Стиварга - инструкция по применению, дозы, побочные действия, противопоказания, цена, где купить

Действующее вещество:РегорафенибРегорафениб

Аналогичные препараты:Раскрыть

Stivarga®

таблетки внутрь

BAYER PHARMA AG Германия

Stivarga®

таблетки внутрь

BAYER AG Германия

Входит в перечень:ЖНВЛП

Лекарственная форма: таблетки,покрытые пленочной оболочкой

Состав:

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: регорафениб - 40,00 мг.

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 100,00 мг, кроскармеллоза натрия - 154,00 мг, магния стеарат - 3,60 мг, повидон-25 - 160,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,40 мг.

Пленочная оболочка: опадрай II^ТМ 85G35294 розовый (железа оксид красный Е172 - 0,0648 мг, железа оксид желтый Е172 - 0,0732 мг, лецитин - 0,42 мг, макрогол/PEG 3350 - 1,482 мг, поливиниловый спирт, частично гидролизованный - 5,28 мг, тальк - 2,40 мг, титана диоксид Е171- 2,28 мг) - 12,00 мг.

Описание:

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, на одной стороне методом выдавливания нанесено "40", на другой стороне - "BAYER".

Фармакотерапевтическая группа:Противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

АТХ:

L01EX05 Regorafenib

Фармакодинамика:

Механизм действия

Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFR1,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAV^v⁶⁰⁰^E⁾, а также входящие в состав микроокружения опухоли (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Эффект препарата связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб показывает антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.

Фармакокинетика:

Всасывание

После приема таблеток регорафениба его средняя относительная биодоступность по сравнению с раствором для приема внутрь составляет 69-83%.
Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови (Стах) составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг
(4 таблетки по 40 мг).
Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на
48 % при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36 % при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов
М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жира.

Распределение

Кривая зависимости «концентрация-время» демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией препарата. Связь регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99,5%.

Метаболизм

Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом СYРЗА4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGTIA9. В плазме выявляются два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид
и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.
In vitro связь М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8 % и 99,95 % соответственно.
Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой желудочнокишечного тракта, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного препарата и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

Период полувыведения регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 часов после приема внутрь. Средний период полувыведения метаболита М-5 составляет около 60 часов (40 - 100 часов).

Приблизительно 90 % дозы препарата, меченого радиоактивным изотопом, выводится в течение 12 дней после его приема, при этом 71 % выводится через кишечник (47 % в виде исходного соединения и 24 % в виде метаболитов) и около 19 % — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Линеиность/нелинеиность

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление препарата при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства.
После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение максимальной и минимальной концентрации регорафениба в плазме крови составляет менее 2.
Для обоих метаболитов М-2 и М-5 свойственно нелинейное накопление в плазме крови. После однократного приема регорафениба концентрации метаболитов М-2 и М-5 намного ниже, чем у исходного соединения. В равновесном состоянии концентрации М-2 и М-5 сопоставимы с концентрацией регорафениба.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 была такой же, как у пациентов с нормальной печеночной функцией.

Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о схожей экспозиции у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с умеренной (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности при однократном приеме регорафениба в дозе 100 мг.

У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика регорафениба не изучена. Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии являлась такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба в равновесном состоянии была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек, в то время как экспозиция М-2 и М-5 уменьшалась приблизительно на 30%, что не является клинически значимым. У пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена. Данные, полученные при моделировании фармакокинетических процессов, не дают оснований предполагать значимые изменения экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Влияние возраста на фармакокинетику регорафениба у пациентов от 29 до 85 лет не обнаружено.

Пол

Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность

Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от принадлежности к этнической группе.

Электрофизиология сердца/удлинение QT

У пациентов с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинение интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160 мг.

Показания:

Препарат Стиварга® применяется в качестве монотерапии для лечения следующих заболеваний:

Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR);
Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения;
Печеночно-клеточный рак у пациентов, которым уже проводилась терапия сорафенибом.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.
Детский возраст до 18 лет
Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания)
Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Терминальная степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует)
Совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами СYРЗА4.

С осторожностью:

Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях:

при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести;
при наличии мутации KRAS в опухоли;
при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений;
при ишемической болезни сердца.

