Селуметиниб - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Клинико-фармакологическая группа:

Противоопухолевые средства

Входит в состав препаратов

KOSELUGO®

капсулы внутрь

ASTRAZENECA AB Швеция

Koselugo

капсулы внутрь

ASTRAZENECA AB Швеция

АТХ:

L01EE04 Selumetinib

Фармакодинамика:

Селуметиниб — это селективный ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы 1 и 2 типа (МЕК1/2). Селуметиниб блокирует активность МЕК и сигнальный путь RAF-MEK- ERK. Таким образом ингибирование МЕК может блокировать пролиферацию и выживание опухолевых клеток, в которых активирован сигнальный путь RAF-MEK-ERK.

Фармакокинетика:

При приёме препарата в рекомендуемой дозе 25 мг/м² два раза в сутки у пациентов детского возраста (от 3 до ≤18 лет) среднее геометрическое (коэффициент вариации (CV%)) максимальной концентрации в плазме (C_max) составило 731 (62%) нг/мл, а площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC_0–12) после приёма первой дозы составило 2009 (35 %) нг × ч/мл. Минимальная приблизительно 1,1-кратная кумуляция наблюдалась в равновесном состоянии после приёма препарата два раза в сутки.

У пациентов детского возраста при применении в дозе 25 мг/м² кажущийся пероральный клиренс селуметиниба составляет 8,8 л/ч, средний кажущийся объём распределения в равновесном состоянии — 78 л и средний период полувыведения — приблизительно 6,2 ч.

Абсорбция

У здоровых взрослых добровольцев средняя абсолютная пероральная биодоступность селуметиниба составила 62 %.

После приёма внутрь селуметиниб быстро абсорбируется, достигая пиковой плазменной концентрации в равновесном состоянии (Т_тах) через 1–1,5 ч после приёма препарата.

Влияние пищи

В отдельных клинических исследованиях у здоровых взрослых добровольцев и у взрослых пациентов с распространёнными солидными опухолями приём селуметиниба в дозе 75 мг и пищи с высоким содержанием жиров приводил к среднему снижению С_max на 50 % и 62 %, соответственно, по сравнению с приёмом натощак. Среднее значение AUC селуметиниба снижалось на 16 % и 19 %, соответственно, а время достижения максимальной концентрации (Т_тах) увеличивалось примерно на 1,5–3 ч (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У здоровых взрослых добровольцев совместный приём селуметиниба в дозе 50 мг и пищи с низким содержанием жиров приводил к снижению С_max на 60 % по сравнению с приемом натощак. AUC селуметиниба снижалась на 38 %, а время достижения максимальной концентрации (T_max) увеличивалось примерно на 0,9 ч (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Средний кажущийся объём распределения селуметиниба в равновесном состоянии при приёме в дозе от 20 мг/м² до 30 мг/м² у пациентов детского возраста варьировал от 78 л до 171 л, указывая на умеренное распределение препарата в тканях.

In vitro связывание с белками плазмы человека составляет 98,4 %. Селуметиниб в большей степени связывается с альбумином сыворотки крови (96,1 %), чем с α-1-кислым гликопротеином (<35 %).

Биотрансформация

In vitro селуметиниб подвергается метаболическим реакциям 1 фазы, включая окисление боковой цепи, N-деметилирование и потерю боковой цепи с образованием амидных и кислотных метаболитов. CYP3A4 является основной изоформой, отвечающей за окислительный метаболизм селуметиниба, изоферменты CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 и CYP3A5 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Исследования in vitro показывают, что селуметиниб подвергается также прямым метаболическим реакциям 2 фазы с образованием глюкуронидных конъюгатов, главным образом при участии ферментов UGT1A1 и UGT1A3. Глюкуронизация является важным путём выведения метаболитов селуметиниба 1 фазы при участии нескольких изоформ UGT.

