних дыхательных путей | Очень часто | 43 (28,3) | 5 (3,3) | 0 | Очень часто | 26 (17,4) | 1 (0,7) | 0 | |
| Бронхит | Очень часто | 36 (23,7) | 5 (3,3) | 0 | Часто | 13(8,7) | 1 (0,7) | 0 | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Фебрильная нейтропения | Очень часто | 18 (11,8) | 16 (10,5) | 2 (1,3) | Часто | 3 (2,0) | 2 (1,3) | 1 (0,7) |
| Нейтропенияв | Очень часто | 71 (46,7) | 24 (15,8) | 45 (29,6) | Очень часто | 50 (33,6) | 25 (16,8) | 23 (15,4) | |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | Очень часто | 23 (15,1) | 6 (3,9) | 0 | Очень часто | 15 (10,1) | 2 (1,3) | 0 |
| Желудочно-кишечные нарушения | Диарея | Очень часто | 39 (25,7) | 3 (2,0) | 0 | Очень часто | 29 (19,5) | 1 (0,7) | 0 |
| Тошнота | Очень часто | 23 (15,1) | 0 | 0 | Часто | 14 (9,4) | 0 | 0 | |
| Рвота | Очень часто | 18 (11,8) | 2 (1,3) | 0 | Часто | 5 (3,4) | 0 | 0 | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Инфузионные реакции | Очень часто | 58 (38,2) | 2 (1,3) | 2 (1,3) | Очень редко | 0 | 0 | 0 |
а В таблице 4 приведены только нежелательные явления, впервые возникшие или ухудшившиеся после начала лечения. Значения лабораторных гематологических показателей представлены в таблице 5.
б Термин пневмония включает в себя следующие термины: атипичная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, пневмония, вызванная гемофильной палочкой, гриппозная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, кандидозная пневмония, бактериальная пневмония, гемофильная инфекция, легочная инфекция, грибковая пневмония, пневмоцистная пневмония
в Гематологические лабораторные показатели регистрировались как нежелательные явления, впервые возникшие или ухудшившиеся после начала лечения, только если они приводили к прекращению лечения и / или изменению дозы и / или соответствовали критерию серьезности.
Таблица 5. Отклонения в общем анализе крови у пациентов, получавших лечение Isa-Pd - исследование ICARIA- ММ.
| Лабораторный параметр | Isa-Pd (N = 152) n (%) | Pd (N = 149) n (%) | ||||
| Все степени | 3 степень | 4 степень | Все степени | 3 степень | 4 степень | |
| Анемия | 151 (99,3) | 48 (31,6) | 0 | 145 (98,6) | 41 (27,9) | 0 |
| Нейтропения | 146 (96,1) | 37 (24,3) | 92 (60,5) | 137 (93,2) | 57 (38,8) | 46 (31,3) |
| Лимфопения | 140 (92,1) | 64 (42,1) | 19 (12,5) | 137 (93,2) | 52 (35,4) | 12 (8,2) |
| Тромбоцитопения | 127 (83,6) | 22 (14,5) | 25 (16,4) | 118 (80,3) | 14 (9,5) | 22 (15,0) |
Показатель, используемый для вычисления процентов, представляет собой количество пациентов, у которых был проведен, как минимум, один анализ крови в течение рассматриваемого периода наблюдения.
Данные по безопасности, описанные в этом разделе, основаны на результатах рандомизированного открытого клинического исследования IKEMA у пациентов с множественной миеломой, ранее получавших терапию. В исследовании сравнивались 2 группы пациентов: группа пациентов получавших препарат изатуксимаб (Isa) в дозе и, мг/кг массы тела в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном (Isa-Kd) и группа пациентов получавших карфилзомиб и дексаметазон (Kd).
Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥ 20% в группе пациентов Isa- Kd) были: инфузионные реакции (45,8% в группе Isa-Kd против 3,3% в группе Kd), артериальная гипертензия (36,7% в группе Isa-Kd против 31,1% в группе Kd), диарея (36,2% в группе Isa-Kd против 28,7% в группе Kd), инфекция верхних дыхательных путей (36,2% в группе Isa-Kd против 23,8% Kd), утомляемость (28,2% в группе Isa-Kd против 18,9% в группе Kd), одышка (27,7% в группе Isa-Kd против 21,3% в группе Kd), бессоница (23,7% в группе Isa-Kd против 23,0% в группе Kd), пневмония (28,8% в группе Isa-Kd против 23,0% Kd), бронхит (22,6% в группе Isa-Kd против 12,3% Kd) и боль в спине (22,0% в группе Isa-Kd против 20,5% Kd).
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 59,3% пациентов, получавших Isa-Kd, и у 57,4% пациентов, получавших Kd.
Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией (> 5% пациентов) была пневмония (21,5% в группе Isa-Kd против 13,9% Kd).
Нежелательные реакции с летальным исходом во время лечения были зарегистрированы у 3,4% пациентов в группе Isa-Kd и у 3,3% пациентов в группе Kd (пневмония и сердечная недостаточность были зарегистрированы у > 1% пациентов. Обе этих реакции возникали у 1,1% пациентов в группе Isa- Kd, в группе Kd пневмония возникла у 0,8% пациентов).
Полная отмена лечения вследствие развития нежелательных реакций зарегистрирована у 8,5% пациентов, принимавших комбинацию Isa-Kd, и у 13,9% пациентов, получавших Kd.
Перечень нежелательных реакций представлен в форме таблицы.