Беременность и лактация:

Данные о применении препарата Стиварга^® у беременных женщин отсутствуют.

Учитывая механизм действия регорафениба, возможно негативное влияние препарата Стиварга^® на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком.
Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей
раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Стиварга^®.

Фертильность:

Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека.
В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности препарата Стиварга® для плода. Во время лечения и в течение 8 недель после терапии препаратом Стиварга® женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозы:

Для приема внутрь.

Препарат Стиварга^® должен назначаться только врачом, имеющим опыт противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая суточная доза препарата Стиварга^® составляет 160 мг (4 таблетки по 40 мг). Препарат назначается один раз в сутки в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв в приеме препарата. Период продолжительностью 4 недели от начала приема является одним курсом лечения препаратом Стиварга^®.

Таблетки принимают каждый день (один раз в сутки) в одно и то же время после приема пищи, содержащей низкое (< 30 %) количество жира (см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетку в тот же день, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу препарата в течение одного дня с целью компенсировать пропущенный прием.

В случае рвоты после приема препарата Стиварга^®дополнительную таблетку принимать не следует.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия (см. раздел "Особые указания").

Коррекция дозы

Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы препарата Стиварга^®.

Коррекция дозы на каждом этапе снижения дозы составляет 40 мг (1 таблетка). Наименьшая рекомендуемая доза препарата Стиварга^® составляет 80 мг в сутки. Максимальная суточная доза 160 мг.

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга^® при развитии ладонно-подошвенной эритродизестезии

Степень кожной токсичности	Эпизоды кожной токсичности	Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга^®
1-я степень	Любой по счету	Лечение препаратом Стиварга^® продолжить в той же дозе и немедленно начать поддерживающую симптоматическую терапию.
2-я степень	1-й эпизод	Снизить дозу препарата Стиварга^® на 40 мг (1 таблетка) и немедленно начать поддерживающую терапию. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней, приостановить терапию препаратом Стиварга^® до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. Повторное повышение дозы препарата производят по рекомендации врача.
	Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней или 2-й эпизод	Приостановить терапию препаратом Стиварга^® до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Стиварга^® на 40 мг (1 таблетка). Повторное повышение дозы препарата производят по рекомендации врача.
	3-й эпизод	Приостановить терапию препаратом Стиварга^® до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Стиварга^® на 40 мг (1 таблетка). Повторное повышение дозы препарата производят по рекомендации врача.
	4-й эпизод	Терапию препаратом Стиварга^®следует прекратить.
3-я степень	1-й эпизод	Немедленно начать поддерживающую терапию. Приостановить терапию препаратом Стиварга^® минимум на 7 дней и до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Стиварга^® на 40 мг (1 таблетка). Повторное повышение дозы препарата производят по рекомендации врача.
	2-й эпизод	Немедленно начать поддерживающую терапию. Приостановить терапию препаратом Стиварга^® минимум на 7 дней и до тех пор, пока кожная токсичность не снизится до степени 0-1. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Стиварга^® на 40 мг (1 таблетка).
	3-й эпизод	Терапию препаратом Стиварга^®следует прекратить.

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга^®
при ухудшении биохимических показателей функции печени (см. раздел "Особые указания")