После приёма внутрь ¹⁴C-селуметиниба здоровыми добровольцами мужского пола большую часть циркулирующей радиоактивности в плазме крови составляли неизмененный селуметиниб (приблизительно 40 % радиоактивности) и другие метаболиты, в том числе глюкуронид метаболита имидазоиндазола (М2; 22%), глюкуронид селуметиниба (М4; 7 %), N-десметилселуметиниб (М8; 3 %) и N-десметилкарбоновая кислота (МИ; 4 %). N-десметилселуметиниб составляет менее 10% концентрации селуметиниба в плазме человека, при этом он приблизительно в 3–5 раз активнее исходного вещества, обеспечивая примерно от 21 % до 35 % общей фармакологической активности.

Выведение

После однократного приёма внутрь здоровыми взрослыми добровольцами 75 мг селуметиниба, меченного радиоактивным изотопом, 59 % принятой дозы (19 % в неизменённом виде) выводилось с фекалиями, а 33 % принятой дозы (<1 % в неизменённом виде) было обнаружено в моче к 9 дню забора образцов.

Показания:

Препарат в качестве монотерапии показан для лечения симптоматических, неоперабельных плексиформных нейрофибром (ПН) у пациентов детского возраста от 3 лет и старше с нейрофиброматозом 1 типа (НФ1)

МКБ-10

C47.9 Malignant neoplasm: Peripheral nerves and autonomic nervous system, unspecified

Противопоказания

Повышенная чувствительность к селуметинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Нарушение функции печени тяжёлой степени

Беременность.

Детский возраст до 3 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Беременность и лактация:

Противопоказан при беременности и лактации

Способ применения и дозы:

Рекомендуемая доза препарата составляет 25 мг/м² площади поверхности тела (ППТ) два раза в сутки (приблизительно каждые 12 ч), для приёма внутрь.

Доза подбирается индивидуально на основе ППТ (мг/м²) и округляется до ближайшей достижимой дозы 5 мг или 10 мг (до максимальной однократной дозы 50 мг).

Препарат предназначен для приёма внутрь. Препарат следует принимать натощак, пищу и напитки (за исключением воды) не следует употреблять в течение 2 ч до приёма препарата и в течение 1 ч после

Побочные эффекты:

В пуле пациентов детского возраста (N= 74, включающем набор данных 50 пациентов из страты 1 основного исследования II фазы SPRINT и 24 пациентов из поддерживающего исследования I фазы SPRINT) наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести (частота ≥45 %) были рвота (82 %), сыпь (80 %), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (76 %), диарея (77 %), тошнота (73 %), астенические явления (59 %), сухость кожи (58 %), лихорадка (57 %), акнеформная сыпь (54 %), гипоальбуминемия (50 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (50 %) и паронихия (45 %). Приостановка терапии и снижение дозы из-за развития нежелательных явлений были зарегистрированы у 78 % и 32 % пациентов соответственно. Наиболее частыми наблюдавшимися нежелательными реакциями, приводившими к изменению дозы селуметиниба (приостановке терапии или снижению дозы), были рвота (26 %), паронихия (16 %), диарея (15 %) и тошнота (11 %). У 12 % пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных явлений. Сообщалось о развитии следующих серьёзных нежелательных реакций: диарея (3 %), анемия (3 %), лихорадка (3 %), повышение активности креатинфосфокиназы в крови (3 %), повышение концентрации креатинина в крови (1 %).

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение ФВЛЖ

В страте 1 исследования II фазы SPRINT снижение ФВЛЖ (предпочтительный термин: снижение фракции выброса) было зарегистрировано у 11 (22 %) пациентов; все случаи были 2 степени тяжести, бессимптомными и не приводили к прерыванию терапии, снижению дозы или прекращению терапии. Из 11 пациентов 6 пациентов восстановились, а для 5 пациентов исход не сообщался. Медиана времени до первого снижения ФВЛЖ составила 226 дней (медиана продолжительности составила 78 дней). Большинство нежелательных реакций в виде снижения ФВЛЖ регистрировались как снижение относительно исходного значения (снижение на ≥10 %), но считалось, что данное значение оставалось в пределах нормы. Пациенты с ФВЛЖ ниже установленной НГН при исходной оценке не включались в основное исследование. Кроме того, у пациентов детского возраста, принимавших участие в программе расширенного доступа, было зарегистрировано 2 серьёзных случая снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба. Информация в отношении ведения пациентов при снижении ФВЛЖ приведена в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Проявления токсичности со стороны органа зрения