В таблицах 6 и 7 приведены нежелательные реакции, наблюдаемые во время лечения у 301 пациента с множественной миеломой, получавших препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном (Isa-Kd), или комбинацию карфилзомиба и дексаметазона (Kd)
Таблица 6. Нежелательные реакции, сообщаемые с частотой ≥ 10% в исследовании IKEMA и превышавших по частоте ≥ 5%о в группе Isa-Kd по сравнению с группой Kd.
| Системно-органный класс (предпочтительный термин) | Нежелательная реакция | Частота | Количество случаев (%) Isa-Kd, N = 177 | Частота | Количество случаев (%) Kd, N = 122 | ||||
| Любая степень тяжести | 3 степень | 4 степень | Любая степень тяжести | 3 степень | 4 степень | ||||
| Инфекции и инвазии | Пневмонияб | Очень часто | 28,8 | 15,8 | 3,4 | Очень часто | 23,0 | 10,7 | 2,5 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | Очень часто | 36,2 | 3,4 | 0 | Очень часто | 23,8 | 1,6 | 0 | |
| Бронхит | Очень часто | 22,6 | 2,3 | 0 | Очень часто | 12,3 | 0,8 | 0 | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Гипертензия | Очень часто | 36,7 | 20,3 | 0 | Очень часто | 31,1 | 18,9 | 0,8 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка | Очень часто | 27,7 | 5,1 | 0 | Очень часто | 21,3 | 0,8 | 0 |
| Кашель | Очень часто | 19,8 | 0 | 0 | Очень часто | 13,9 | 0 | 0 | |
| Желудочно-кишечные нарушения | Диарея | Очень часто | 36,2 | 2,8 | 0 | Очень часто | 28,7 | 2,5 | 0 |
| Рвота | Очень часто | 15,3 | 1,1 | 0 | Часто | 9,0 | 0,8 | 0 | |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Утомляемость | Очень часто | 28,2 | 3,4 | 0 | Очень часто | 18,9 | 0,8 | 0 |
| Инфузионные реакции | Очень часто | 45,8 | 0,6 | 0 | Часто | 3,3 | 0 | 0 | |
а Термин пневмония включает в себя следующие термины: атипичная пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, гриппозная пневмония, легионеллезная пневмония, пневмококковая пневмония, респираторно-синцитиальная вирусная пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, легочный сепсис и туберкулез легких MedDRA 22.1
Таблица 7. Отклонения в общем анализе крови у пациентов, получавших препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном (Isa-Kd), или комбинацию карфилзомиба и дексаметазона (Kd) - (исследование IKEMA)
| Лабораторный параметр | Количество случаев 1%) Isa-Kd (N = 177) | Количество случаев (%) Kd (N = 122) | ||||
| Все степени | 3 степень | 4 степень | Все степени | 3 степень | 4 степень | |
| Анемия | 99,4 | 22,0 | 0 | 99,2 | 19,7 | 0 |
| Лимфопения | 94,4 | 52,0 | 16,9 | 95,1 | 43,4 | 13,9 |
| Тромбоцитопения | 94,4 | 18,6 | 11,3 | 87,7 | 15,6 | 8,2 |
| Нейтропения | 54,8 | 17,5 | 1,7 | 43,4 | 6,6 | 0,8 |
Знаменатель, используемый для расчета процента, - это количество пациентов, у которых была хотя бы 1 оценка лабораторного теста в течение рассматриваемого периода наблюдения.
Данные по безопасности, описанные в этом разделе, основаны на результатах исследований IMROZ и TCD13983. В рандомизированном открытом клиническом исследовании IMROZ, проведенном с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг применяли в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (см. раздел «Фармакодинамика»). При оценке нежелательных реакций терапию препаратом Сарклиза® в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (Isa-VRd) сравнивали с терапией бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (VRd). В поддерживающем открытом несравнительном клиническом исследовании Ib/II фазы с повышением дозы (TCD13983), проведенном с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой препарат Сарклиза® в дозе 10 мг/кг применяли в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (см. раздел «Фармакодинамика»).
В исследовании IMROZ наиболее частыми нежелательными реакциями (отмеченными у ≥ 20% пациентов, получавших Isa-VRd) были: диарея (у 54,8% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 48,6% пациентов, получавших VRd), периферическая сенсорная нейропатия (у 54,4% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 60,8% пациентов, получавших VRd), пневмония (у 39,9% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 27,6% пациентов, получавших VRd), катаракта (у 38,0% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 25,4% пациентов, получавших VRd), запор (у 35,7% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 40,9% пациентов, получавших VRd), утомляемость (у 34,6% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 26,5% пациентов, получавших VRd), инфекции верхних дыхательных путей (у 34,2% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 33,7% пациентов, получавших VRd), периферический отек (у 32,7% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 32,6% пациентов, получавших VRd), нейтропения (у 30,0% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 21,5% пациентов, получавших VRd), инфузионная реакция (у 23,6% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 1,1% пациентов, получавших VRd), бессонница (у 22,4% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 24,3% пациентов, получавших VRd), Covid-19 (у 22,4% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 16,6% пациентов, получавших VRd), боль в спине (у 22,1% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 17,1% пациентов, получавших VRd), бронхит (у 22,1% пациентов, получавших Isa-VRd, по сравнению с 17,7% пациентов, получавших VRd) и астения (у 21,7% пациентов, получавших Isa VRd, по сравнению с 24,3% пациентов, получавших VRd) . Серьезные нежелательные реакции возникли у 70,7% пациентов, получавших Isa-VRd, и у 67,4% пациентов, получавших VRd. Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией (отмеченной у > 5% пациентов, получавших Isa-VRd), была пневмония (у 29,7% пациентов в группе терапии Isa-VRd по сравнению с 21,0% пациентов в группе терапии VRd, включая пневмонию, связанную с Covid-19). Нежелательные реакции со смертельным исходом, возникшие в ходе лечения (НЯ 5-й степени тяжести), были зарегистрированы у 11% пациентов, получавших Isa-VRd, и у 5,5% пациентов, получавших VRd (более чем у 1% пациентов по предпочтительным терминам были зарегистрированы пневмония, связанная с Covid-19, которая развилась у 3,0% пациентов в группе терапии Isa-VRd, и пневмония, которая развилась у 1,5% пациентов в группе терапии Isa-VRd и у 1,1% пациентов в группе терапии VRd). Общая частота случаев смерти, зарегистрированных во время и после лечения, составила 26,0% в группе Isa-VRd и 32,6% в группе VRd. Различие в частоте обусловлено главным образом различием в частоте случаев смерти вследствие прогрессирования множественной миеломы (зарегистрированы у 4,9% пациентов в группе Isa-VRd и у 12,2% пациентов в группе VRd). 22,8% пациентов, получавших терапию Isa-VRd, и 26% пациентов, получавших терапию VRd, полностью прекратили лечение по причине развития нежелательных реакций (более чем у 1% пациентов по предпочтительным терминам были зарегистрированы пневмония, связанная с Covid-19, которая развилась у 3,0% пациентов в группе Isa-VRd и у 0,6% пациентов в группе VRd, пневмония, которая развилась у 2,3% пациентов в группе Isa VRd и у 2,2% пациентов в группе VRd, и внезапная смерть, наступившая у 1,5% пациентов в группе Isa-VRd).