Степень повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ)	Эпизоды	Рекомендации по коррекции дозы препарата Стиварга^®
< 5 превышений верхней границы нормы (максимально 2-я степень)	Любой по счету	Лечение препаратом Стиварга^® продолжают. Проводить еженедельный мониторинг функции печени до тех пор, пока степень повышения активности трансаминаз не вернется к исходному уровню или не составит < 3 превышений верхней границы нормы (1-я степень).
от > 5 до < 20 превышений верхней границы нормы (3-я степень)	1-й эпизод	Приостановить терапию препаратом Стиварга^®. Проводить еженедельный мониторинг функции печени до тех пор, пока степень повышения активности трансаминаз не вернется к исходному уровню или не составит < 3 превышений верхней границы нормы. Терапию возобновить, если ожидаемая польза для пациента превышает риск развития гепатотоксичности. Снизить дозу препарата Стиварга^® на 40 мг (1 таблетка). Проводить еженедельный мониторинг функции печени на протяжении минимум 4 недель.
	Повторный эпизод	Терапию препаратом Стиварга^®следует прекрати ть.
> 20 превышений верхней границы нормы (4-я степень)	Любой по счету	Терапию препаратом Стиварга^®следует прекратить.
> 3 превышений верхней границы нормы (2-я степень или выше) с превышением уровня билирубина > 2	Любой по счету	Терапию препаратом Стиварга^®следует прекратить. Проводить еженедельный мониторинг функции печени до состояния разрешения или до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к исходному уровню. Исключение: пациенты с синдромом Жильбера, у которых отмечено повышение активности трансаминаз, должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными выше и касающимися повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. Не было выявлено клинически значимых различий в воздействии препарата Стиварга^® у пациентов со средним (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациентам со средним и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени на фоне терапии препаратом Стиварга^® у данной категории пациентов (см. разделы "Фармакокинетика", "Особые указания"). Не рекомендуется лечение препаратом Стиварга^® пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у данной категории пациентов не изучено.

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся клинические данные свидетельствуют о схожей экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Пациентам с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Не рекомендуется лечение препаратом Стиварга^® пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, поскольку применение препарата у данных категорий пациентов не изучено (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Безопасность и эффективность назначения препарата Стиварга^® у детей и подростков до 18 лет не установлена.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга^® у пожилых (65 лет и старше) пациентов в сравнении с более молодыми пациентами. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Пол

В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга^® между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Этническая принадлежность

В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга^® у пациентов разных этнических групп. Корректировка дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Побочные эффекты:

Общий профиль безопасности препарата Стиварга® оценивается на данных клинических исследований с участием более 4800 пациентов, получавших терапию в плацебоконтролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком, 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями и
374 пациента с печеночно-клеточным раком.

В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (> 30% пациентов) были боли, ладонно-подошвенная эритродизестезия, астения/усталость, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение артериального давления, инфекции.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга® были поражения печени, кровотечения, прободение желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Стиварга^® в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000). Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA).

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, анемия.

Часто: лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Очень часто: кровотечения*, повышение артериального давления.

Нечасто: инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Частота неизвестна: аневризмы, расслоение стенок артерий.

Нарушения со стороны Дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: дисфония.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь.

Часто: алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит.

Нечасто: поражение ногтей, мультиформная эритема.

Редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, стоматит, рвота, тошнота.

Часто: нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит.

Нечасто: прободение желудочно-кишечного тракта*, свищ желудочно-кишечного тракта, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз.

Нечасто: тяжелое нарушение функции печени*#

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, тремор, периферическая нейропатия.

РеДко: синдром задней обратимой энцефалопатии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечнои и соединительнои ткани

Часто: мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: протеинурия.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Часто: гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита и потребления пищи.

Часто: гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: снижение массы тела.

Часто: увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: кератоакантома/ плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: инфекции*

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

*сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции;

# в соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.

Поражения печени

В большинстве случаев тяжелого поражения печени дисфункция печени начиналась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз > 20 х ВГН (верхняя граница нормы), сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В клинических исследованиях тяжелые поражения печени со смертельным исходом чаще наблюдались у пациентов японской национальности, получавших препарат Стиварга® (около 1,5%), в сравнении с пациентами не японской национальности <0,1%).

Кровотечения

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота кровотечений составила 18,2 % у пациентов, получавших препарат Стиварга®, и 9,5 % у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 15,2%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (6,1%). Летальные исходы у пациентов, получавших препарат Стиварга отмечались нечасто (0,7%) и чаще были связаны с поражением церебральной, дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.

Инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга® , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31,6 % относительно 17,2%). Чаще инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга®, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 23,0 %) и включали инфекции мочевыводящих путей (5,7 %), назофарингит (4,0%), кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (3,3%), а также пневмонию (2,6 %). Летальные исходы в связи с развитием инфекции отмечались чаще у пациентов, получавших препарат Стиварга® (1,0%), чем у пациентов, получавших плацебо (0,3 %), и преимущественно были связаны с поражением дыхательной системы.