В страте 1 исследования II фазы SPRINT нежелательные реакции в виде нечёткости зрения 1 и 2 степени тяжести были зарегистрированы у 4 (8 %) пациентов. Приостановка терапии потребовалась 2 пациентам. Все нежелательные реакции купировались без снижения дозы. Информация в отношении ведения пациентов при новых нарушениях зрения приведена в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Кроме того, в исследовании у пациентов детского возраста (с внешним источником спонсорской поддержки) у одного пациента, получавшего монотерапию селуметинибом (25 мг/м2 два раза в сутки) по поводу пилоцитарной астроцитомы с вовлечением зрительного пути, был зарегистрирован единичный случай отслойки пигментного эпителия сетчатки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Паронихия

В страте 1 исследования II фазы SPRINT паронихия была зарегистрирована у 23 (46%) пациентов, медиана времени до первого случая развития нежелательной реакции в виде паронихии максимальной степени тяжести составила 306 дней, а медиана продолжительности нежелательных явлений составила 96 дней. Большинство этих нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и купировались поддерживающей или симптоматической терапией и/или изменением дозы препарата. Явления 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6 %) пациентов. Из-за развития паронихии у 7 пациентов (у 3 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 3, у 4 пациентов максимальная степень тяжести нежелательной реакции была 2) терапия селуметинибом была приостановлена, при этом у 3 из них терапия была приостановлена с последующим снижением дозы препарата (2 пациентам потребовалось второе снижение дозы). У 1 (2 %) пациента явление привело к прекращению терапии.

Повышение активности КФК в крови

В страте 1 исследования II фазы SPRINT нежелательные реакции в виде повышения активности КФК в крови отмечались у 76 % пациентов. Медиана времени до первого случая повышения активности КФК максимальной степени тяжести составила 106 дней, а медиана продолжительности нежелательных реакций составила 126 дней. Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и разрешались без изменения дозы селуметиниба. Реакции 3 степени тяжести и выше зарегистрированы у 3 (6 %) пациентов. Нежелательная реакция 4 степени тяжести привела к приостановке терапии с последующим снижением дозы препарата.

Проявления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта

В страте 1 исследования II фазы SPRINT наиболее часто регистрируемыми реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта были рвота (41 пациент, 82 %; медиана продолжительности — 3 дня), диарея (35 пациентов, 70 %; медиана продолжительности — 5 дней), тошнота (33 пациента, 66 %; медиана продолжительности — 16 дней) и стоматит (25 пациентов, 50 %, медиана продолжительности — 12 дней). Большинство из них были 1 или 2 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы.

Нежелательные реакции 3 степени тяжести отмечались в виде диареи (8 пациентов, 16 %), тошноты (1 пациент, 2 %) и рвоты (3 пациента, 6 %). У одного пациента развитие диареи привело к снижению дозы и последующему прекращению терапии. При развитии тошноты, рвоты или стоматита снижение дозы или прекращение терапии не потребовались.

Проявления токсичности со стороны кожи

В страте 1 исследования II фазы SPRINT акнеформная сыпь наблюдалась у 25 (50 %) пациентов (медиана времени до начала явления составила 13 дней; медиана продолжительности явления максимальной степени тяжести по СТСАЕ составила 60 дней). Большинство случаев были 1 или 2 степени тяжести, наблюдались у постпубертатных пациентов (>12 лет) и не требовали приостановки терапии или снижения дозы. Нежелательные реакции 3 степени тяжести были зарегистрированы у 4 % пациентов.

Другие (не акнеформные) высыпания наблюдались у 35 (70 %) пациентов в основном исследовании и были преимущественно 1 или 2 степени тяжести.