В таблице 8 приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в период лечения в исследовании IMROZ у 263 пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших терапию препаратом Сарклиза® в дозе 10 мг/кг в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (Isa-VRd) по сравнению с терапией бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (VRd), а также в исследовании TCD13983 у 73 пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших терапию Tsa-VRd. В таблице 9 приведена скорректированная по продолжительности лечения частота развития нежелательных реакций в исследовании IMROZ (см. раздел «Фармакодинамика»). В таблицах 10 и 11 приведены возникшие в ходе лечения отклонения гематологических лабораторных показателей от нормы, отмеченные в исследованиях IMROZ и TCD13983 соответственно.
Таблица 8. Нежелательные реакции, зарегистрированные в исследовании IMROZ у ≥ 10 % пациентов с частотой развития на ≥ 5 % выше в группе терапии Isa-VRd по сравнению с группой терапии VRd, и в исследовании TCD13983
| Системно-органный класс (предпочтительный термин) | Нежелательная реакция | Исследование IMROZ | Исследование TCD13983 Части А и B | ||||||||||
| Сарклиза + Бортезомиб + Леналидомид + Дексаметазон, Количество случаев (%), N = 263 | Бортезомиб + Леналидомид + Дексаметазон, Количество случаев (%), N = 181 | Сарклиза + Бортезомиб + Леналидомид + Дексаметазон, Количество случаев (%), N = 73 | |||||||||||
| Частота | Все степени | 3 степень и выше | 4 степень | Частота | Все степени | 3 степень и выше | 4 степень | Частота | Все степени | 3 степень и выше | 4 степень | ||
| Инфекции и инвазии | Пневмония a,b | Очень часто | 39,9 % | 25,1% | 2,3% | Очень часто | 27,6% | 15,5% | 3,9% | Очень часто | 11,0% | 1,4% | 1,4% |
| Covid-19c | Очень часто | 22,4 % | 0,8% | 0% | Очень часто | 16,6% | 1,1% | 0,6% | Очень часто | 11,0% | 1,4% | 1,4% | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения | Очень часто | 30,0% | 19,0% | 11,0% | Очень часто | 21,5% | 16,0% | 4,4% | Очень часто | 23,2% | 13,7% | 5,5% |
| Нарушения со стороны органа зрения | Катаракта | Очень часто | 38,0% | 15,6% | 0% | Очень часто | 25,4% | 11,0 % | 0% | Очень часто | 28,8% | 4,1% | 0% |
| Желудочно-кишечные нарушения | Диарея | Очень часто | 54,8 % | 7,2% | 0,4% | Очень часто | 48,6% | 8,3% | 0% | Очень часто | 64,4% | 11,0% | 0% |
| Травмы, отравления и осложнения при проведении процедур | Инфузионная реакция
| Очень часто | 23,6 % | 0,4% | 0% | Часто | 1,1% | 0% | 0% | Очень часто | 41,1% | 1,4% | 0% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Утомляемость | Очень часто | 34,6% | 8,0% | 0% | Очень часто | 26,5% | 6,6% | 0% | Очень часто | 26,0% | 1,4% | 0% |
а В исследовании IMROZ: термин «Пневмония» включает в себя группу следующих терминов: «Атипичная пневмония», «Бронхолегочный аспергиллез», «Пневмония, связанная с Covid-19», «Пневмоцистная пневмония», «Пневмония», «Бактериальная пневмония», «Гемофильная пневмония», «Гриппозная пневмония», «Пневмония, вызванная Klebsiella», «Легионеллезная пневмония», «Пневмония, вызванная вирусом парагриппа», «Пневмококковая пневмония», «Псевдомонадная пневмония», «Пневмония, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом», «Вирусная пневмония», «Легочный сепсис», «Легочный туберкулез», «Туберкулез».
b В исследовании TCD13983: предпочтительный термин «Пневмония».
c Covid-19 включает НЯ в рамках узкого SMQ «Covid-19», за исключением термина «Пневмония, связанная с Covid-19». Отмеченные предпочтительные термины: «Covid-19».
MedDRA 26.0
В исследовании IMROZ частоту развития НЯ оценивали на основании продолжительности лечения с учетом того, что в группе терапии Isa-VRd медиана продолжительности лечения была больше (53,2 месяца), чем в группе терапии VRd (31,3 месяца). Скорректированная по продолжительности лечения частота развития НЯ > 3-й степени тяжести составила 1,171 и 0,986 явления на пациенто-год в группах терапии Isa-VRd и VRd соответственно, частота развития НЯ 5-й степени составила 0,031 и 0,019 явления, частота развития серьезных НЯ, составила 0,375 и 0,435 явления, а частота развития НЯ, приведших к полному прекращению лечения, - 0,066 и 0,090 явления соответственно.
Таблица 9. Скорректированная по экспозиции частота нежелательных реакций, отмеченных у ≥ 10 % пациентов с частотой развития на ≥ 5 % выше в группе терапии Isa-VRd по сравнению с группой терапии VRd, анализ по пациенто-годам, исследование IMROZ.