Лаонно-подошвенная эритродизестезия

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии была выше у пациентов, принимавших препарат Стиварга@, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 51,4 % относительно 6,5 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком; 66,7 % относительно 15,2 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями; 51,6 % относительно 7,3 % у пациентов с печеночно-клеточным раком). Большинство случаев ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших препарат Стиварга®, отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 34,3 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком, 44,7 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и 39,3 % у пациентов с печеночно-клеточным раком). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-й степени составила 17,1 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком, 22,0 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и 12,3 % у пациентов с печеночно-клеточным раком.

Повышение артериального давления

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота случаев повышения артериального давления была выше у пациентов, принимавших препарат Стиварга®, в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо (29,6 % относительно 7,5 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком; 60,6 % относительно 25,8 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями; 31,0 % относительно 6,2 % у пациентов с печеночно-клеточным раком). Большинство случаев повышения артериального давления у пациентов, получавших препарат Стиварга было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения артериального давления имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 20,9 % у пациентов с метастатическим колоректальным раком, 31,1 % у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями и 15,8 % у пациентов с печеночноклеточным раком). Частота случаев повышения артериального давления 3-й степени составила 8,7 % (у пациентов с колоректальным раком), 27,3 % (у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями) и 15,2 % (у пациентов с печеночноклеточным раком). Был зарегистрирован один случай повышения артериального давления 4-й степени у пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью.

Протеинурия

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 9,1 % у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в сравнении с 1,9 % у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 35,6 % пациентов из группы препарата Стиварга® и 54,5 % пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значениям.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (13,7 % относительно 6,5%) у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте 75 лет или старше (N=4108), чем у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, в возрасте до 75 лет (N=4108).

Лабораторные и инструментальные данные

В плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 34,6 % пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 17,2 % пациентов, получавших плацебо, концентрация тиреотропного гормона (ТТГ) была выше верхней границы нормы. Значения ТТГ в 4 раза превышающие верхнюю границу нормы были зарегистрированы у 6,5 % пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и у 1,3 % пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (ТЗ свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 29,2 % пациентов, получавших терапию Стиварга®, и у 20,4 % пациентов, получавших плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8,1 % пациентов в группе терапии препаратом Стиварга® и у 5,6 % пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 4,6 % пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга® развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.

Передозировка:

Симптомы

В клинических исследованиях максимальная суточная доза препарата Стиварга^® составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение артериального давления, общая слабость.

Лечение

Специфический антидот не известен.
В случае передозировки прием препарата Стиварга^® следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.

Взаимодействие:

Индукторы СYРЗА4/ингибиторы СYРЗА4 и UGTIA9

In vitro было показано, что регорафениб метаболизируется цитохромом СYРЗА4 и уридинфосфатглюкуронилтрансферазой UGTIA9.

Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента СYРЗА4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на пятый день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять препарат Стиварга® совместно с сильными ингибиторами СYРЗА4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.

Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора СYРЗА4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на седьмой день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50 94, С увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3-4 раза, при этом не отмечалось изменения экспозиции активного метаболита М-2. Другие сильные ингибиторы СYРЗА4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты, содержащие зверобой продырявленный) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять препарат Стиварга® совместно с сильными индукторами СYРЗА4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на СYРЗА4 или индуцируют его в минимальной степени.

Субстраты UGTIA1 и UGT1A9

In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действием UGT1A1 и UGTIA9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGTIA1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38, субстрата UGTIA1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение среднего воздействия (AUC) иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGTIA1 и UGTIA9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина

Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед однократным приемом розувастатина (5 мг), который является субстратом ВСRP, приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) розувастатина в 3,8 раз и к увеличению его средней максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) в 4,6 раза. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов увеличения экспозиции к субстратам BCRP ).

В клинических исследованиях было показано, что регорафениб не оказывает влияния на фармакокинетические параметры дигоксина, поэтому его можно применять совместно с субтратами
Р-гликопротеина, такими как дигоксин. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Ингибиторы Р—гликопротеина и BCRP/стимуляторы Р—гликопротеина и BCRP

Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М—2 и М—5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP ). Ингибиторы и стимуляторы BCRP и Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М—2 и М—5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

Селективные субстраты изоформы СYР

In vitro было показано, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов СYР2С8, СYР2С9, СYР2В6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (максимальная концентрация в плазме 8,1 мкмоль).In vitro ингибирующее действие в отношении СYРЗА4 и СYР2С19 менее выражено.