Изменения состояния волос

В страте 1 исследования II фазы SPRINT у 32 % пациентов наблюдались изменения состояния волос (зарегистрированы как осветление волос (предпочтительный термин: изменение цвета волос) у 11 (22 %) пациентов и поредение волос (предпочтительный термин: алопеция) у 12 (24 %) пациентов); у 7 (14 %) пациентов во время терапии отмечались и алопеция, и изменение цвета волос. Все случаи были 1 степени тяжести и не требовали приостановки терапии или снижения дозы препарата.

Передозировка:

Специфическое лечение передозировки отсутствует. В случае передозировки следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных признаков и симптомов нежелательных реакций и, при необходимости, проводить поддерживающую терапию с соответствующим наблюдением. При передозировке диализ неэффективен.

Взаимодействие:

Действующие вещества, способные повысить концентрацию селуметиниба в плазме

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг итраконазола два раза в сутки в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба повышалась на 19% (90% ДИ 4, 35), a AUC — на 49 % (90 % ДИ 40, 59).

При совместном применении с мощным ингибитором изофермента СУР2С19/умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (200 мг флуконазола один раз в сутки в течение 4 дней) здоровыми взрослыми добровольцами C_max селуметиниба увеличивалась на 26 % (90 % ДИ 10, 43), a AUC — на 53 % (90 % ДИ 44, 63).

Предполагается, что одновременное применение эритромицина (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) или флуоксетина (мощный ингибитор изоферментов CYP2C19/CYP2D6) приведёт к увеличению AUC селуметиниба приблизительно на 30–40 %, а C_max — примерно на 20%.

Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, кетоконазол для приёма внутрь) или CYP2C19 (например, тиклопидин). Следует избегать совместного применения с лекарственными средствами, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, эритромицин и флуконазол) и CYP2C19 (например, омепразол).

В случае, если избежать данной комбинации невозможно, следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления возможных нежелательных явлений и снизить дозу селуметиниба (см. раздел «Способ применения и дозы» и Таблицу 5).

Действующие вещества, способные снизить концентрацию селуметиниба в плазме

При совместном применении с мощным индуктором изофермента CYP3A4 (600 мг рифампицина в сутки в течение 8 дней) C_max селуметиниба снижалась на 26 % (90 % ДИ -17, -34), a AUC — на 51 % (90 % ДИ -47, -54).

Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 с препаратом.

Действующие вещества, на концентрацию которых в плазме может повлиять селуметиниб

In vitro селуметиниб является ингибитором ОАТ3. Нельзя исключить возможность клинически значимого влияния на фармакокинетику одновременно принимаемых субстратов ОАТ3 (например, метотрексат и фуросемид) (см. раздел «Фармакокинетика»). Альфа-токоферола макрогола сукцинат (витамин E полиэтиленгликоль 1000 сукцинат) является ингибитором P-gp in vitro, и вероятность клинически значимых лекарственных взаимодействий с субстратами P-gp (например, дигоксин или фексофенадин) нельзя исключить.

Влияние селуметиниба на экспозицию пероральных контрацептивных средств не оценивалось. Поэтому женщинам, применяющим гормональные контрацептивные средства, следует рекомендовать использование дополнительного барьерного метода контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Влияние средств, снижающих кислотность желудочного сока, на селуметиниб

Растворение капсул селуметиниба не зависит от pH. Препарат без каких-либо ограничений можно принимать одновременно со средствами, регулирующими pH желудочного сока (т.е., антагонистами H2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы), за исключением омепразола, который является ингибитором изофермента CYP2C19.

Витамин E

Капсулы препарата содержат витамин E в виде вспомогательного вещества альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин E полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). В связи с чем пациентам следует избегать дополнительного приёма витамина E, а у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства, контроль антикоагулянтной терапии необходимо проводить чаще (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания:

Снижение ФВЛЖ

Бессимптомное снижение фракции выброса было зарегистрировано у 22 % пациентов детского возраста в ходе основного клинического исследования. Медиана времени до развития явлений составила 226 дней. Небольшое число серьёзных случаев снижения ФВЛЖ, связанного с применением селуметиниба, было зарегистрировано у пациентов детского возраста, которые участвовали в программе расширенного доступа (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты детского возраста с нарушением функции левого желудочка в анамнезе или исходным значением ФВЛЖ ниже установленной НГН не исследовались. ФВЛЖ следует оценить методом эхокардиографии до начала терапии для определения исходного значения. Перед началом терапии селуметинибом значение фракции выброса у пациентов должно быть выше установленной НГН.