| Системноорганный класс (предпочтительный термин) | Нежелательная реакция | Isa-VRd, N = 263 | VRd, N = 181 | ||||||
| Все степени | 3 степень | Все степени | 3 степень | ||||||
| Частота развития | Частота явлений на пациенто-год | Частота развития | Частота явлений на пациенто-год | Частота развития | Частота явлений на пациенто-год | Частота развития | Частота явлений на пациенто-год | ||
| Инфекции и инвазии | Пневмонияa | 30,0 % | 0,105 | 20,2 % | 0,066 | 19,3 % | 0,078 | 12,7 % | 0,047 |
| Covid-19 | 22,4 % | 0,070 | 0,8 % | 0,002 | 16,6 % | 0,059 | 2,8 % | 0,009 | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Нейтропения | 30,0 % | 0,115 | 30,0 % | 0,115 | 21,5 % | 0,091 | 20,4 % | 0,086 |
| Нарушения со стороны органа зрения | Катаракта | 38,0 % | 0,152 | 15,6 % | 0,051 | 25,4 % | 0,110 | 11,0 % | 0,042 |
| Желудочно-кишечные нарушения | Диарея | 54,8 % | 0,278 | 7,6 % | 0,023 | 48,6 % | 0,280 | 8,3 % | 0,030 |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Утомляемость | 34,6 % | 0,138 | 8,0 % | 0,024 | 26,5 % | 0,119 | 6,6 % | 0,024 |
a Приведены предпочтительные термины
Таблица 10. Отклонения гематологических лабораторных показателей от нормы, развившиеся в ходе лечения у пациентов, получавших терапию Isa-VRd, в сравнении с показателями у пациентов, получавших VRd (данные исследования
IMROZ)
| Лабораторный параметр | Количество случаев % Tsa- VRd, N = 263 | Количество случаев (%) VRd, N = 181 | ||||
| Все степени | 3 степень | 4 степень | Все степени | 3 степень | 4 степень | |
| Анемия | 98,9 % | 17,5 % | 0 % | 97,8 % | 16,0 % | 0 % |
| Лимфопения | 95,4 % | 44,9 % | 15,2 % | 92,3 % | 37,6 % | 15,5 % |
| Тромбоцитопения | 95,4 % | 14,8 % | 15,2 % | 84,5 % | 19,3 % | 8,3 % |
| Нейтропения | 87,5 % | 35,7 % | 18,6 % | 80,1 % | 28,2 % | 8,8 % |
В качестве знаменателя для расчета доли пациентов выбрано число пациентов, у которых зарегистрировано не менее одного показателя лабораторного исследования в рассматриваемый период наблюдения.
CTCAE версии 4.03.
Таблица 11. Возникшие в ходе лечения отклонения гематологических лабораторных показателей от нормы, отмеченные у пациентов, получавших терапию Isa-VRd в исследовании TCD13983 (объединенные данные частей А и В)
| Лабораторный параметр | Количество случаев (%) Tsa-VRd, N = 73 | ||
| Все степени | 3 степень | 4 степень | |
| Анемия | 100 % | 9,6 % | 0 % |
| Лимфопения | 98,6 % | 47,9 % | 30,1 % |
| Тромбоцитопения | 91,8 % | 23,3 % | 12,3 % |
| Нейтропения | 84,9 % | 34,2 % | 12,3 % |
В качестве знаменателя для расчета доли пациентов выбрано число пациентов, у которых зарегистрировано не менее одного показателя лабораторного исследования в рассматриваемый период наблюдения.
Описание отдельных нежелательных реакций
Описание отдельных нежелательных реакций при применении изатуксимаба в дозе 10 мг/кг массы тела в сочетании с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона
Инфузионные реакции
В проведенном исследовании ICARIA-MM инфузионные реакции (определяемые как нежелательные реакции, связанные с инфузией препарата Сарклиза®, которые возникали обычно в течение 24 ч после начала инфузии) были зарегистрированы у 58 пациентов (38,2%). У всех пациентов инфузионные реакции развились во время 1-й инфузии препарата Сарклиза®. У 3 пациентов (2,0%) инфузионные реакции наблюдались во время 2-й инфузии, и у 2 пациентов (1,3%) - во время 4-й инфузии. Инфузионные реакции 1-й степени тяжести были зарегистрированы у 3,9% пациентов, 2-й степени - у 31,6% пациента, 3-й степени - у 1,3% пациента и 4-й степени - у 1,3% пациента. Об инфузионных реакциях 5-й степени не сообщалось. Признаки и симптомы инфузионных реакций 3-й или 4-й степени тяжести включали в себя одышку, артериальную гипертензию и бронхоспазм.
Частота прерывания инфузии вследствие возникновения инфузионных реакций составила 28,9%. Медиана времени до прерывания инфузии составила 55 минут. Медиана продолжительности инфузии препарата Сарклиза® составила 3,3 ч для 1-й инфузии и 2,8 ч для последующих инфузий. Изатуксимаб был отменен у 2,6% пациентов из-за развития инфузионных реакций.
В исследовании IKEMA инфузионные реакции были зарегистрированы у 81 пациента (45,8%), получавших Isa-Kd. Инфузионные реакции 1-й степени были зарегистрированы у 13,6%, 2-й степени - у 31,6% и 3-й степени - у 0,6% пациентов, получавших Isa-Kd. О реакциях на инфузию 4-й или 5-й степени не сообщалось. Признаки и симптомы 3-й степени включали одышку и артериальную гипертензию. Изатуксимаб был отменен у 0,6% пациентов из- за развития инфузионных реакций. В исследовании IMROZ инфузионные реакции были отмечены у 63 пациентов (24,0 %), получавших терапию Isa- VRd. Инфузионные реакции 1-й степени тяжести были зарегистрированы у 1,9 % пациентов, 2-й степени тяжести - у 21,3 % пациентов, 3-й степени тяжести - у 0,4 % пациентов и 4-й степени тяжести - у 0,4 % пациентов, получавших терапию Isa-VRd. Инфузионных реакций 5-й степени тяжести не наблюдалось
Признаки и симптомы инфузионных реакций 3-й или 4-й степени тяжести включали артериальную гипертензию, бронхоспазм и гипоксию. Применение изатуксимаба было досрочно прекращено вследствие развития инфузионных реакций у 0,8 % пациентов.
В клинических исследованиях множественной миеломы анафилактические реакции были зарегистрированы совместно с инфузионными реакциями у 0,3 % пациентов. Признаки и симптомы анафилактических реакций включали бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и отечность. В клинических испытаниях ICARIA-MM и IKEMA не сообщалось об анафилактических реакциях, а в клиническом исследовании IMROZ анафилактическая реакция (инфузионная реакция 4-й степени тяжести) возникла у 1 пациента (0,4 %о). (см. раздел «Особые указания»).
В отдельном исследовании (TCD14079, часть B), препарат Сарклиза® вводился в дозе 10 мг/кг массы тела в виде инфузии в фиксированном объеме 250 мл в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона. Инфузионные реакции (все 2-й степени) при 1 -м введении в день проведения инфузии были зарегистрированы у 40,4% пациентов. Медиана продолжительности инфузии составила 3,70 ч для 1-й инфузии, 1,85 ч - для 2й инфузии и 1,25 ч - для 3-й и последующих инфузий. В целом, профиль безопасности препарата Сарклиза® в дозе 10 мг/кг массы тела, проводимой в виде инфузии в фиксированном объеме 250 мл, соответствовал профилю безопасности, полученному в исследовании ICARIA-MM.