Было проведено исследование с целью оценки влияния приема регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов СУР2С8 (розиглитазон), СУР2С9 (варфарин), СYР2С19 (омепразол) и СYРЗА4 (мидазолам).

Фармакокинетические данные показывают, что регорафениб можно применять совместно с субстратами СYР2С8, СYР2С9, СYРЗА4 и СYР2С19. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Антибиотики

Профиль концентрация-время показывает, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. разДел «Фармакологические свойства»). Комбинированное применение регорафениба с неомицином (слабо абсорбируемый противомикробный препарат, применяемый с целью эрадикации флоры желудочно-кишечного тракта) не оказывает влияние на экспозицию регорафениба, но может нарушить его печеночно-кишечную циркуляцию. Тем не менее при сравнении фармакологической активности регорафениба in vivo и in vitro было показано уменьшение экспозиции его активных метаболитов М-2 и М-5 приблизительно на 80%. Клиническая значимость взаимодействия с неомицином неизвестна, но оно может являться причиной снижения эффективности регорафениба. Фармакокинетическое взаимодействие регорафениба с другими антибиотиками не изучалось.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот

Существует вероятность, что регорафениб и его метаболиты М-2 и М-5 могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. разlел «Фармакологические свойства»). Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Особые указания:

Действие на печень

У пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, часто регистрировались отклонения значений биохимических показателей функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин). У небольшой части пациентов отмечались тяжелые нарушения показателей функции печени (3-4 степени тяжести) и клинически выраженные нарушения функции печени (в том числе с летальным исходом) (см. разддел ”Побочное Действие ”).

До начала лечения препаратом Стиварга® рекомендуется определить показатели функции печени (АСТ, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGTIA1), у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии (см. раздел ”Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия ”).

Если у пациентов, получающих лечение препаратом Стиварга®, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например, механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу препарата и наблюдать за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. При применении препарата Стиварга® у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не рекомендуется применение препарата Стиварга® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку препарат Стиварга® не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции препарата).

Инфекции

У пациентов, получавших препарат Стиварга@, было зарегистрировано повышение частоты возникновения инфекций, в некоторых случаях с летальным исходом (см. разДел «Побочное Действие»). В случаях ухудшения состояния на фоне прогрессирования инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения препаратом Стиварга®

Кровотечения

У больных, получавших препарат Стиварга®, было зарегистрировано повышение частоты эпизодов кровотечений, в некоторых случаях с летальным исходом (см. разДел «Побочное Действие ”). При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. Перед началом лечения препаратом Стиварга® у пациентов с циррозом печени следует проводить обследование и последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода в соответствии со стандартным подходом. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Стиварга®

Прободение и свищ желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших препарат Стиварга®) были зарегистрированы случаи прободения желудочно-кишечного тракта (включая летальный исход) и образования свища желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочное Действие»). Эти события были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта или образования свища терапию препаратом Стиварга® следует прекратить.

Ишемия миокарда и инфаркт миокарда

При приеме препарата Стиварга® отмечалось увеличение частоты случаев ишемии миокарда и инфаркта миокарда (см. раздел ”Побочное Действие ”).

Пациенты с нестабильной стенокардией или появлением стенокардии (в течение З месяцев до начала терапии препаратом Стиварга®), недавним инфарктом миокарда (в период 6 месяцев до начала терапии препаратом Стиварга®) и пациенты с сердечной недостаточностью 2 класса и выше по классификации Нью-Иоркской кардиологической ассоциации были исключены из клинических исследований.

У пациентов с ишемической болезнью сердца необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию препаратом Стиварга® до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема препарата с потенциальным риском у каждого отдельного пациента.

Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших препарат Стиварга®, были зарегистрированы случаи развития обратимой задней энцефалопатии (см. раздел ”Побочное Действие ”). Обратимая задняя энцефалопатия проявлялась в виде судорог, головной боли, изменения сознания, нарушения зрения или корковой слепоты, иногда в сочетании с артериальной гипертензией. Для подтверждения диагноза пациентам следует провести томографию головного мозга. В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение препаратом Стиварга®, проводить контроль артериального давления и поддерживающую терапию.