Во время терапии ФВЛЖ следует оценивать приблизительно каждые 3 месяца или чаще, при наличии клинических показаний. Снижение ФВЛЖ можно контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Проявления токсичности со стороны органа зрения

Пациентам рекомендуется сообщать о любых новых нарушениях зрения. Явления в виде нечеткости зрения были отмечены у пациентов детского возраста, получавших селуметиниб. Единичные случаи отслойки пигментного эпителия сетчатки, центральной серозной ретинопатии и окклюзии вены сетчатки отмечались у взрослых пациентов с множественными типами опухолей, получавших селуметиниб в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, а также у одного пациента детского возраста с пилоцитарной астроцитомой при монотерапии селуметинибом (см. раздел «Побочное действие»),

В соответствии с клинической практикой рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала терапии и при получении информации от пациента о новых нарушениях зрения. У пациентов с диагностированной отслойкой пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатией без снижения остроты зрения офтальмологическое обследование следует проводить каждые 3 недели до разрешения явлений. В случае диагностирования отслойки пигментного эпителия сетчатки или центральной серозной ретинопатии с нарушением остроты зрения, терапию селуметинибом следует приостановить, а при возобновлении терапии дозу следует снизить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если у пациента диагностирована окклюзия вены сетчатки, терапию селуметинибом следует полностью прекратить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонения лабораторных показателей функции печени

При применении селуметиниба могут отмечаться отклонения лабораторных показателей функции печени, в частности повышение активности ACT и АЛТ (см. раздел «Побочное действие»). Лабораторные показатели функции печени следует определять до начала терапии селуметинибом и не реже одного раза в месяц в течение первых 6 месяцев терапии, и затем — по клиническим показаниям. Отклонения лабораторных показателей функции печени следует контролировать посредством приостановки терапии, снижения дозы или прекращения терапии (см. Таблицу 3 в разделе «Способ применения и дозы»).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Кожная сыпь (включая макуло-папулёзную сыпь и акнеформную сыпь), паронихия и изменения состояния волос очень часто отмечались в основном клиническом исследовании (см. раздел «Побочное действие»). Пустулёзная сыпь, изменение цвета волос и сухость кожи чаще наблюдались у детей младшего возраста (в возрасте 3–11 лет), а акнеформная сыпь чаще наблюдалась у детей постпубертатного возраста (в возрасте 12–16 лет).

Дополнительный приём витамина E

Пациентам следует рекомендовать не принимать витамин E дополнительно.

Капсулы препарата по 10 мг содержат 32 мг витамина Е в виде вспомогательного вещества альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат), а капсулы по 25 мг содержат 36 мг витамина Е в виде альфа-токоферола макрогола сукцината (витамин Е полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). Высокие дозы витамина Е могут увеличить риск кровотечений у пациентов, принимающих антикоагулянты или антитромбоцитарные средства (например, варфарин или ацетилсалициловая кислота). Контроль антикоагулянтной терапии, включая международное нормализованное отношение или протромбиновое время, следует проводить более часто для того, чтобы определить необходимость коррекции дозы антикоагулянта или антитромбоцитарного средства (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Риск удушья

Селуметиниб выпускается в форме капсул, которые необходимо проглатывать целиком. Некоторые пациенты, особенно дети младше 6 лет, могут быть подвержены риску удушья при проглатывании капсулы в связи с особенностями развития, анатомии или психики. Поэтому селуметиниб не следует применять у пациентов, которые не могут или не хотят проглатывать капсулы целиком (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Женщины репродуктивного возраста

Препарат не рекомендуется женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Инструкции

Селуметиниб (Selumetinib)