Инфекции
В исследовании ICARIA-MM частота развития инфекций 3 степени тяжести или выше составила 42,8%. Наиболее часто регистрируемой тяжелой инфекцией 3-й степени тяжести была пневмония. У пациентов в группе Isa-Pd частота развития пневмонии составила 21,7% по сравнению с 16,1% в группе Pd. Частота развития пневмонии 4-й степени тяжести составила 3,3% в группе Isa-Pd по сравнению 2,7% в группе Pd. Прекращение лечения вследствие развития инфекции было зарегистрировано у 2,6% пациентов в группе Isa-Pd по сравнению с 5,4% в группе Pd. Фатальные инфекции были зарегистрированы у 3,3% пациентов в группе Isa-Pd и у 4,0% в группе Pd. В исследовании IKEMA частота инфекций 3-й степени и выше составила 38,4%. Пневмония была наиболее часто регистрируемой тяжелой инфекцией, 3-я степень зарегистрирована у 15,8% пациентов в группе Isa-Kd по сравнению с 10,7% в группе Kd, а 4-я степень у 3,4% пациентов в группе Isa-Kd по сравнению с 2,5% в группе Kd. Лечение было прекращено из-за развития инфекции у 2,8% пациентов в группе Isa-Kd по сравнению с 4,9% в группе Kd. Инфекции с летальным исходом были зарегистрированы у 2,3% пациентов в группе Isa-Kd и 0,8% в группе Kd.
В исследовании IMROZ частота развития инфекций 3-й степени тяжести и выше составила 44,9 % в группе терапии Isa-VRd и 38,1 % в группе терапии VRd (0,174 по сравнению с 0,171 явления на пациенто-год соответственно). Пневмония была наиболее частой тяжелой инфекцией, при этом пневмония 3й степени тяжести была зарегистрирована у 25,1 % пациентов в группе терапии Isa-VRd по сравнению с 15,5 % пациентов в группе терапии VRd, а пневмония 4-й степени тяжести - у 2,3 % пациентов в группе терапии Isa- VRd и у 3,9 % пациентов в группе терапии VRd. Пневмония 5-й степени тяжести как предпочтительный термин была зарегистрирована у 1,5 % пациентов в группе терапии Isa-VRd по сравнению с 1,1 % пациентов в группе терапии VRd. Лечение было досрочно прекращено вследствие развития инфекции у 8,4 % пациентов в группе терапии Isa-VRd по сравнению с 9,4 % пациентов в группе терапии VRd. Инфекции со смертельным исходом были отмечены у 6,5 % пациентов в группе терапии Isa-VRd и у 4,4 % пациентов в группе терапии VRd.
В клинических исследованиях рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы опоясывающий герпес был зарегистрирован у 2,0% пациентов. В исследовании ICARIA -MM заболеваемость опоясывающим герпесом составила 4,6% в группе Isa-Pd по сравнению с 0,7% в группе Pd, а в исследовании IKEMA заболеваемость составила 2,3% в группе Isa-Kd по сравнению с 1,6% в группе Kd. В клинических исследованиях с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой частота развития опоясывающего герпеса составила 3,3%. В исследовании IMROZ частота развития опоясывающего герпеса составила 5,7% в группе терапии Isa-VRd по сравнению с 5,5% в группе применения VRd.
Вторые первичные злокачественные новообразования
В исследовании ICARIA-MM вторые первичные злокачественные заболевания были зарегистрированы при медиане последующего наблюдения 52,44 мес. у 6,6% пациентов в группе Isa-Pd и у 2,0% в группе Pd. Вторыми первичными злокачественными новообразо-ваниями были рак кожи у 3,9% пациентов в группе Isa-Pd и в 2,0% в группе Pd, солидные опухоли, кроме рака кожи, у 2,0% пациентов в группе Isa-Pd (у одного пациента также был рак кожи) и гемабластозы (включая один случай миелодиспластического синдрома) у 0,7% пациентов в группе Isa-Pd. Пациенты продолжили лечение после удаления нового злокачественного новообразования, за исключением двух пациентов в группе Isa-Pd. У одного пациента развилась метастатическая меланома, а у другого развился миелодиспластический синдром. Возникновение вторых первичных злокачественных новообразований не оказало негативного влияния на общую выживаемость в группе Isa-Pd. Общее преимущество Isa-Pd остается благоприятным. В исследовании IKEMA, при медиане последующего наблюдения 56,61 мес., вторые первичные злокачественные новообразования были зарегистрированы у 10,2% пациентов в группе Isa-Kd и у 8,2% в группе Kd. Вторые первичные злокачественные новообразования были раком кожи у 7,3% пациентов в группе Isa-Kd и у 3,3% в группе Kd, и были солидными опухолями, отличными от рака кожи, у 4,0% пациентов в группе Isa-Kd и у 4,9% пациентов в группе Kd и злокачественные заболевания крови (один случай острого миелоидного лейкоза) у 0,8% пациентов в группе Kd. У 1 пациента (0,6%) в группе Isa-Kd этиология вторых первичных злокачественных новообразований была неизвестна. У двоих пациентов (1,1%) в группе Isa-Kd и одного (0,8%) в группе Kd зарегистрированы как рак кожи, так и солидные опухоли, отличные от рака кожи. Пациенты с раком кожи продолжили лечение после удаления новообразования. Солидные опухоли, отличные от рака кожи, были диагностированы в течение 3 месяцев после начала лечения у 1,7% пациентов в группе Isa-Kd и 1,6% пациентов в группе Kd (см. раздел «Особые указания»). Возникновение вторых первичных злокачественных новообразований не оказывало негативного влияния на общую выживаемость в группе Isa-Kd. В целом, схема Isa-Kd характеризуется благоприятной оценкой ожидаемой пользы. В исследовании IMROZ при медиане продолжительности последующего наблюдения 59,73 месяца вторые первичные злокачественные новообразования были отмечены у 16,0 % пациентов в группе терапии Isa-VRd (0,041 явление на пациенто-год) и у 8,8 % пациентов в группе терапии VRd (0,026 явления на пациента в год). Вторые первичные злокачественные новообразования включали рак кожи у 8,4 % пациентов в группе Isa-VRd и у 3,9 % пациентов в группе VRd, солидные опухоли, отличные от рака кожи, у 6,5 % пациентов в группе Isa-VRd и у 3,9 % пациентов в группе VRd и гемобластозы у 1,1 % пациентов в каждой группе терапии. Пациенты со вторыми первичными злокачественными новообразованиями в виде рака кожи продолжали лечение после резекции рака кожи, за исключением одного пациента в каждой из групп терапии. Среди пациентов с вторыми первичными злокачественными новообразованиями в виде рака кожи у 27,3 % (6/22) пациентов в группе терапии Isa-VRd был рак кожи в анамнезе; в группе терапии VRd пациентов с раком кожи в анамнезе не было (0/7). Среди пациентов со вторыми первичными злокачественными новообразованиями в виде солидных опухолей, отличных от рака кожи, у 11,8 % (2/17) пациентов в группе терапии Isa-VRd и у 14,3 % (1/7) пациентов в группе терапии VRd было злокачественное новообразование в анамнезе. В группе терапии Isa-VRd 2,3 % (6/263) пациентов (4 с солидными опухолями, отличными от рака кожи, 1 с раком кожи и 1 с гемобластозом) и в группе терапии VRd 1,7 % (3/181) пациентов (1 с солидной опухолью, отличной от рака кожи, 1 с раком кожи и 1 с гемабластозом) полностью прекратили лечение по причине вторых первичных злокачественных новообразований. Вторые первичные злокачественные новообразования со смертельным исходом были зарегистрированы у 2,3 % (6/263) пациентов в группе Isa-VRd (нейроэндокринная карцинома кожи, злокачественная меланома, плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак легкого, колоректальный рак и аденокарцинома прямой кишки) и у 1,1 % (2/181) пациентов в группе VRd (метастазы в брюшину и аденокарцинома толстой кишки). Развитие вторых первичных злокачественных новообразований не оказало неблагоприятного влияния на общую выживаемость пациентов в группе терапии Isa-VRd. Общий профиль пользы терапии Isa-VRd остается благоприятным (см. раздел «Фармакодинамика»).
Сердечная недостаточность
В IKEMA сердечная недостаточность (в том числе сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность и отек легких) наблюдалась у 7,3% пациентов из группы Isa-Kd (4,0% степени ≥3) и у 6,6% пациентов с группой Kd (4,1% степени >3). Серьезная сердечная недостаточность наблюдалась у 4,0% пациентов в группе Isa-Kd и у 3,3% пациентов в группе Kd (см. актуальную инструкцию по применению лекарственного препарата карфилзомиб).
Пациенты пожилого возраста
Из общего числа пациентов, включенных в клинические исследования препарата Сарклиза®, 57,3 % (1024 пациента) были в возрасте 65 лет и старше, а 14,1 % (252 пациента) - в возрасте 75 лет и старше. Между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами были отмечены различия в безопасности. НЯ 3-й степени тяжести и выше были зарегистрированы у 64,6 % пациентов моложе 65 лет и у 78,8 % пациентов в возрасте 65 лет и старше; НЯ 5-й степени тяжести были зарегистрированы у 5,5 % пациентов моложе 65 лет и у 8,7 % пациентов в возрасте 65 лет и старше; серьезные НЯ наблюдались у 46,7 % пациентов моложе 65 лет и у 59,3 % пациентов в возрасте 65 лет и старше; НЯ, приведшие к полному прекращению лечения, были отмечены у 6,0 % пациентов моложе 65 лет и у 14,4 % пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Иммуногенность
Как и все терапевтические белки, препарат Сарклиза® потенциально может оказывать иммуногенное действие.
В целом, по данным 9 клинических исследованиях при рецидивирующей или рефракторной множественной миеломе (РРММ) с применением препарата Сарклиза® в монотерапии или в комбинированной терапии, включая исследование ICARIA-MM и IKEMA (N = 1023), частота возникновения новых антител к лекарственному препарату составила <2%. В исследовании ICARIA- MM и IKEMA ни у одного пациента не было получено положительного результата на антитела против лекарственного препарата, в связи с чем, их нейтрализующий статус не определялся. Влияние антител на фармакокинетику, безопасность или эффективность препарата Сарклиза® не было установлено. В 3 клинических исследованиях с участием пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой в том числе в исследовании IMROZ, частота образования антител к лекарственному препарату варьировала от 8,7% до 21,6%. В исследовании IMROZ из 263 пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, получавших терапию бортезамидом, леналидолином и дексаметазоном, 253 пациентам удалось оценить наличие антител, у 22 пациентов (8,7 %) был получен положительный результат анализа на антитела в ходе лечения, у 21 пациента наблюдался непродолжительный ответ в виде образования антител, а у 1 пациента ответ в виде образования антител был расценен как неопределенный. Из этих 22 пациентов с положительным результатом анализа на антитела у 13 (5,9 %) были выявлены нейтрализующие антитела. В исследовании IMROZ у пациентов с положительным результатом анализа на антитела была отмечена тенденция к снижению экспозиции, которая не считалась клинически значимой, поскольку у пациентов с положительным статусом образования антител к препарату Сарклиза®, включая пациентов с образованием нейтрализующих антител, значимого влияния наличия антител на безопасность или эффективность препарата Сарклиза® не наблюдалось.
Передозировка
Признаки и симптомы передозировки
Случаев передозировки изатуксимаба в клинических исследованиях не зарегистрировано. В клинических исследованиях в/в вводимая доза препарата Сарклиза® не превышала 20 мг/кг массы тела.
Лечение
Специфический антидот для лечения передозировки препарата Сарклиза® отсутствует. В случае передозировки необходимо осуществлять наблюдение за пациентом на предмет выявления симптомов и признаков развития нежелательных реакций и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.
Взаимодействия
Препарат изатуксимаб не влияет на фармакокинетику помалидомида или карфилзомиба, или бортезомиба, или леналидомида, и наоборот (см. раздел «Фармакокинетика»).