Повышение артериального давления

На фоне терапии препаратом Стиварга® было зарегистрировано увеличение частоты повышения артериального давления (см. раздел «Побочное Деиствие»). Перед началом и во время лечения препаратом Стиварга® следует регулярно контролировать артериальное давление и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу препарата (см. раздел ”Способ применения и дозы ”). В случае развития гипертонического криза лечение препаратом Стиварга® следует отменить.

Аневризмы и расслоение стенок артерий

Применение ингибиторов сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с артериальной гипертензией или без артериальной гипертензии может способствовать образованию аневризмы и/или расслоению стенок артерий. Перед началом применения препарата Стиварга® следует тщательно оценить этот риск у пациентов с гипертензией или расслоением стенок артерий в анамнезе.

Нарушения заживления ран

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Стиварга®, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Кожная токсичность

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга® были ладонно-подошвенная эритродизестезия и сыпь (см. раздел «Побочное Действие»). С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонноподошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу препарата Стиварга® или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Стиварга® прекращают (см. раздел ”Способ применения и дозы ”).

Отклонения значений лабораторных показателей

При применении препарата Стиварга® было зарегистрировано повышение частоты электролитных нарушений (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию) и нарушений метаболизма (включая увеличение концентрации тиреотропного гормона, увеличение активности амилазы). Отклонения от нормы обычно носили легкий или умеренный характер и не сопровождались клиническими проявлениями. В случае возникновения электролитных нарушений или нарушений метаболизма коррекция дозы или прекращение терапии не требуется. Во время терапии препаратом Стиварга® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения или снижения дозы, или полного прекращения терапии препаратом Стиварга® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Информация о некоторых ингредиентах

Суточная доза регорафениба 160 г содержит 2,427 ммоль (или 55,8 мг) натрия. На это следует обратить внимание пациентов, соблюдающих диету, контролирующую потребление натрия. Суточная доза регорафениба 160 г содержит 1,68 мг лецитина (получен из сои).

Меры предосторожности у пациентов с печеночно-клеточным раком

В ключевом плацебо-контролируемом исследовании III фазы было получено недостаточное количество данных в отношении пациентов, ранее получавших сорафениб, у которых терапия сорафенибом была отменена ввиду его токсичности или переносимости только низкой дозы сорафениба (< 400 мг в сутки). Переносимость препарата Стиварга® у этих пациентов не оценивалась. Системная токсичность

После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы, лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26-недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения атриовентрикулярных клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC).

Изменения зубов и костей, а также нежелательные явления в репродуктивной системе были наиболее выражены у молодых и растущих животных, а также у молодых крыс, что указывает на потенциальный риск для детей и подростков.

Тератогенность и эмбриотоксичность

Специальные исследования влияния регорафениба на фертильность не проводились. Следует учитывать способность регорафениба оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин. В исследовании на крысах и собаках после многократного применения регорафениба при экспозициях ниже предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC) наблюдались морфологические изменения в яичках, яичниках и матке. Наблюдаемые изменения были обратимы только частично.

В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов, костей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Специальные исследования не проводились, однако при возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Форма выпуска/дозировка:Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг.

Упаковка:

По 28 таблеток с влагопоглотителем в непрозрачном флаконе белого цвета из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся крышкой с герметизирующей вставкой и устройством против вскрытия флакона детьми.
1 или З флакона с инструкцией по применению в картонной пачке, имеющей контроль первого вскрытия

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

З года.

Не применять после истечения срока годности.

Не использовать по истечении 7 недель после первого вскрытия.

Условия отпуска из аптек:По рецепту

Регистрационный номер:ЛП-003405

Дата регистрации:2016-01-12

Дата окончания действия:2025-12-31

Дата переоформления:2021-01-13

Владелец Регистрационного удостоверения:

BAYER PHARMA AG Германия

Производитель:

BAYER PHARMA AG Германия

Представительство:

БАЙЕР АО Россия

Дата обновления информации: 2022-01-21

Иллюстрированные инструкции

Инструкции

Стиварга® (Stivarga®)