Влияние на серологические тесты
Поскольку CD38 протеин экспрессируется на поверхности эритроцитов, изатуксимаб, будучи антителом против CD38, может влиять на серологические анализы крови с регистрацией ложноположительного результата в непрямом антиглобулиновом тесте (непрямая проба Кумбса), при выявлении антител (скрининг), в панели идентификации антител и перекрестных пробах на совместимость человеческого антиглобулина у пациентов, получавших препарат Сарклиза® (см. раздел «Особые указания»).
Влияние на электрофорез сывороточного белка с иммунофиксацией
Изатуксимаб может быть определен методом электрофореза сывороточных белков или методом иммунофиксации. Оба метода используются для мониторинга эндогенного М-протеина. Данное взаимодействие может влиять на определение достоверного ответа согласно классификации, основанной на критериях Международной рабочей группы по миеломе (International Myeloma Working Group - IMWG) (см. раздел «Особые указания»). Если есть подозрение на влияние на результаты анализов у пациентов с устойчивым очень хорошим частичным ответом, следует рассмотреть возможность использования валидированного метода иммунофиксации, специфичной к изатуксимабу (Sebia Hydrashift), для устранения интерференции изатуксимаба и, в частности, визуализации любого оставшегося M-белка в сыворотке крови, чтобы облегчить оценку полного ответа.
Особые указания
Инфузионные реакции
Инфузионные реакции (ИР), в основном легкие или умеренно выраженные, наблюдались у 38,2% пациентов, получавших препарат Сарклиза® в ICARIA- MM и у 45,8% пациентов, получавших Isa-Kd в IKEMA и у 24,0 % пациентов, получавших терапию в режиме Isa-VRd в исследовании IMROZ (см. раздел «Побочное действие»). В ICARIA-MM все инфузионные реакции развивались во время 1-й инфузии препарата Сарклиза® и у большинства пациентов купировались в тот же день. Клинические проявления наиболее часто встречающихся симптомов инфузионных реакций включали одышку, кашель, озноб и тошноту. Также отмечались тяжелые реакции, включающие артериальную гипертензию, одышку и бронхоспазм. В IKFMA возникали инфузионные реакции в день инфузии в 99,2% случаев. У 94,4% пациентов, получавших Isa-Kd, наблюдались инфузионные реакции во время первого цикла лечения. Все инфузионные реакции разрешились. Наиболее частые симптомы инфузионной реакции включали кашель, одышку, заложенность носа, рвоту и тошноту. Наиболее частыми серьезными признаками и симптомами были артериальная гипертензия и одышка. В исследовании IMROZ у всех пациентов ИР возникали в день инфузии, главным образом во время первой инфузии препарата Сарклиза®, и разрешились в тот же день у 97,3% пациентов. Все инфузионные реакции разрешились. Наиболее частыми симптомами инфузионных реакций были одышка и озноб. Наиболее частым тяжелым признаком и симптомом была артериальная гипертензия. Препарат Сарклиза® может вызвать серьезные инфузионные реакции, включая анафилактические реакции (см. раздел «Побочное действие»).
Для снижения риска возникновения и степени тяжести инфузионных реакций, перед применением препарата Сарклиза®, пациентам следует предварительно провести премедикацию парацетамолом, дифенгидрамином или аналогичными препаратами. Дексаметазон используется как для премедикации, так и для лечения множественной миеломы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время проведения инфузии препаратом Сарклиза® необходимо периодически контролировать основные показатели жизненно важных функций. При необходимости инфузию можно прекратить и провести соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия (см. раздел «Способ применения и дозы»). В тех случаях, когда симптомы не улучшаются до степени <1 после прекращения инфузии, сохраняются или ухудшаются на фоне применения соответствующей медикаментозной терапии, требуют госпитализации или являются жизнеугрожающими, введение препарата Сарклиза® окончательно прекращают и назначают соответствующее лечение.
Влияние на серологические тесты (непрямой антиглобулиновый тест)
Изатуксимаб связывается с CD38 на поверхности эритроцитов и может привести к ложноположительному результату при проведении непрямого антиглобулинового теста (непрямая проба Кумбса). Такое влияние на непрямую пробу Кумбса может сохраняться в течение приблизительно 6 месяцев после последней инфузии препаратом Сарклиза®. Непрямой антиглобулиновый тест был положительным во время лечения в группе Isa-Pd у 67,7% обследованных пациентов и во время лечения Isa-Kd у 63,3% пациентов. У пациентов с положительным непрямым антиглобулиновым тестом переливание крови проводилось без признаков гемолиза.
Лечение препаратом Сарклиза® не влияло на типирование группы крови по системе ABO/RhD (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Во избежание потенциальных проблем с переливанием эритроцитов, пациентам, получавшим препарат Сарклиза®, необходимо провести анализ крови и скрининг-тесты до первой инфузии. Фенотипирование должно быть проведено до начала лечения препаратом Сарклиза® в соответствии с локальной практикой. Если лечение препаратом Сарклиза® уже началось, сотрудники отделения переливания крови должны быть проинформированы о влиянии препарата на результаты серологических анализов. Возможное влияние препарата при проведении теста на совместимость крови можно устранить с помощью эритроцитов, обработанных дитиотреитолом. Если требуется экстренное переливание, могут быть предоставлены ABO/RhD-совместимые эритроциты без перекрестного тестирования в соответствии с локальной практикой использования отделением переливания крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Нейтропения
У пациентов, получавших Isa-Pd, нейтропения была отмечена как отклонение лабораторных показателей у 96,1% пациентов и как нежелательная реакция у 46,7% пациентов. Нейтропения 3-4 степени, отмеченная как отклонение лабораторных показателей наблюдалась в 84,9%, и как нежелательная реакция у 45,4% пациентов. Нейтропенические осложнения наблюдались у 30,3% пациентов, в том числе 11,8% случаев фебрильной нейтропении и 25,0% случаев нейтропенических инфекций. У пациентов, получавших Isa-Kd, нейтропения была отмечена как отклонение лабораторных показателей у 54,8% пациентов и как нежелательная реакция у 4,5% пациентов, при этом нейтропения 3-4 степени сообщалась как отклонение лабораторных показателей у 19,2% пациентов (у 17,5% пациентов степени 3 и 1,7% степени 4) и как нежелательная реакция у 4,0% пациентов. Нейтропенические осложнения наблюдались у 2,8% пациентов, включая 1,1% случаев фебрильной нейтропении и 1,7% случаев нейтропенических инфекций. У пациентов, получавших терапию в режиме Isa-VRd, нейтропения была отмечена в виде отклонения лабораторного показателя от нормы у 87,5% пациентов и в виде нежелательной реакции - у 30% пациентов, а нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести была отмечена в виде отклонения лабораторного показателя от нормы у 54,4% пациентов (3-й степени тяжести: у 35,7% пациентов; 4-й степени тяжести: у 18,6% пациентов) и в виде нежелательной реакции - у 30% пациентов. Нейтропенические осложнения наблюдались у 12,5% пациентов, включая 2,3% случаев развития фебрильной нейтропении и 10,6% случаев нейтропенической инфекции. Необходимо проводить мониторинг и подсчет общего числа клеток крови во время лечения. Во время лечения может потребоваться применение антибиотиков, а также противовирусная профилактика (например, профилактика опоясывающего герпеса). Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с нейтропенией на наличие признаков инфекции. Не рекомендуется снижение дозы препарата Сарклиза®. При необходимости, возможна отсрочка введения дозы препарата Сарклиза® и применение колониестимулирующих факторов (например, Г-КСФ) для увеличения числа нейтрофилов (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Влияние на оценку ответа на проводимую терапию
Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело IgG каппа, которое может определяться как при электрофорезе, так и при иммунофиксации сывороточного белка, используемых для клинического мониторинга эндогенного M-белка (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Данное взаимодействие может влиять на результаты определения полного ответа на терапию у пациентов с миеломой типа IgG каппа. 22 пациента в группе Isa-Pd, которые при оценке эффективности терапии множественной миеломы соответствовали критериям очень хорошего частичного ответа, имели только остаточную положительную иммуннофиксацию и были протестированы на влияние изатуксимаба на результаты анализа иммунофиксации. Образцы сыворотки этих пациентов были протестированы масс-спектрометрией для отделения сигнала изатуксимаба от сигнала М-белка миеломы. У 11 из 22 пациентов не было обнаружено остаточного М-белка миеломы при уровне чувствительности теста иммунофиксации (25 мг/дл); у 10 из 11 пациентов в начале исследования обнаруживался подтип IgG каппа миеломы, что показало наличие влияния изатуксимаба на результаты анализа иммунофиксации. В группе Isa-Kd из 27 пациентов, выявленных с возможным наличием данного взаимодействия и протестированных с помощью масс-спектрометрии на уровне чувствительности теста иммунофиксации (25 мг / дл), у 15 пациентов с неполным ответом в соответствии с централизованной оценкой Независимого экспертного комитета (IRC) не обнаружено остаточного М-белка миеломы. Среди этих 15 пациентов у 11 пациентов плазматические клетки были <5% в костном мозге. Это указывает на то, что дополнительно 11 пациентов из 179 пациентов Isa-Kd (6,1%) могли иметь полный ответ в качестве наилучшего ответа, что привело к потенциальному значению частоты полного ответа 45,8%. (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Второе первичное злокачественное новообразование
Сообщалось о вторых первичных злокачественных новообразованиях при приеме изатуксимаба в сочетании с помалидомидом и дексаметазоном (ICARIA-MM) и при применении изатуксимаба в сочетании с карфилзомибом и дексаметазоном (IKEMA), и изатуксимаба в комбинации с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном (IMROZ). Общая частота вторичных злокачественных новообразований у всех пациентов, подвергшихся воздействию препарата Сарклиза®, составляет 6,0%. Врачи должны тщательно контролировать пациентов до и во время лечения в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы по изучению множественной миеломы (IMWG) на предмет возникновения вторичных злокачественных новообразований и начинать лечение, как указано (см. раздел «Побочное действие»).
Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО) у пациентов, получавших схемы лечения, содержащие изатуксимаб. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением и принимать соответствующие меры предосторожности.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.
Клинических исследований влияния препарата Сарклиза® на способность управления автомобилем и работу с механизмами не проводилось. Основываясь на сообщениях о нежелательных реакциях, развивающихся на фоне терапии препаратом Сарклиза®, влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не было установлено (см. раздел «Побочное действие»). Тем не менее, у некоторых пациентов, получавших препарат Сарклиза®, сообщалось о развитии головокружения и усталости, что следует принимать во внимание при вождении автотранспорта и работе с механизмами.
Упаковка
Для упаковки 5 мл:
По 5 мл препарата во флаконы бесцветного прозрачного стекла гидролитического типа I с номинальной вместимостью 6 мл, укупоренные полимерными крышками ETFE (ко-полимер этилена и тетрафлуороэтилена), закатанные алюминиевыми колпачками с пластиковой пробкой типа flip-off. По 1 или 3 флакона с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку с заклеенным(-и) клапаном(-ами), снабженную фиксатором.
Для упаковки 25 мл:
По 25 мл препарата во флаконы бесцветного прозрачного стекла гидролитического типа I с номинальной вместимостью 30 мл, укупоренные полимерными крышками ETFE (ко-полимер этилена и тетрафлуороэтилена), закатанные алюминиевыми колпачками с пластиковой пробкой типа flip-off. По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку с заклеенным(-и) клапаном(-ами), снабженную фиксатором.
Для однократного применения.
В случае упаковки на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия
Для упаковки 5 мл:
По 5 мл препарата во флаконы бесцветного прозрачного стекла гидролитического типа I с номинальной вместимостью 6 мл, укупоренные полимерными крышками ETFE (ко-полимер этилена и тетрафлуороэтилена), закатанные алюминиевыми колпачками с пластиковой пробкой типа flip-off. По 1 или 3 флакона с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку, снабженную фиксатором.
Для упаковки 25 мл:
По 25 мл препарата во флаконы бесцветного прозрачного стекла гидролитического типа I с номинальной вместимостью 30 мл, укупоренные полимерными крышками ETFE (ко-полимер этилена и тетрафлуороэтилена), закатанные алюминиевыми колпачками с пластиковой пробкой типа flip-off.
По 1 флакону с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку, снабженную фиксатором.
Условия хранения
Хранить при температуре от 2 до 8 °С, в защищенном от света месте.
Хранить в недост упном для детей месте.
Не замораживать.
Условия транспортирования
Утилизация
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.